Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 19.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Avandaryl
Apresentações E Dosagens
Cada comprimido triangular arredondado contém rosiglitazona maleato e glimepirida como se segue:
- 4 mg / 1 mg-amarelos, gsk gravados numa face e 4 / 1 em restante.
- 4 mg/2 mg - laranja, gsk gravadas numa face e 4 / 2 em restante.
- 4 mg / 4 mg-cor-de-rosa, gsk gravadas numa face e 4/4 na face restante.
- 8 mg / 2 mg-cor-de-rosa pálido, com gravidade gsk numa das faces e 8/2 do outro lado.
- 8 mg / 4 mg-vermelho, gsk marcado numa face e 8/4 na restante.
Armazenagem E Manuseamento
Cada comprimido triangular arredondado contém rosiglitazona na forma de o maleato e a glimepirida, como se segue::
4 mg / 1 mg - amarelos, GSK gravados numa face e 4/1 numa face
restante.
4 mg / 2 mg - laranja, gsk gravado num dos lados e 4/2 em
restante.
4 mg / 4 mg - cor-de-rosa, GSK marcado de um lado e 4/4 do lado
restante.
8 mg / 2 mg - cor-de-rosa pálido, gsk marcado de um lado e 8/2
do outro lado.
8 mg / 4 mg - vermelho, gsk marcado de um lado e 8/4 do lado
restante.
Frascos de 4 mg / 1 mg de 30: NDC 0173-0841-13
Frascos de 4 mg / 2 mg de 30 ml: NDC 0173-0842-13
Frascos de 30 mg / 4 mg: NDC 0173-0843-13
Frascos de 8 mg / 2 mg de 30 ml: NDC 0173-0844-13
Frascos de 8 mg / 4 mg de 30 ml: NDC 0173-0845-13
Conservar a 25 ° C( 77 ° F), excursões autorizadas até 15 ° a 30 ° C (59°a 86 ° F). Dispense num recipiente apertado e resistente à luz.
GlaxoSmithKline Research Triangle Park, NC 27709. Revised: Mar 2015.
AVANDARYL está indicado como um inibidor da ECA. adjuvante da dieta e do exercício para melhorar o controlo glicémico em adultos com tipo 2 diabetes mellitus.
Limitações Importantes Da Utilização
- Devido ao seu mecanismo de Acção, a rosiglitazona é activa apenas na presença de insulina endógena. Assim, AVANDARYL não deve ser utilizado em doentes com diabetes tipo 1 ou para tratamento da cetoacidose diabética.
- Co-administração de AVANDARYL não se recomenda a administração de insulina.
A terapêutica com AVANDARYL deve ser ser individualizado para cada paciente. Risco-benefício do início da monoterapia deve ser considerada uma terapêutica dupla com AVANDARYL.
Não foram realizados estudos examinar especificamente a segurança e eficácia do AVANDARYL em doentes anteriormente tratados com outros agentes hipoglicemiantes orais e transferidos para AVANDARYL. Qualquer alteração na terapêutica da diabetes tipo 2 deve ser efectuada com atenção e monitorização adequada à medida que podem ocorrer alterações no controlo glicémico.
Dose Inicial
A dose inicial recomendada to 4 mg / 1 mg administrados uma vez por dia com a primeira refeição do dia. Para adultos já tratados com sulfonilureia ou rosiglitazona, uma dose inicial de 4 mg / 2 pode considerar-se a utilização de mg.
Todos os doentes devem componente rosiglitazona de AVANDARYL na dose mais baixa recomendada. Adicional o aumento da dose de rosiglitazona deverá ser acompanhado de um cuidado monitorização dos acontecimentos adversos relacionados com a retenção de líquidos.
Quando se muda da terapêutica de associação de rosiglitazona mais glimepirida em comprimidos separados, a dose inicial habitual de AVANDARYL é a dose de rosiglitazona e glimepirida já está a ser tomada.
Quando colesevelam é co-administrado com glimepirida, a concentração plasmática máxima e a exposição total à glimepirida são reduzidas. Assim, AVANDARYL deve ser administrado pelo menos 4 horas antes de iniciar o tratamento com AVANDARYL. colesevelam.
Titulação Da Dose
Os aumentos de Dose devem ser individualizados de acordo com a resposta glicémica do doente. Doentes que possam ser mais sensíveis a glimepirida , incluindo os idosos, debilitados ou malnutridos, e aqueles com insuficiência renal, insuficiência hepática, ou supra-renal, deve ser cuidadosamente titulada para evitar hipoglicemia. Se ocorrer hipoglicemia durante a titulação da dose ou durante mantida durante a terapêutica, uma redução da dose do componente de glimepirida AVANDARYL pode ser considerado. O aumento da dose de rosiglitazona deverá ser acompanhada por uma monitorização cuidadosa dos acontecimentos adversos relacionados com a retenção de líquidos .
Mudar para AVANDARYL para adultos actualmente tratados com rosiglitazona, titulação da dose do componente de glimepirida AVANDARYL é recomendado se os doentes não estiverem adequadamente controlados após 1 a 2 semana. O componente glimepirida pode ser aumentado em não mais de 2 mg incremento. Após um aumento na dose do componente glimepirida, a dose recomenda-se a titulação do AVANDARIL se os doentes não estiverem adequadamente controlados. após 1 a 2 semanas.
Mudar para AVANDARYL para adultos actualmente tratados com sulfonilureia, pode levar 2 semanas para ver uma redução da glucose no sangue. e 2 a 3 meses para ver o efeito total do componente rosiglitazona. Consequentemente, a titulação da dose do componente rosiglitazona do AVANDARIL é recomendado se os doentes não estiverem adequadamente controlados após 8 a 12 semanas. Os doentes devem ser cuidadosamente observados (1 a 2 semanas) para hipoglicemia quando ser transferido de sulfonilureias com semi-vida mais longa (e.g., clorpropamida) a AVANDARYL devido à sobreposição potencial do efeito do fármaco. Após um aumento da posologia do componente rosiglitazona, titulação da dose de AVANDARIL é recomendado se os doentes não estiverem adequadamente controlados após 2 a 3 meses
Dose Máxima
A dose diária máxima recomendada é de 8 mg de rosiglitazona e 4 mg de glimepirida.
Populações Específicas De Doentes
Idosos E Doentes Subnutridos E Doentes Com Insuficiência Renal, Insuficiência Hepática Ou Suprarenal
Em doentes idosos, debilitados ou malnutridos, ou doentes com insuficiência renal, hepática ou supra-renal, a dose inicial, a dose os incrementos e a dose de manutenção de AVANDARYL devem ser conservadores para evitar reacções hipoglicémicas.
hepatica
As enzimas hepáticas devem ser medidas antes do início do tratamento. tratamento com AVANDARYL. A terapêutica com AVANDARYL não deve ser iniciada se a o doente apresenta evidência clínica de doença hepática activa ou aumento do soro. níveis de transaminases (ALT > 2, 5 X Limite superior normal no início da terapêutica). Após o início do AVANDARIL, as enzimas hepáticas devem ser monitorizadas periodicamente. de acordo com o julgamento clínico do profissional de saúde.
Gravidez E Aleitamento
AVANDARYL não deve ser utilizado durante a gravidez ou mae.
Uso Pediátrico
Segurança e eficácia do AVANDARYL em crianças os doentes não foram estabelecidos. AVANDARIL e seus componentes, rosiglitazona não se recomenda a utilização de glimepirida em doentes pediátricos.
Início do tratamento com AVANDARYL em doentes com história de A insuficiência cardíaca classe III ou IV da York Heart Association (NYHA) está contra-indicada.
AVANDARYL está contra-indicado em doentes com história de de reacção de hipersensibilidade à rosiglitazona ou à glimepirida ou a qualquer um dos ingredientes do produto.
Doentes que desenvolveram uma reacção alérgica a os derivados das sulfonamidas podem desenvolver uma reacção alérgica ao AVANDARIL. Nao utilizar AVANDARYL em doentes com antecedentes de reacção alérgica a derivados das sulfonamidas. As reacções de hipersensibilidade notificadas incluem reacções cutâneas erupções com ou sem prurido, bem como reacções mais graves (ex., anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, dispneia).
AVISO
Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.
PRECAUCAO
Insuficiência Cardíaca Com Rosiglitazona
Rosiglitazona, tal como outras tiazolidinedionas, isoladamente ou em associação com outras tiazolidinedionas a associação com outros agentes antidiabéticos, pode causar retenção de líquidos, que pode exacerbar ou conduzir a insuficiência cardíaca. Os doentes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Se estes sinais e sintomas se desenvolverem, o coração o insucesso deve ser gerido de acordo com os actuais padrões de cuidados. Ainda, deve ser considerada a interrupção ou a redução da dose de rosiglitazona.
Doentes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classe I da NYHA e II em tratamento com rosiglitazona apresentam um risco aumentado de evento. Um ensaio ecocardiográfico de 52 semanas, com dupla ocultação, controlado por placebo foi conduzido em 224 doentes com diabetes mellitus tipo 2 e classe I da NYHA ou ICC (fracção de ejecção ≤ 45%) no antidiabético de fundo e ICC terapia. Um comité independente conduziu uma avaliação cega de acontecimentos relacionados com líquidos (incluindo insuficiência cardíaca congestiva) e cardiovasculares hospitalizações de acordo com critérios pré-definidos (adjudicação)). Separado de o ajuste de dose, outros acontecimentos adversos cardiovasculares foram notificados por investigador. Apesar de não haver diferença no tratamento em relação aos valores basais da foram observadas fracções de ejecção, foram observados mais acontecimentos adversos cardiovasculares observado com o tratamento com rosiglitazona em comparação com placebo durante as 52 semanas. julgamento. (Ver Quadro 1.)
Quadro 1: factos adversos cardiovasculares emergentes
Doentes com insinuação cardíaca congestiva (classes I e II da NYHA) tratados com
Rosiglitazona ou Placebo (para além de antidiabéticos e ICC
Terapia)
Evento | Rosiglitazona N = 110 n (%) |
Placebo N = 114 n (%) |
Julgar | ||
Mortes cardiovasculares | 5 (5%) | 4 (4%) |
ICC agravamento | 7 (6%) | 4 (4%) |
- com hospitalização nocturna | 5 (5%) | 4 (4%) |
- sem hospitalização nocturna | 2 (2%) | 0 (0%) |
Edema novo ou agravamento | 28 (25%) | 10 (9%) |
Novo ou agravamento da dispneia | 29 (26%) | 19 (17%) |
Aumento da medicina com ICC | 36 (33%) | 20 (18%) |
Hospitalização Cardiovasculara | 21 (19%) | 15 (13%) |
Investigador notificado, não adjudicado | ||
Contactos químicos | 10 (9%) | 5 (4%) |
- Enfarte do miocárdio | 5 (5%) | 2 (2%) |
- Angina | 6 (5%) | 3 (3%) |
a Inclui hospitalização para qualquer razão cardiovascular. |
No longo prazo, o sistema circulatório resultado de julgamento (REGISTRO) no doentes com diabetes tipo 2, a incidência de a insuficiência cardíaca foi superior em doentes tratados com rosiglitazona [2, 7% (61/2,220) comparado com o controle de 1,3% (29/2,227), HR 2.10 (95% CI: 1.35, 3.27)].
Início do tratamento com AVANDARYL em doentes com NYHA estabelecida A insuficiência cardíaca das classes III ou IV está contra-indicada. AVANDARYL não é recomendado em doentes com insuficiência cardíaca sintomática.
Os doentes com síndromes coronárias agudas não têm foi estudado em ensaios clínicos controlados. Tendo em conta o potencial desenvolvimento de insuficiência cardíaca em doentes com um acontecimento coronário agudo, não se recomenda o início do tratamento com AVANDARYL em doentes que apresentem uma acontecimentos coronários e descontinuação de AVANDARYL durante esta fase aguda devem seja considerado.
Doentes com insuficiência cardíaca das classes III e IV da NYHA (com não foram estudados em ensaios clínicos controlados. AVANDARILO não é recomendado em doentes com insuficiência cardíaca das classes III e IV da NYHA.
Insuficiência Cardíaca Congestiva Durante A Co-Administração De Rosiglitazona Com Insulina
Em ensaios em que a rosiglitazona foi adicionada à insulina, a rosiglitazona aumentou o risco de insuficiência cardíaca congestiva. Co-administração não é recomendada a utilização de rosiglitazona e insulina.
Em 7 ensaios controlados, aleatórios, duplamente cegos, que teve durações de 16 a 26 semanas e que foram incluídas numa meta-análise, os doentes com diabetes mellitus tipo 2 foram aleatorizados para co-administração de rosiglitazona e insulina (N = 1. 018) ou insulina (n = 815). Nestes 7 ensaios, a rosiglitazona foi adicionada à insulina. Estes ensaios incluíram doentes com diabetes de longa duração (duração mediana de 12 anos) e uma elevada prevalência de condições médicas pré-existentes, incluindo neuropatia periférica, retinopatia, isquémia doença cardíaca, doença vascular e insuficiência cardíaca congestiva. Total dos doentes com insuficiência cardíaca congestiva emergente foi de 23 (2.3%) e 8 (1.0%) nos grupos de rosiglitazona e insulina e insulina, respectivamente
Insuficiência Cardíaca Em Estudos Observacionais Em Idosos Doentes Diabéticos Que Compararam Rosiglitazona Com Pioglitazona
Três estudos observacionais em doentes diabéticos idosos (idade igual ou superior a 65 anos) verificou-se que a rosiglitazona tinha significado estatístico aumento do risco de insuficiência cardíaca hospitalizada em comparação com a utilização de pioglitazona. Um outro estudo observacional em doentes com uma idade média de 54 anos anos, que também incluiu uma análise numa subpopulação de doentes > 65 anos de idade, não foi detectado aumento estatisticamente significativo em situações de emergência visitas ao departamento ou hospitalização por insuficiência cardíaca em doentes tratados com a rosiglitazona comparou-se à pioglitazona no subgrupo mais antigo.
Acontecimentos Cardiovasculares Adversos Major
Dados de longo prazo, prospectivos, randomizados, controlados ensaios clínicos de rosiglitazona versus metformina ou sulfonilureias, particularmente num ensaio de desfecho cardiovascular (RECORD), não foram observadas diferenças no mortalidade global ou em acontecimentos cardiovasculares adversos graves (MACE) e componente. Uma meta-análise de ensaios a curto prazo, na sua maioria, sugeriu um aumento do risco de risco de enfarte do miocárdio com rosiglitazona em comparação com placebo.
Acontecimentos cardiovasculares em grande dimensão, a longo prazo, prospectivos, Ensaios Aleatorizados E Controlados De Rosiglitazona
Registo, um resultado cardiovascular prospectivamente concebido ensaio (seguimento médio 5.5 anos, 4. 447 doentes), comparou a adição de rosiglitazona para metformina ou sulfonilureia (N = 2220) com um grupo de controlo metformina mais sulfonilureia (N = 2. 227) em doentes com diabetes tipo 2. A não-inferioridade foi demonstrada para a endpoint, hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular, para rosiglitazona em comparação com o controlo [HR 0.99 (95% IC: 0.85, 1.16)] não demonstrar um aumento global do risco de morbilidade cardiovascular ou mortalidade. As taxas de risco para mortalidade total e MACE foram consistentes com o parâmetro de avaliação final primário e o IC de 95% excluíram igualmente um aumento de 20% no risco para a rosiglitazona. As razões de perigo para os Componentes da MACE foram 0.72 (95% IC: 0.49, 1.06) para acidente vascular cerebral, 1.14 (95% IC: 0.80, 1.63) para o miocárdio enfarte, e 0.84 (95% IC: 0.59, 1.18) para a morte cardiovascular
Os resultados do registo são consistentes com as conclusões do 2 ensaios clínicos de longa duração, prospectivos, randomizados, controlados (cada ensaio com uma duração > 3 anos, total de 9. 620 doentes) (ver Figura 1). Em doentes com tolerância diminuída à glucose (ensaio de sonho), apesar da incidência de acontecimentos cardiovasculares foi superior entre os indivíduos que foram randomizados para rosiglitazona em associação com ramipril do que entre os indivíduos aleatorizados para receber rosiglitazona em associação com ramipril. ramipril isoladamente, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para a MUSCADEIRA e seus componentes entre a rosiglitazona e o placebo. Na diabetes tipo 2 doentes que estavam a iniciar o tratamento com agente oral em monoterapia( ensaio adoptivo), foram observadas diferenças estatisticamente significativas para a MACE e os seus componentes. entre a rosiglitazona e a metformina ou uma sulfonilureia
Figura 1: rácios de perigo para o risco de MUSCADEIRA,
Enfarte do miocárdio e mortalidade Total comllitazona em comparação com uma
Grupo de controlo em ensaios a longo prazo
Acontecimentos Cardiovasculares Num Grupo De 52 Ensaios Clínicos
Numa meta-análise de 52 ensaios clínicos em dupla ocultação, aleatorizados e controlados, concebidos para avaliar eficácia hipoglicemiante na diabetes tipo 2 (duração média de 6 meses), aumento estatisticamente significativo do risco de enfarte do miocárdio com rosiglitazona versus comparadores agrupados foi observada [0.4% versus 0.3%, ou 1.8, (95% IC: 1.03, 3.25)]. Um risco aumentado estatisticamente não significativo de MUSCADEIRA foi observada com rosiglitazona versus comparadores agrupados (ou 1.44, 95% IC: 0.95, 2.20). Nos ensaios controlados com placebo, verificou-se uma aumento do risco de enfarte do miocárdio [0.4% versus 0.2%, ou 2%.23 (95% IC: 1.14, 4.64)] e risco aumentado estatisticamente não significativo de MUSCADEIRA [0.7% versus 0.5%, ou 1.53 (95% IC: 0.94, 2.54)] com rosiglitazona foram observadas. Em nos ensaios controlados com activo, não houve aumento do risco de enfarte do miocárdio. enfarte ou MUSCADEIRA
Mortalidade Na Observação Estudos De Rosiglitazona Em Comparação Com Pioglitazona
Três estudos observacionais em doentes diabéticos idosos (idade igual ou superior a 65 anos) descobriram que a rosiglitazona aumento estatisticamente significativo do risco de mortalidade por todas as causas to use of pioglitazona. Um estudo observacional em doentes com idade média de 54 anos não se verificou diferença na mortalidade por todas as causas entre os doentes tratado com rosiglitazona em comparação com pioglitazona e relatou semelhantes resultados na sub-população de doentes > 65 anos de idade. Um adicional um estudo pequeno, prospectivo, observacional não revelou significado estatístico. diferenças na mortalidade CV e mortalidade por todas as causas em doentes tratados com rosiglitazona em comparação com pioglitazona
Hipoglicemia
AVANDARYL é um comprimido de associação contendo rosiglitazona e glimepirida, uma sulfonilureia. Todas as sulfonilureias são capaz de produzir hipoglicemia grave. Selecção, dosagem e instruções são importantes para evitar episódios hipoglicêmicos. Os doentes idosos são: particularmente sensível à acção hipoglicemiante dos fármacos que diminuem a glucose. Doentes debilitados ou malnutridos e doentes com supra-renal, hipófise, renal, ou insuficiência hepática são particularmente susceptíveis à acção hipoglicémica. dos fármacos que diminuem a glucose. Uma dose inicial de 1 mg de glimepirida, tal como AVANDARYL 4 mg / 1 mg, seguido de titulação adequada da dose, recomenda-se paciente. Hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer nos idosos e nas pessoas que estão a tomar fármacos bloqueadores beta-adrenérgicos ou outros agentes simpaticolíticos. Hipoglicemia é mais provável de ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, após ingestão grave ou exercício prolongado, quando o álcool é ingerido, ou quando mais de um é utilizado um fármaco redutor da glucose
Doentes a receber rosiglitazona em associação com uma sulfonilureia pode estar em risco de hipoglicemia, e uma redução na dose de a sulfonilureia pode ser necessária.
Edema
AVANDARYL deve ser utilizado com precaução em doentes com edema. Num ensaio clínico em voluntários saudáveis que receberam 8 mg de a rosiglitazona uma vez por dia durante 8 semanas, observou-se uma aumento do volume plasmático médio em comparação com o placebo.
Uma vez que as tiazolidinedionas, incluindo a rosiglitazona, podem causar retenção de líquidos, o que pode exacerbar ou levar ao coração congestivo insuficiência cardíaca, AVANDARYL deve ser utilizado com precaução em doentes com risco cardíaco falha. Os doentes devem ser monitorizados relativamente a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.
Em ensaios clínicos controlados de doentes com tipo 2 diabetes, edema ligeiro a moderado foi notificado em doentes tratados com rosiglitazona e poderá estar relacionada com a dose. Os doentes com edema em curso foram mais probabilidade de ocorrência de acontecimentos adversos associados a edema se iniciado com a associação terapêutica com insulina e rosiglitazona. Uso não se recomenda a administração de AVANDARYL em associação com insulina.
peso
Observou-se um aumento de peso Dose-dependente com AVANDARIL, rosiglitazona em monoterapia e rosiglitazona em associação com outros agentes hipoglicemiantes (ver Quadro 2). O mecanismo de ganho de peso não é claro, mas provavelmente envolve um combinação de retenção de líquidos e acumulação de gordura.
Quadro 2: Alterações ponderais (kg) desde a linha de base até ao ponto final
Durante ensaios clínicos [mediana (percentis 25, 75%))]
Monoterapia | ||||
Duraçao | Grupo De Contro | Rosiglitazona 4 mg | Rosiglitazona 8 mg | |
26 semanas | Placebo | - 0, 9 (- 2, 8, 0, 9) N = 210 | 1, 0 (- 0, 9, 3, 6) N = 436 | 3, 1 (1, 1, 5, 8) N = 439 |
52 semanas | Sulfonilureia | 2, 0 (0, 4, 0) n = 173 | 2, 0 (- 0, 6, 4, 0 ) n = 150 | N = 157 |
Terapêutica Combinada | ||||
Duraçao | Grupo De Contro | Terapêutica De Controlo Com Rosiglitazona | ||
Rosiglitazona 4 mg | Rosiglitazona 8 mg | |||
24-26 semanas | Sulfonilureia | 0 (- 1, 0, 1, 3) n = 1, 155 | 2, 2 (0, 5, 4, 0) n = 613 | N = 841 |
26 semanas | Metformina | - 1, 4 (- 3, 2, 0, 2) n = 175 | 0, 8 (- 1, 0, 2, 6) N = 100 | 2, 1 (0, 4, 3) n = 184 |
26 semanas | Insulina | 0, 9 (- 0, 5, 2, 7) n = 162 | N = 164 | N = 150 |
AVANDARYL em doentes com controlo inadequado da dieta e do exercício | ||||
Duraçao | Contra | Grupo | AVANDARYL 4 mg / 4 mg | AVANDARYL 8 mg / 4 mg |
28 semanas | Glimepirida | N = 222 | 2, 2 (0, 4, 5) N = 221 | 2, 9 (0, 5, 8) N = 217 |
Rosiglitazona | 0, 9 (- 1, 4, 3, 2) N = 228 |
Num ensaio de 4 a 6 anos, em monoterapia, comparativo () em doentes recentemente diagnosticados com diabetes tipo 2 não previamente tratados com medicamentos antidiabéticos, a alteração média de peso (percentis 25, 75) de linha de base em 4 anos foi de 3,5 kg (0.0, 8.1) para rosiglitazone, 2.0 kg (-1.0, 4.8) para a gliburida e-2, 4 kg (- 5, 4; 0, 5) para a metformina.
Durante a experiência pós-comercialização com rosiglitazona em monoterapia ou em combinação com outros agentes hipoglicemiantes, tem havido relatos raros de aumentos invulgarmente rápidos no peso e aumentos superiores aos geralmente observado em ensaios clínicos. Os doentes que apresentem tais aumentos devem ser avaliação da acumulação de fluidos e acontecimentos relacionados com o volume, tais como edema e insuficiência cardíaca congestiva.
Efeitos Hepáticos
Com sulfonilureias, incluindo glimepirida, pode haver em casos raros, uma elevação dos níveis das enzimas hepáticas. Em casos isolados, compromisso da função hepática( por exemplo, com colestase e icterícia), bem como foram notificados casos de hepatite (que pode também conduzir a insuficiência hepática).
As enzimas hepáticas devem ser medidas antes do início do tratamento. o tratamento com AVANDARYL em todos os doentes e, posteriormente, de forma periódica, de acordo com a julgamento clínico do profissional de saúde.
A terapêutica com AVANDARYL não deve ser iniciada em doentes com valores basais de enzimas hepáticas aumentados (ALT > 2.5x limite superior de normal). Doentes com enzimas hepáticas ligeiramente elevadas (níveis de ALT ≤ 2.5X limite superior do normal) no início ou durante a terapêutica com AVANDARYL deve ser avaliado para determinar a causa da elevação da enzima hepática. Início do processo, au continuação da terapêutica com AVANDARYL em doentes com enzima hepática ligeira as elevações devem ser efectuadas com precaução e incluir um acompanhamento clínico rigoroso., incluindo a monitorização mais frequente das enzimas hepáticas, para determinar se o fígado as elevações enzimáticas desaparecem ou agravam-se. Se, em qualquer altura, os níveis de ALT aumentarem para > 3x o limite superior normal em doentes em tratamento com AVANDARIL, fígado os níveis enzimáticos devem ser verificados o mais rapidamente possível.. Se os níveis de ALT permanecerem > 3x o limite superior do normal, a terapêutica com AVANDARYL deve ser descontinuado
Se algum doente desenvolver sintomas que sugiram sintomas hepáticos disfunção que pode incluir náuseas inexplicadas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia e/ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. O a decisão de continuar o tratamento com AVANDARYL deve ser guiado pelo julgamento clínico pendente de avaliações laboratoriais. Se a icterícia estiver observado, a terapêutica com o fármaco deve ser interrompida.
Edema Macular
Edema Macular foi notificado na pós-comercialização experiência em alguns doentes diabéticos que estavam a tomar rosiglitazona ou outro tiazolidinediona. Alguns doentes apresentaram visão turva ou diminuição acuidade visual, mas alguns pacientes parecem ter sido diagnosticados em rotina exame oftalmológico. A maioria dos doentes tinha edema periférico na altura. edema macular foi diagnosticado. Alguns doentes apresentaram melhoria na sua edema após interrupção da terapêutica com tiazolidinediona. Doentes com diabetes deve ter exames oculares regulares por um oftalmologista, de acordo com os padrões de cuidado da Associação Americana de Diabetes. Adicionalmente, qualquer diabético que relate qualquer tipo de sintoma visual deve ser imediatamente encaminhado a um oftalmologista, independentemente dos medicamentos subjacentes do paciente ou de outros achados físicos.
Fractura
Os ensaios a longo prazo (Adopção e registo) revelaram um aumento do risco de exposição ao fármaco. a incidência de fracturas ósseas em doentes, particularmente doentes do sexo feminino, tratados com rosiglitazona. Este aumento da incidência foi observou-se após o primeiro ano de tratamento e persistiu durante o julgamento. A maioria das fracturas em mulheres tratadas com rosiglitazona ocorreu no braço, mão e pé. Estes locais de fractura são: diferente dos habitualmente associados à osteoporose pós-menopáusica (e.g., anca ou coluna vertebral). Outros ensaios sugerem que este risco também se pode aplicar aos homens., embora o risco de fractura entre as mulheres pareça superior ao dos homens. O risco de fractura deve ser considerado no tratamento de doentes tratados com rosiglitazona e atenção dada à avaliação e manutenção da saúde óssea de acordo com os padrões actuais de cuidados
Reacções De Hipersensibilidade
Após comercialização foram notificados casos de hipersensibilidade. reacções em doentes tratados com glimepirida, incluindo reacções graves tal como anafilaxia, angioedema e síndrome de Stevens-Johnson. Se a suspeita-se de reacção de hipersensibilidade, descontinuar imediatamente AVANDARYL, avaliar para outras causas potenciais para a reação, e Instituto alternativo tratamento para a diabetes.
Efeitos Hematológicos
Ocorreram diminuições na hemoglobina e hematócrito em forma dose-dependente em doentes adultos tratados com rosiglitazona. As alterações observadas podem estar relacionadas com o aumento volume plasmático observado durante o tratamento com rosiglitazona.
Anemia Hemolítica
As sulfonilureias podem causar anemia hemolítica em doentes com deficiência em glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). Porque a glimepirida, componente de AVANDARYL, é uma sulfonilureia, tenha cuidado em doentes com G6PD deficiência e considerar o uso de uma alternativa não sulfonilureia. Há também notificações pós-comercialização de anemia hemolítica em doentes a receber glimepirida que não tinha deficiência conhecida de G6PD.
Aumento Do Risco De Mortalidade Cardiovascular Com Sulfonilureias
A administração de medicamentos hipoglicemiantes orais tem sido foi relatado estar associado a um aumento da mortalidade cardiovascular quando comparado to tratamento com dieta isolada ou dieta mais insulina. Este Aviso baseia-se na estudo realizado pelo Programa de Diabetes do grupo universitário (UGDP), a longo prazo, ensaios clínicos prospectivos concebidos para avaliar a eficácia de medicamentos que diminuem a glucose na prevenção ou no atraso das complicações vasculares doentes com diabetes não insulino-dependente. O estudo envolveu 823 doentes. que foram distribuídos aleatoriamente a um dos quatro grupos de tratamento.
O UGDP relatou que os doentes tratados durante 5 a 8 anos com dieta mais uma dose fixa de tolbutamida (1.5 gramas por dia) teve uma taxa de mortalidade cardiovascular aproximadamente 2½ vezes a dos doentes tratados com dieta isolada. Não foi observado um aumento significativo da mortalidade total, mas a a utilização de tolbutamida foi interrompida com base no aumento a mortalidade, limitando assim a possibilidade de o estudo demonstrar um aumento da mortalidade global. Apesar da controvérsia sobre a interpretação destes resultados, os resultados do estudo UGDP fornecem uma base adequada para este estudo. aviso. O doente deve ser informado dos potenciais riscos e vantagens de glimepirida e de modos de terapêutica alternativos
Embora apenas uma droga na classe das sulfonilureias foi incluído neste estudo, sendo Prudente, tendo em conta a ponto de vista para considerar que esta advertência pode também aplicar-se a outras drogas hipoglicêmicas nesta classe, tendo em conta as suas similaridades no modo de acção e estrutura química.
Diabetes E Controlo Da Glicemia
Quando um doente estabilizado com qualquer regime antidiabético é exposto a stress, tais como febre, trauma, infecção ou cirurgia, uma pode ocorrer perda de controlo glicémico. Em tais momentos, pode ser necessário suspender AVANDARYL e administrar temporariamente insulina. AVANDARYL pode ser reinstituído após o episódio agudo ser resolvido.
As medições periódicas da glucose em jejum e da HbA1c devem ser realizado para monitorizar a resposta terapêutica.
Ovulacao
Terapêutica com rosiglitazona, como outros as tiazolidinedionas podem provocar ovulação em alguns anovulatórios na pré-menopausa mulher. Como resultado, estas doentes podem ter um risco aumentado de engravidar. enquanto estiver a tomar rosiglitazona. Assim, deve ser recomendada contracepção adequada em mulheres pré-menopáusicas. Presente o efeito possível não foi especificamente investigado em ensaios clínicos., assim, a frequência desta ocorrência não é conhecida.
Embora tenha sido observado desequilíbrio hormonal na pré-clínica estudos, o significado clínico destes não se sabe encontrar. Se ocorrer disfunção menstrual inesperada, os benefícios da terapêutica continuada com AVANDARYL deve ser revista.
Informação Do Aconselhamento Do Doente
Aconselhar o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA etiquetagem (Guia de medicina).
Existem vários medicamentos disponíveis para tratar o tipo 2 diabetes. Os benefícios e riscos de cada medicação disponível para a diabetes devem deve ser tido em conta na escolha de um determinado medicamento para a diabetes para dado paciente.
Os doentes devem ser informados do seguinte::
- AVANDARYL não é recomendado em doenças com sintomas cardiaco.
- Uma meta-análise de ensaios a curto prazo, na sua maioria, sugeriu uma aumento do risco de enfarte do miocárdio com rosiglitazona em comparação com placebo. Dados de ensaios clínicos a longo prazo de rosiglitazona versus outros antidiabetes (metformina ou sulfonilureias), incluindo sistema de resultados (RECORD), não foi observada diferença na mortalidade global ou na mortalidade acontecimentos cardiovasculares adversários (MACE) e seus componentes.
- AVANDARYL não é recomendado em dentes que tenham a tomar insulina.
- O tratamento da diabetes tipo 2 deve incluir dieta controlo. Restrições calóricas, perdida de peso e exercício são essenciais para a tratamento adequado do doente diabético porque ajudam a melhorar a insulina sensibilidade. Isto é importante não só no tratamento primário do tipo 2 diabetes, mas tambémna manutenção da eficácia da terapia medicamentosa.
- É importante seguir as instruções dietéticas e fazer regularmente análises à glucose sanguínea e à hemoglobina glicosilada (HbA1c). Pode tome 2 semanas para ver uma redução da glucose no sangue e 2 a 3 meses para ver a efeito total de AVANDARYL.
- Os riscos de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento, e as condições que predispõem ao seu desenvolvimento devem ser explicadas para pacientes e familiares.
- O sangue será extraído para verificar a sua função hepática antes até ao início da terapia e, posteriormente, periodicamente de acordo com o parcer clínico. do profissional de saúde. Doentes com sintomas inexplicados de náuseas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia ou urina escola devem ser imediatamente informe o seu médico sobre estes sintomas.
- Dentes que apresentaram um aumento invulgarmente rápido da peso ou sistema ou que desvolvam falha de ar ou outros sintomas do coração o insucesso durante o tratamento com AVANDARYL deve comunicar imediatamente estes sintomas ao seu médico. medico.
- AVANDARYL deve ser tomado com a primeira referência do dia.
- Terapêutica com rosiglitazona, como outros as tiazolidinedionas podem provocar ovulação em alguns anovulatórios na pré-menopausa mulher. Como resultado, estas pessoas podem ter um risco aumentado de gravar. enquanto toma AVANDARYL. Assim, contracepção adequada em mulheres pré-menopáusicas deve ser recomendado. Este efeito possível não foi especialmente a frequência desta prática não é obrigado.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade
Não foram realizados estudos em animais com AVANDARYL. O os dados seguintes baseiam-se em resultados obtidos em estudos realizados com rosiglitazona ou glimepirida sozinha.
Rosiglitazona: Carcinogénese: 2 anos foi realizado um estudo de carcinogenicidade em ratinhos CD-1 de Charles River com doses de 0, 4, 1, 5 e 6 mg / kg / dia na dieta (dose mais elevada equivalente a aproximadamente 12 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada no ser humano). Sprague-Dawley os ratos foram tratados durante 2 anos por sonda esofágica oral em doses de 0, 05 mg / kg / dia, 0, 3 mg/kg/dia e 2 mg/kg / dia (dose mais elevada equivalente a aproximadamente 10 e 20 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada em seres humanos para homens e mulheres ratos, respectivamente).
A rosiglitazona não foi carcinogénica no ratinho. La foi um aumento na incidência de hiperplasia adiposa no ratinho com doses ≥ 1, 5 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana no máximo) dose diária recomendada em seres humanos). Nos ratos, verificou-se um aumento significativo na incidência de tumores benignos do tecido adiposo (lipomas) em doses ≥ 0, 3 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana no máximo recomendado dose diária). Estas alterações proliferativas em ambas as espécies são consideradas devido à a hiperestimulação farmacológica persistente do tecido adiposo.
Mutagénese: A rosiglitazona não demonstrou actividade mutagénica ou clastogénico na in vitro ensaios bacterianos de mutação genética, in vitro teste de aberração cromossómica em linfócitos humanos, in vivo micronúcleo do rato teste, e a in vivo/in vitro teste de UDS em ratos. Houve um pequeno (cerca de 2 vezes) aumento da mutação na in vitro ensaio de linfoma no ratinho na presença de activação metabólica.
Diminuição Da Fertilização: Rosiglitazona efeitos no acasalamento ou fertilidade de ratos machos até 40 mg / kg / dia (aproximadamente 116 vezes a AUC humana no máximo recomendado dose). A rosiglitazona alterou a sua ciclo estroso (2 mg / kg / dia) e reduziu fertilidade (40 mg / kg / dia) de ratos fêmeas em associação com níveis plasmáticos mais baixos de progesterona e estradiol (aproximadamente 20 e 200 vezes a AUC do ser humano na dose diária máxima recomendada no ser humano, respectivamente). Não foram observados tais efeitos em 0.2 mg / kg / dia (aproximadamente 3 vezes a AUC humana no máximo recomendado dose diária em seres humanos). Em ratos juvenis doseados desde os 27 dias de idade até aos maturidade (até 40 mg / kg / dia), não houve efeito na reprodução masculina. desempenho, ou em ciclos estéreos, desempenho de acasalamento ou incidência de gravidez em mulheres (aproximadamente 68 vezes a AUC humana no máximo diário recomendado dose). Em macacos, rosiglitazona (0.6 e 4.6 mg / kg / dia, aproximadamente 3 e 15 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada no ser humano, respectivamente) diminuição do aumento da fase folicular no estradiol sérico, com consequências redução do surto de hormona luteinizante, progesterona de fase luteal inferior níveis, e amenorreia. O mecanismo para estes efeitos parece ser a inibição directa. da esteroidogénese ovárica
Glimepirida: Carcinogénese: Estudos em ratos doses até 5. 000 partes por milhão (ppm) de alimento completo (aproximadamente 340 vezes a dose humana máxima recomendada, com base na área de superfície) durante 30 os meses não mostraram evidência de carcinogénese. No ratinho, a administração de a glimepirida durante 24 meses resultou num aumento no adenoma pancreático benigno. formação que estava relacionada com a dose e que se pensava ser o resultado de estimulação pancreática. Não se observou formação de adenoma em ratinhos com uma dose de 320 ppm em alimentos completos para animais, ou 46 a 54 mg/kg de peso corporal / dia. Isto é cerca de 35. vezes a dose máxima recomendada no ser humano de 8 mg uma vez por dia com base na superfície Area.
Mutagénese: A glimepirida foi não mutagénica num estudo clínico realizado em doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas. bateria de in vitro e in vivo estudos de mutagenicidade (teste de Ames, células somáticas mutação, aberração cromossómica, síntese não programada de ADN e Ratinho teste do micronúcleo).
Diminuição da fertilização: Não houve qualquer efeito de glimepirida sobre a fertilidade masculina de ratos em animais expostos até 2 500 mg / kg de corpo peso (>1 700 vezes a dose humana máxima recomendada com base na superfície Area). A glimepirida não teve qualquer efeito na fertilidade de ratos machos e fêmeas. administrado até 4. 000 mg / kg de peso corporal (aproximadamente 4. 000 vezes o dose humana recomendada com base na área de superfície).
Utilização Em Populações Específicas
Gravidez
Gravidez Categoria C
Todas as gravidezes apresentam um risco de malformações congénitas., perda, ou outro resultado adverso, independentemente da exposição ao fármaco. Este contexto o risco está aumentado nas gravidezes complicadas da hiperglicemia e pode ser diminuída com um bom controlo metabólico. É essencial para os doentes com diabetes ou antecedentes de diabetes gestacional para manter um bom controlo metabólico antes da concepção e durante toda a gravidez. Monitorização cuidadosa da glucose o controlo é essencial nestes doentes. A maioria dos especialistas recomendam que a insulina a monoterapia deve ser utilizada durante a gravidez para manter os níveis de glucose no sangue tão próximos quanto possível. ao normal o mais possível. AVANDARYL só deve ser utilizado durante a gravidez se: os benefícios potenciais justificam os riscos potenciais para o feto
Dados Humanos
Não existem ensaios adequados e bem controlados com AVANDARYL ou os seus componentes individuais em mulheres grávidas. A rosiglitazona tem foi relatado atravessar a placenta humana e ser detectável no tecido fetal. Desconhece-se o significado clínico destes resultados.
Estudos Em Animais
Não foram realizados estudos em animais com AVANDARYL. O os dados seguintes baseiam-se em resultados obtidos em estudos realizados com rosiglitazona ou glimepirida individualmente.
Rosiglitazona: Não houve efeito na implantação o tratamento com rosiglitazona durante o início da gravidez em ratos, mas o tratamento durante a fase média-tardia da gestação foi associado a
SECUNDARIO
As seguintes reacções adversas são discutidas em mais detalhe em outro lugar na rotulagem:
- Insuficiência Cardíaca Com Rosiglitazona
- Acontecimentos Cardiovasculares Adversários Major
- Hipoglicemia
- Edema
- peso
- Efeitos Hepáticos
- Edema Macular
- Fractura
- Reacções De Hipersensibilidadecomment
- Efeitos Hematológicos
- Anemia Hemolítica
- Aumento do risco de morte Cardiovascular Medicamentos Com Sulfonilureia
- Ovulacao
Experiência Nos Ensaios Clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados sob condições variáveis, taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de uma o fármaco não pode ser directamente comparado com as taxas nos ensaios clínicos de outro fármaco. droga e pode não reflectir as taxas observadas na prática.
Doentes com controlo glicémico inadequado na dieta e Exercicio
O quadro 3 resume os acontecimentos adversos ocorridos numa frequência ≥ 5% em qualquer grupo de tratamento, em dupla ocultação ensaio de AVANDARYL em doentes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlada com dieta e Exercício. Os doentes neste ensaio foram iniciados em AVANDARYL 4 mg / 1 mg, rosiglitazona 4 mg ou glimepirida 1 mg. As Doses podem ser aumento em intervalos de 4 semanas até atingir uma dose máxima diária total de 4 mg / 4 mg ou 8 mg / 4 mg para AVANDARIL, 8 mg para rosiglitazona em monoterapia ou 4 mg para glimepirida em monoterapia.
Quadro 3: contactos adversários (≥ 5% em qualquer
Grupo de tratamento) notificado por doentes com controlo glicémico inadequado na dieta
e exercício num ensaio clínico de 28 semanas em duplaocultação com AVANDARYL
Termo Preferido | Glimepirida Em Monoterápia N = 222 % |
Rosiglitazona Em Monoterápia N = 230 % |
AVANDARYL 4 mg / 4 mg N = 224 % |
AVANDARYL 8 mg / 4 mg N = 218 % |
Dor | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasofaringite | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Hipertensao | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
Hipoglicemiaa | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
a Como documentado pelos sintomas e por uma escala de dedos média da glicemia < 50 mg / dL. |
A hipoglicemia foi relatada como sendo geralmente leve a moderada em intensidade e nenhum dos eventos relatados de hipoglicemia resultou em retirada do julgamento. Hipoglicemia que requer tratamento parentérico (isto é, injecção intravenosa de glucose ou glucagon) foi observado em 3 (0, 7%) doentes tratados com AVANDARYL.
Edema foi notificado por 3, 2% dos doentes tratados com AVANDARYL, 3, 0% em rosiglitazona em monoterapia e 2, 3% em glimepirida em monoterapia.
Foi observada insuficiência cardíaca congestiva em 1 (0, 2%) doente tratado com AVANDARYL e em 1 (0, 4%) doente tratado com rosiglitazona em monoterapia.
Doentes Tratados Com Rosiglitazona Adicionada A Sulfonilureia Monoterapia E Outra Experiência Com Rosiglitazona Ou Glimepirida
Ensaios utilizando rosiglitazona em associação com uma sulfonilureia provide support for the use of AVANDARYL. Dados relativos a acontecimentos adversos de estes ensaios, para além dos acontecimentos adversos notificados com a utilização de a terapêutica com rosiglitazona e glimepirida é apresentada a seguir.
Rosiglitazona: As experiências adversas mais comuns com rosiglitazona em monoterapia (≥5%) foram do tracto respiratório superior. infecção, lesão e dor de cabeça. Em geral, os tipos de experiências adversas foram notificados casos semelhantes de rosiglitazona quando a rosiglitazona foi adicionada a uma sulfonilureia, em comparação com as observadas durante o tratamento com rosiglitazona. monoterapia com rosiglitazona. Em ensaios controlados de terapêutica combinada com sulfonilureias, sintomas hipoglicémicos ligeiros a moderados, que parecem ser foram notificados casos relacionados com a dose. Poucos pacientes foram retirados por hipoglicemia (<1%) e poucos episódios de hipoglicemia foram considerados graves ( < 1%).
Os acontecimentos de anemia e edema tenderam a ser relatados mais frequentemente com doses mais elevadas, e foram geralmente de gravidade ligeira a moderada e normalmente não foi necessário descontinuar o tratamento com rosiglitazona.
Edema foi relatado por 4, 8% dos doentes que receberam tratamento. rosiglitazona em comparação com 1, 3% com placebo e 1, 0% com sulfonilureia monoterapia. A taxa de edema relatada foi superior para a rosiglitazona 8 mg adicionado a uma sulfonilureia (12, 4%) em comparação com outras combinações, com à excepção da insulina. Anemia foi notificada por 1, 9% dos doentes que receberam rosiglitazona em comparação com 0, 7% com placebo, 0, 6% com sulfonilureia em monoterapia, e 2, 3% para a rosiglitazona em associação com uma sulfonilureia. Em geral, a tipos de reacções adversas notificadas quando a rosiglitazona foi adicionada a a sulfonilureia foi semelhante à observada durante a monoterapia com rosiglitazona.
Em ensaios de 26 semanas, em dupla ocultação, com dose fixa, o edema foi frequência notificada com maior frequência na Associação rosiglitazona e insulina ensaios (insulina, 5, 4%, rosiglitazona em associação com insulina, 14, 7%). Ocorreram notificações de novo início ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva em doentes com insuficiência cardíaca congestiva. taxas de 1% para a insulina em monoterapia e 2% (4 mg) e 3% (8 mg) para a insulina em associação com rosiglitazona.
Ensaio a longo prazo de rosiglitazona em monoterápia: A O ensaio clínico 4 a 6 anos (ADOPT) comparou a utilização de rosiglitazona (n = 1. 456), gliburida( n = 1. 441) e metformina (n = 1. 454) em monoterapia nos doentes diagnosticada recentemente com diabetes tipo 2 que não foram previamente tratados com medicamentos antidiabéticos. A tabela 4 apresenta reacções adversas independentemente da causalidade, as taxas são expressas por 100 doentes-anos de exposição à para as diferenças na exposição à medicação experimental ao longo dos 3 tratamentos grupo.
Na maioria dos casos, as fracturas foram notificadas em mulheres tratadas com rosiglitazona (9, 3%, 2, 7/100 doentes-ano) em comparação com gliburida (3, 5%, 1, 3/100 doentes-ano) ou metformina (5, 1%, 1, 5 / 100 doentes-anos). A maioria das fracturas nas mulheres que receberam a rosiglitazona foi notificada no braço, mão e pé superiores. O observado a incidência de fracturas em doentes do sexo masculino foi semelhante entre os 3 grupo.
Quadro 4: acontecimentos anúncios no tratamento [≥ 5
Contactos / 100 doentes-anos (PY)] em qualquer grupo de tratamento notificado em 4 a
Sistema clínico de 6 anos deitlitazona em monoterápia (adopções)
Termo Preferido | Rosiglitazona N = 1,456 PY = 4,954 |
Gliburida N = 1,441 PY = 4,244 |
Metformina N = 1,454 PY = 4,906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Dor | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hipertensao | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infecção do tracto respiratório superior | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarréia | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Ensino a longo prazo de rosiglitazona em terapêutica de associação (RECORD): RECORD (rosiglitazona Foi avaliada para os resultados cardíacos e regulação da glicemia na Diabetes) foi uma ensaio de não inferioridade multicêntrico, aleatorizado, aberto, em indivíduos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlada com doses máximas de metformina ou sulfonilureia (gliburida, gliclazida ou glimepirida) para comparar o tempo atingir o objectivo cardiovascular combinado de morte cardiovascular ou hospitalização cardiovascular entre pacientes aleatorizados para a adição de rosiglitazona versus metformina ou sulfonilureia. O ensaio incluiu doentes que em doentes com falência terapêutica com metformina ou sulfonilureia em monoterapia, os doentes com falência à metformina (n = 2. 222) foram aleatorizados para receber terapêutica suplementar com rosiglitazona (n = 1. 117).) ou sulfonilureia (n = 1,105), e aqueles que falharam sulfonilureia (n = 2. 225) foram aleatorizados para receber terapêutica de associação com rosiglitazona (n = 1. 103) ou associação com metformina (n = 1. 122). Os doentes foram tratados com HbA1c alvo ≤ 7% durante todo o julgamento
A Idade Média dos doentes neste ensaio foi de 58 anos, 52% a duração média do acompanhamento foi de 5, 5 anos. Rosiglitazona demonstrou não-inferioridade no controlo activo para o objectivo primário de hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular (HR 0, 99, IC 95% : 0.85-1.16). Não houve diferenças significativas entre os grupos para o secundário os parâmetros de avaliação final, à excepção da insuficiência cardíaca congestiva (Ver Tabela 5). O a incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi significativamente maior entre os doentes randomized to rosiglitazona.
Quadro 5: resultados cardiovasculares para o registo
Julgamento
Objectivo Primário | Rosiglitazona N = 2,220 |
Controlo Activo N = 2,227 |
Risco Relativo | IC 95% |
Morte CV ou hospitalização CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Objectivo Secundário | ||||
Todas as causas de morte | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
CV morte | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Enfarte do miocárdio | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Curso | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
Morte CV, enfarte do miocárdio ou ácido vascular cerebral | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Cardiaco | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Verificou - se um aumento da incidência de fracturas ósseas durante o tratamento com interferão alfa-2b. indivíduos aleatorizados para rosiglitazona em adição a metformina ou sulfonilureia em comparação com os aleatorizados para metformina mais sulfonilureia (8, 3% versus 5.3%). A maioria das fracturas foram notificadas nos membros superiores e na parte inferior distal. superior. O risco de fractura parece ser mais elevado nas mulheres do que nos homens. controlo (11, 5% versus 6, 3%), do que nos homens em relação ao controlo (5, 3% versus 4.3%). São necessários dados adicionais para determinar se existe um aumento risco de fractura nos homens após um período de acompanhamento mais longo.
Glimepirida: Aproximadamente 2. 800 doentes com a diabetes tipo 2 foi tratada com glimepirida em ensaios clínicos controlados. ensaio. Nestes ensaios, aproximadamente 1. 700 doentes foram tratados com glimepirida durante pelo menos 1 ano.
O quadro 6 resume os acontecimentos adversos, excepto: hipoglicemia, que foram notificados em 11 ensaios combinados controlados com placebo, se é ou não considerado possível ou provavelmente relacionado com o estudo medicacao. A duração do tratamento variou entre 13 semanas e 12 meses. Termos que são notificados representam aqueles que ocorreram com uma incidência ≥ 5% entre doentes tratados com glimepirida e mais frequentemente do que em doentes tratados com glimepirida placebo.
Quadro 6: 11 Grupos Agrupados Controlados Com Placebo
Variando de 13 semanas a 12 meses: acontecimentos adversos (excluindo hipoglicemia))
Teor em ≥ 5% dos doentes tratados com glimepirida e em
Incidência Do Que Com Placeboa
Termo Preferido | Glimepirida N = 745 % |
Placebo N = 294 % |
Dor | 8.2 | 7.8 |
Lesão acidentalB | 5.8 | 3.4 |
Síndrome gripal | 5.4 | 4.4 |
Nausea | 5.0 | 3.4 |
Tontura | 5.0 | 2.4 |
a Como doses de glimepirida variam entre 1 e 16 mg
administrado diariamente. B Informação insuficiente para determinar se alguma dos os eventos acidentais de lesão foram associados com hipoglicemia. |
Hipoglicemia: Num randomized, double-blind, ensaio em monoterapia controlado com placebo com a duração de 14 semanas, doentes já a terapêutica com sulfonilureia foi submetida a um período de washout de 3 semanas, sendo então aleatorizada para: glimepirida 1 mg, 4 mg, 8 mg ou placebo. Doentes aleatorizados para glimepirida 4 mg ou 8 mg foram submetidos a titulação forçada de uma dose inicial de 1 mg para estes dose, conforme tolerada. A incidência global de possível hipoglicemia (definida por a presença de pelo menos um sintoma que o investigador acreditava poder ser em relação à hipoglicemia, não foi necessária uma medição concomitante da glucose) foi 4% para glimepirida 1 mg, 17% para glimepirida 4 mg, 16% para glimepirida 8 mg, e 0% para o placebo. Todos estes acontecimentos foram auto-tratados
Num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo no ensaio de monoterapia de 22 semanas de duração, os doentes receberam uma dose inicial de 1 mg de glimepirida ou placebo diariamente. A dose de glimepirida foi titulada a um nível alvo de glucose plasmática em jejum de 90 a 150 mg / dL. Dose diária Final de glimepirida foi 1, 2, 3, 4, 6, 8 mg. A incidência global de hipoglicemia (tal como definida acima para o ensaio de 14 semanas) para glimepirida versus o placebo foi de 19, 7% versus 3, 2%. Todos estes eventos foram auto-tratados.
peso: Glimepirida, como todas as sulfonilureias, pode causar aumento de peso.
alergico: Em ensaios clínicos, reacções, tais como prurido, eritema, urticária e morbilliforme ou ocorreram erupções maculopapulares em menos de 1% dos doentes tratados com glimepirida. paciente. Estes podem desaparecer apesar da continuação do tratamento com glimepirida. La na pós-comercialização, foram notificadas reacções alérgicas mais graves (por ex., dispneia) em doentes com insuficiência renal crónica., hipotensão, choque).
Alterações Laboratoriais
Rosiglitazona
Hematológico: Diminuição da hemoglobina média e ocorreu hematócrito de forma dose-dependente em doentes adultos tratados com rosiglitazona (diminuição média em ensaios individuais até 1.0 g / dL hemoglobina e até 3.3% hematócrito). As alterações ocorreram principalmente durante os primeiros 3 meses após o início da terapêutica com rosiglitazona ou após um aumento da dose de rosiglitazona. O curso de tempo e magnitude de as diminuições foram semelhantes em doentes tratados com uma associação de rosiglitazona e outros agentes hipoglicemiantes ou monoterapia com rosiglitazona. Sangue branco as contagens celulares também diminuíram ligeiramente em doentes adultos tratados com rosiglitazona. A diminuição dos parâmetros hematológicos pode estar relacionada com o aumento volume plasmático observado no tratamento com rosiglitazona
Lipidio: Foram observadas alterações nos lípidos séricos. após o tratamento com rosiglitazona em adultos.
Níveis Sírios Das Transaminases: Em pré-aprovação ensaios clínicos em 4. 598 doentes tratados com rosiglitazona englobando aproximadamente 3. 600 doentes-anos de exposição, não houve evidência de hepatotoxicidade induzida por fármacos.
Em ensaios controlados antes da aprovação, 0, 2% dos doentes os doentes tratados com rosiglitazona apresentaram elevações reversíveis da ALT > 3X a limite normal comparado com 0, 2% com placebo e 0, 5% com comparadores activos. Os aumentos de ALT em doentes tratados com rosiglitazona foram reversíveis. Foi observada hiperbilirrubinemia em 0, 3% dos doentes tratados com rosiglitazona em comparação com 0, 9% tratados com placebo e 1% em doentes tratados com comparador. Nos ensaios clínicos pré-aprovação, não houve casos de reacções idiossincráticas ao fármaco que conduzem a insuficiência hepática.
No ensaio de adopção de 4 a 6 anos, os doentes tratados com rosiglitazona (4. 954 doentes-ano de exposição), gliburida (4. 244 doentes-ano de exposição) exposição), ou metformina (4. 906 exposição dos doentes-anos) em monoterapia, com a mesma taxa de aumento da ALT para > 3X o limite superior do normal (0, 3 por 100 doentes-ano de exposição).
No ensaio clínico RECORD, doentes aleatorizados para rosiglitazona para além da metformina ou sulfonilureia (exposição de 10. 849 doentes-ano) e da metformina e sulfonilureia (exposição de 10. 209 doentes-ano) apresentaram uma taxa de ALT aumento para ≥ 3X do limite superior normal de aproximadamente 0, 2 e 0, 3 por 100 doentes-ano de exposição, respectivamente.
Glimepirida: Níveis Séricos Das Transaminases: Em 11 ensaios combinados, controlados com placebo, de glimepirida, 1, 9% dos tratados com glimepirida os doentes e 0, 8% dos doentes tratados com placebo desenvolveram ALT sérica > 2X a limite superior da Gama de referência.
Frequente (≥1 / 10)
Para além das reacções adversas notificadas pela ensaios, os acontecimentos a seguir descritos foram identificados durante a pós-aprovação. utilização de AVANDARYL ou dos seus componentes individuais. Porque estes eventos são reportado voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, não é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer sempre uma relação causal à exposição a drogas.
Rosiglitazona: Nos doentes que recebem terapêutica com tiazolidinediona, acontecimentos adversos com ou sem desfecho fatal, potencialmente relacionados com o volume expansão (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar e efusões pleurais)) foram reportados.
Existem notificações pós-comercialização com rosiglitazona de hepatite, elevações das enzimas hepáticas até 3 ou mais vezes o limite superior da normal, e insuficiência hepática com e sem desfecho fatal, embora não foi estabelecido.
Existem notificações pós-comercialização com rosiglitazona de erupção cutânea, prurido, urticária, angioedema, reacção anafiláctica, Stevens-Johnson síndrome e aparecimento ou agravamento de diabetes edema macular com diminuição da acuidade visual.
Glimepirida
- Reacções de hipersensibilidad graves, incluindo anafilaxia, angioedema e sondrome de Stevens-Johnson
- Anemia hemolítica em dentes com e sem G6PD difamação
- Compromisso da diversão hepática (por exemplo, com base e icterícia), bem como hepatite, que pode progredir para insinuação hepática
- Porfiria cutanea tarda, reacções de fotossensibilidad, e vasculite alérgica
- Leucopenia, agranulocitose, anemia aplástica, e pancitopenia
- Trombocitopenia (incluindo casos graves com plaquetas Contágio inferior a 10. 000 / µL) e púrpura trombocitopénica
- Reacções hepáticas de porfiria e reacções do tipo dissulfiram
- Hiponatremia e sondrome de antidiurética inapropriada secreção hormonal (SIADH), na maioria das vezes em pacientes que este sob outros medicamentos ou que têm situações clínicas que podem causar hiponatremia ou aumentar a liberdade de hormona antidiurética
INTERACCAO
Fármacos Metabolizados Pelo Citocromo P450
Rosiglitazona: Um inibidor do CYP2C8 (p. ex., gemfibrozil) pode aumentar a AUC da rosiglitazona e um indutor do CYP2C8. (por ex., rifampina) pode diminuir a AUC da rosiglitazona. Por conseguinte, se os inibidores ou indutores do CYP2C8 são iniciados ou interrompidos durante o tratamento com CYP2C8. rosiglitazona, poderão ser necessárias alterações no tratamento da diabetes com base em dados clínicos resposta.
Uma potencial interacção entre miconazol por via oral e miconazol por via oral agentes hipoglicêmicos levando a hipoglicemia grave tem sido relatado. Se esta interacção também ocorre com as preparações da Via IV, tópica ou vaginal de não se conhece miconazol. Interacções potenciais da glimepirida com outros fármacos metabolizado pelo citocromo P450 2C9 também incluem fenitoína, diclofenac, ibuprofeno, naproxeno e ácido mefenâmico.
Glimepirida: Pode existir uma interacção entre glimepirida e inibidores (p. ex. fluconazol) e indutores (p. ex., rifampina) de CYP 2C9. O fluconazol pode inibir o metabolismo da glimepirida, causando concentrações plasmáticas aumentadas de glimepirida que podem levar a hipoglicemia. A rifampina pode induzir o metabolismo da glimepirida, causando diminuição do nível plasmático. concentrações de glimepirida que podem levar ao agravamento do controlo glicémico.
Medicamentos Que Afectam O Metabolismo Da Glucose
Alguns medicamentos afectam o metabolismo da glucose e podem é necessário ajustar a dose de glimepirida e monitorizar particularmente hipoglicemia ou agravamento do controlo glicémico.
. Quando estes medicamentos são administrados a doente a receber AVANDARYL, monitorize o doente de perto quanto à hipoglicemia.. Quando estes medicamentos são retirados de um doente a receber AVANDARYL, doentes estreitamente relacionados com o agravamento do controlo glicémico
A seguir estão exemplos de medicamentos que podem reduzir o efeito de redução da glucose das sulfonilureias, incluindo a glimepirida, levando a agravamento do controlo glicémico: danazol, glucagon, somatropina, inibidores da protease, medicamentos antipsicóticos atípicos (e.g., olanzapina e clozapina), barbitúricos, diazóxido, laxantes, rifampicina, tiazidas e outros diuréticos, corticosteróides, fenotiazinas, hormonas tiroideias, estrogénios, oral contraceptivos, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos (e.g., adrenalina, albuterol, e terbutalina), e isoniazida. Quando estes medicamentos são administrado a um doente a receber AVANDARYL, monitorize cuidadosamente o doente para agravamento do controlo glicémico. Quando estes medicamentos são retirados de um paciente recebendo AVANDARYL, monitore o paciente de perto para hipoglicemia
Os Beta-bloqueadores, clonidina e reserpina podem conduzir a potenciação ou enfraquecimento do efeito hipoglicemiante da glimepirida.
A ingestão aguda e crónica de álcool pode potenciar ou atenuar a acção hipoglicemiante da glimepirida de uma forma imprevisível.
Os sinais de hipoglicemia podem ser reduzidos ou ausentes em doentes a tomar medicamentos simpaticolíticos, tais como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina.
Miconazol
Uma potencial interacção entre miconazol oral e sulfonilureias que conduzem a hipoglicemia grave tem sido relatado. Se isto desconhece-se a interacção com outras formas posológicas de miconazol.
Administração Concomitante De Colesevelam
O Colesevelam pode reduzir a concentração plasmática máxima a exposição total da glimepirida quando os dois são co-administrados. Entanto, a absorção não é reduzida quando a glimepirida é administrada 4 horas antes do início do tratamento. colesevelam. Assim, AVANDARYL deve ser administrado pelo menos 4 horas antes ao colesevelam.
Gravidez Categoria C
Todas as gravidezes apresentam um risco de malformações congénitas., perda, ou outro resultado adverso, independentemente da exposição ao fármaco. Este contexto o risco está aumentado nas gravidezes complicadas da hiperglicemia e pode ser diminuída com um bom controlo metabólico. É essencial para os doentes com diabetes ou antecedentes de diabetes gestacional para manter um bom controlo metabólico antes da concepção e durante toda a gravidez. Monitorização cuidadosa da glucose o controlo é essencial nestes doentes. A maioria dos especialistas recomendam que a insulina a monoterapia deve ser utilizada durante a gravidez para manter os níveis de glucose no sangue tão próximos quanto possível. ao normal o mais possível. AVANDARYL só deve ser utilizado durante a gravidez se: os benefícios potenciais justificam os riscos potenciais para o feto
Dados Humanos
Não existem ensaios adequados e bem controlados com AVANDARYL ou os seus componentes individuais em mulheres grávidas. A rosiglitazona tem foi relatado atravessar a placenta humana e ser detectável no tecido fetal. Desconhece-se o significado clínico destes resultados.
Estudos Em Animais
Não foram realizados estudos em animais com AVANDARYL. O os dados seguintes baseiam-se em resultados obtidos em estudos realizados com rosiglitazona ou glimepirida individualmente.
Rosiglitazona: Não houve efeito na implantação o tratamento com rosiglitazona durante o início da gravidez em ratos, mas o tratamento durante a gestação tardia foi associado a morte e crescimento fetais. atraso nos ratos e coelhos. Não foi observada teratogenicidade com doses até 3 mg/kg em ratos e 100 mg / kg em coelhos (aproximadamente 20 e 75 vezes AUC humana na dose diária máxima recomendada no ser humano, respectivamente). A rosiglitazona causou patologia placentária em ratos (3 mg / kg / dia). Tratamento da ratos durante a gestação até à lactação redução da dimensão da ninhada, recém-nascidos viabilidade e crescimento pós-natal, com atraso de crescimento reversível após puberdade. Para efeitos da placenta, embrião/feto e descendência, a a dose sem efeito foi 0.2 mg / kg / dia em ratos e 15 mg / kg / dia em coelhos. As os níveis sem efeito são aproximadamente 4 vezes a AUC humana no máximo recomendado dose diária em seres humanos. A rosiglitazona reduziu o número de implantações uterinas e descendentes vivos quando ratos fêmeas jovens foram tratados com 40 mg/kg / dia a partir de 27 dias de idade até à maturidade sexual (aproximadamente 68 vezes a AUC do ser humano na dose diária máxima recomendada). O nível sem efeito foi de 2 mg / kg / dia (aproximadamente 4 vezes a AUC do ser humano na dose diária máxima recomendada)). La não teve efeito na sobrevivência ou crescimento pré ou pós - natal
Glimepirida: Em estudos com animais não houve aumento de anomalias congênitas, mas um aumento de mortes fetais ocorreu em ratos e coelhos em doses de glimepirida 50 vezes (ratos) e 0, 1 vezes (coelhos) a dose humana máxima recomendada (com base na área de superfície corporal). Esta fetotoxicidade, observado apenas em doses indutoras de hipoglicemia materna, acredita-se que seja diretamente relacionado com a ação farmacológica (hipoglicemiante) da glimepirida e tem sido observado da mesma forma com outras sulfonilureias.
Resultados Nãoteratógenos: Grave prolongada a hipoglicemia (4 a 10 dias) tem sido relatada em recém-nascidos de mães receber uma sulfonilureia no momento da entrega.
As seguintes reacções adversas são discutidas em mais detalhe em outro lugar na rotulagem:
- Insuficiência Cardíaca Com Rosiglitazona
- Acontecimentos Cardiovasculares Adversários Major
- Hipoglicemia
- Edema
- peso
- Efeitos Hepáticos
- Edema Macular
- Fractura
- Reacções De Hipersensibilidadecomment
- Efeitos Hematológicos
- Anemia Hemolítica
- Aumento do risco de morte Cardiovascular Medicamentos Com Sulfonilureia
- Ovulacao
Experiência Nos Ensaios Clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados sob condições variáveis, taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de uma o fármaco não pode ser directamente comparado com as taxas nos ensaios clínicos de outro fármaco. droga e pode não reflectir as taxas observadas na prática.
Doentes com controlo glicémico inadequado na dieta e Exercicio
O quadro 3 resume os acontecimentos adversos ocorridos numa frequência ≥ 5% em qualquer grupo de tratamento, em dupla ocultação ensaio de AVANDARYL em doentes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlada com dieta e Exercício. Os doentes neste ensaio foram iniciados em AVANDARYL 4 mg / 1 mg, rosiglitazona 4 mg ou glimepirida 1 mg. As Doses podem ser aumento em intervalos de 4 semanas até atingir uma dose máxima diária total de 4 mg / 4 mg ou 8 mg / 4 mg para AVANDARIL, 8 mg para rosiglitazona em monoterapia ou 4 mg para glimepirida em monoterapia.
Quadro 3: contactos adversários (≥ 5% em qualquer
Grupo de tratamento) notificado por doentes com controlo glicémico inadequado na dieta
e exercício num ensaio clínico de 28 semanas em duplaocultação com AVANDARYL
Termo Preferido | Glimepirida Em Monoterápia N = 222 % |
Rosiglitazona Em Monoterápia N = 230 % |
AVANDARYL 4 mg / 4 mg N = 224 % |
AVANDARYL 8 mg / 4 mg N = 218 % |
Dor | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasofaringite | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Hipertensao | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
Hipoglicemiaa | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
a Como documentado pelos sintomas e por uma escala de dedos média da glicemia < 50 mg / dL. |
A hipoglicemia foi relatada como sendo geralmente leve a moderada em intensidade e nenhum dos eventos relatados de hipoglicemia resultou em retirada do julgamento. Hipoglicemia que requer tratamento parentérico (isto é, injecção intravenosa de glucose ou glucagon) foi observado em 3 (0, 7%) doentes tratados com AVANDARYL.
Edema foi notificado por 3, 2% dos doentes tratados com AVANDARYL, 3, 0% em rosiglitazona em monoterapia e 2, 3% em glimepirida em monoterapia.
Foi observada insuficiência cardíaca congestiva em 1 (0, 2%) doente tratado com AVANDARYL e em 1 (0, 4%) doente tratado com rosiglitazona em monoterapia.
Doentes Tratados Com Rosiglitazona Adicionada A Sulfonilureia Monoterapia E Outra Experiência Com Rosiglitazona Ou Glimepirida
Ensaios utilizando rosiglitazona em associação com uma sulfonilureia provide support for the use of AVANDARYL. Dados relativos a acontecimentos adversos de estes ensaios, para além dos acontecimentos adversos notificados com a utilização de a terapêutica com rosiglitazona e glimepirida é apresentada a seguir.
Rosiglitazona: As experiências adversas mais comuns com rosiglitazona em monoterapia (≥5%) foram do tracto respiratório superior. infecção, lesão e dor de cabeça. Em geral, os tipos de experiências adversas foram notificados casos semelhantes de rosiglitazona quando a rosiglitazona foi adicionada a uma sulfonilureia, em comparação com as observadas durante o tratamento com rosiglitazona. monoterapia com rosiglitazona. Em ensaios controlados de terapêutica combinada com sulfonilureias, sintomas hipoglicémicos ligeiros a moderados, que parecem ser foram notificados casos relacionados com a dose. Poucos pacientes foram retirados por hipoglicemia (<1%) e poucos episódios de hipoglicemia foram considerados graves ( < 1%).
Os acontecimentos de anemia e edema tenderam a ser relatados mais frequentemente com doses mais elevadas, e foram geralmente de gravidade ligeira a moderada e normalmente não foi necessário descontinuar o tratamento com rosiglitazona.
Edema foi relatado por 4, 8% dos doentes que receberam tratamento. rosiglitazona em comparação com 1, 3% com placebo e 1, 0% com sulfonilureia monoterapia. A taxa de edema relatada foi superior para a rosiglitazona 8 mg adicionado a uma sulfonilureia (12, 4%) em comparação com outras combinações, com à excepção da insulina. Anemia foi notificada por 1, 9% dos doentes que receberam rosiglitazona em comparação com 0, 7% com placebo, 0, 6% com sulfonilureia em monoterapia, e 2, 3% para a rosiglitazona em associação com uma sulfonilureia. Em geral, a tipos de reacções adversas notificadas quando a rosiglitazona foi adicionada a a sulfonilureia foi semelhante à observada durante a monoterapia com rosiglitazona.
Em ensaios de 26 semanas, em dupla ocultação, com dose fixa, o edema foi frequência notificada com maior frequência na Associação rosiglitazona e insulina ensaios (insulina, 5, 4%, rosiglitazona em associação com insulina, 14, 7%). Ocorreram notificações de novo início ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva em doentes com insuficiência cardíaca congestiva. taxas de 1% para a insulina em monoterapia e 2% (4 mg) e 3% (8 mg) para a insulina em associação com rosiglitazona.
Ensaio a longo prazo de rosiglitazona em monoterápia: A O ensaio clínico 4 a 6 anos (ADOPT) comparou a utilização de rosiglitazona (n = 1. 456), gliburida( n = 1. 441) e metformina (n = 1. 454) em monoterapia nos doentes diagnosticada recentemente com diabetes tipo 2 que não foram previamente tratados com medicamentos antidiabéticos. A tabela 4 apresenta reacções adversas independentemente da causalidade, as taxas são expressas por 100 doentes-anos de exposição à para as diferenças na exposição à medicação experimental ao longo dos 3 tratamentos grupo.
Na maioria dos casos, as fracturas foram notificadas em mulheres tratadas com rosiglitazona (9, 3%, 2, 7/100 doentes-ano) em comparação com gliburida (3, 5%, 1, 3/100 doentes-ano) ou metformina (5, 1%, 1, 5 / 100 doentes-anos). A maioria das fracturas nas mulheres que receberam a rosiglitazona foi notificada no braço, mão e pé superiores. O observado a incidência de fracturas em doentes do sexo masculino foi semelhante entre os 3 grupo.
Quadro 4: acontecimentos anúncios no tratamento [≥ 5
Contactos / 100 doentes-anos (PY)] em qualquer grupo de tratamento notificado em 4 a
Sistema clínico de 6 anos deitlitazona em monoterápia (adopções)
Termo Preferido | Rosiglitazona N = 1,456 PY = 4,954 |
Gliburida N = 1,441 PY = 4,244 |
Metformina N = 1,454 PY = 4,906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Dor | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hipertensao | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infecção do tracto respiratório superior | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarréia | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Ensino a longo prazo de rosiglitazona em terapêutica de associação (RECORD): RECORD (rosiglitazona Foi avaliada para os resultados cardíacos e regulação da glicemia na Diabetes) foi uma ensaio de não inferioridade multicêntrico, aleatorizado, aberto, em indivíduos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlada com doses máximas de metformina ou sulfonilureia (gliburida, gliclazida ou glimepirida) para comparar o tempo atingir o objectivo cardiovascular combinado de morte cardiovascular ou hospitalização cardiovascular entre pacientes aleatorizados para a adição de rosiglitazona versus metformina ou sulfonilureia. O ensaio incluiu doentes que em doentes com falência terapêutica com metformina ou sulfonilureia em monoterapia, os doentes com falência à metformina (n = 2. 222) foram aleatorizados para receber terapêutica suplementar com rosiglitazona (n = 1. 117).) ou sulfonilureia (n = 1,105), e aqueles que falharam sulfonilureia (n = 2. 225) foram aleatorizados para receber terapêutica de associação com rosiglitazona (n = 1. 103) ou associação com metformina (n = 1. 122). Os doentes foram tratados com HbA1c alvo ≤ 7% durante todo o julgamento
A Idade Média dos doentes neste ensaio foi de 58 anos, 52% a duração média do acompanhamento foi de 5, 5 anos. Rosiglitazona demonstrou não-inferioridade no controlo activo para o objectivo primário de hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular (HR 0, 99, IC 95% : 0.85-1.16). Não houve diferenças significativas entre os grupos para o secundário os parâmetros de avaliação final, à excepção da insuficiência cardíaca congestiva (Ver Tabela 5). O a incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi significativamente maior entre os doentes randomized to rosiglitazona.
Quadro 5: resultados cardiovasculares para o registo
Julgamento
Objectivo Primário | Rosiglitazona N = 2,220 |
Controlo Activo N = 2,227 |
Risco Relativo | IC 95% |
Morte CV ou hospitalização CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Objectivo Secundário | ||||
Todas as causas de morte | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
CV morte | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Enfarte do miocárdio | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Curso | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
Morte CV, enfarte do miocárdio ou ácido vascular cerebral | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Cardiaco | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Verificou - se um aumento da incidência de fracturas ósseas durante o tratamento com interferão alfa-2b. indivíduos aleatorizados para rosiglitazona em adição a metformina ou sulfonilureia em comparação com os aleatorizados para metformina mais sulfonilureia (8, 3% versus 5.3%). A maioria das fracturas foram notificadas nos membros superiores e na parte inferior distal. superior. O risco de fractura parece ser mais elevado nas mulheres do que nos homens. controlo (11, 5% versus 6, 3%), do que nos homens em relação ao controlo (5, 3% versus 4.3%). São necessários dados adicionais para determinar se existe um aumento risco de fractura nos homens após um período de acompanhamento mais longo.
Glimepirida: Aproximadamente 2. 800 doentes com a diabetes tipo 2 foi tratada com glimepirida em ensaios clínicos controlados. ensaio. Nestes ensaios, aproximadamente 1. 700 doentes foram tratados com glimepirida durante pelo menos 1 ano.
O quadro 6 resume os acontecimentos adversos, excepto: hipoglicemia, que foram notificados em 11 ensaios combinados controlados com placebo, se é ou não considerado possível ou provavelmente relacionado com o estudo medicacao. A duração do tratamento variou entre 13 semanas e 12 meses. Termos que são notificados representam aqueles que ocorreram com uma incidência ≥ 5% entre doentes tratados com glimepirida e mais frequentemente do que em doentes tratados com glimepirida placebo.
Quadro 6: 11 Grupos Agrupados Controlados Com Placebo
Variando de 13 semanas a 12 meses: acontecimentos adversos (excluindo hipoglicemia))
Teor em ≥ 5% dos doentes tratados com glimepirida e em
Incidência Do Que Com Placeboa
Termo Preferido | Glimepirida N = 745 % |
Placebo N = 294 % |
Dor | 8.2 | 7.8 |
Lesão acidentalB | 5.8 | 3.4 |
Síndrome gripal | 5.4 | 4.4 |
Nausea | 5.0 | 3.4 |
Tontura | 5.0 | 2.4 |
a Como doses de glimepirida variam entre 1 e 16 mg
administrado diariamente. B Informação insuficiente para determinar se alguma dos os eventos acidentais de lesão foram associados com hipoglicemia. |
Hipoglicemia: Num randomized, double-blind, ensaio em monoterapia controlado com placebo com a duração de 14 semanas, doentes já a terapêutica com sulfonilureia foi submetida a um período de washout de 3 semanas, sendo então aleatorizada para: glimepirida 1 mg, 4 mg, 8 mg ou placebo. Doentes aleatorizados para glimepirida 4 mg ou 8 mg foram submetidos a titulação forçada de uma dose inicial de 1 mg para estes dose, conforme tolerada. A incidência global de possível hipoglicemia (definida por a presença de pelo menos um sintoma que o investigador acreditava poder ser em relação à hipoglicemia, não foi necessária uma medição concomitante da glucose) foi 4% para glimepirida 1 mg, 17% para glimepirida 4 mg, 16% para glimepirida 8 mg, e 0% para o placebo. Todos estes acontecimentos foram auto-tratados
Num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo no ensaio de monoterapia de 22 semanas de duração, os doentes receberam uma dose inicial de 1 mg de glimepirida ou placebo diariamente. A dose de glimepirida foi titulada a um nível alvo de glucose plasmática em jejum de 90 a 150 mg / dL. Dose diária Final de glimepirida foi 1, 2, 3, 4, 6, 8 mg. A incidência global de hipoglicemia (tal como definida acima para o ensaio de 14 semanas) para glimepirida versus o placebo foi de 19, 7% versus 3, 2%. Todos estes eventos foram auto-tratados.
peso: Glimepirida, como todas as sulfonilureias, pode causar aumento de peso.
alergico: Em ensaios clínicos, reacções, tais como prurido, eritema, urticária e morbilliforme ou ocorreram erupções maculopapulares em menos de 1% dos doentes tratados com glimepirida. paciente. Estes podem desaparecer apesar da continuação do tratamento com glimepirida. La na pós-comercialização, foram notificadas reacções alérgicas mais graves (por ex., dispneia) em doentes com insuficiência renal crónica., hipotensão, choque).
Alterações Laboratoriais
Rosiglitazona
Hematológico: Diminuição da hemoglobina média e ocorreu hematócrito de forma dose-dependente em doentes adultos tratados com rosiglitazona (diminuição média em ensaios individuais até 1.0 g / dL hemoglobina e até 3.3% hematócrito). As alterações ocorreram principalmente durante os primeiros 3 meses após o início da terapêutica com rosiglitazona ou após um aumento da dose de rosiglitazona. O curso de tempo e magnitude de as diminuições foram semelhantes em doentes tratados com uma associação de rosiglitazona e outros agentes hipoglicemiantes ou monoterapia com rosiglitazona. Sangue branco as contagens celulares também diminuíram ligeiramente em doentes adultos tratados com rosiglitazona. A diminuição dos parâmetros hematológicos pode estar relacionada com o aumento volume plasmático observado no tratamento com rosiglitazona
Lipidio: Foram observadas alterações nos lípidos séricos. após o tratamento com rosiglitazona em adultos.
Níveis Sírios Das Transaminases: Em pré-aprovação ensaios clínicos em 4. 598 doentes tratados com rosiglitazona englobando aproximadamente 3. 600 doentes-anos de exposição, não houve evidência de hepatotoxicidade induzida por fármacos.
Em ensaios controlados antes da aprovação, 0, 2% dos doentes os doentes tratados com rosiglitazona apresentaram elevações reversíveis da ALT > 3X a limite normal comparado com 0, 2% com placebo e 0, 5% com comparadores activos. Os aumentos de ALT em doentes tratados com rosiglitazona foram reversíveis. Foi observada hiperbilirrubinemia em 0, 3% dos doentes tratados com rosiglitazona em comparação com 0, 9% tratados com placebo e 1% em doentes tratados com comparador. Nos ensaios clínicos pré-aprovação, não houve casos de reacções idiossincráticas ao fármaco que conduzem a insuficiência hepática.
No ensaio de adopção de 4 a 6 anos, os doentes tratados com rosiglitazona (4. 954 doentes-ano de exposição), gliburida (4. 244 doentes-ano de exposição) exposição), ou metformina (4. 906 exposição dos doentes-anos) em monoterapia, com a mesma taxa de aumento da ALT para > 3X o limite superior do normal (0, 3 por 100 doentes-ano de exposição).
No ensaio clínico RECORD, doentes aleatorizados para rosiglitazona para além da metformina ou sulfonilureia (exposição de 10. 849 doentes-ano) e da metformina e sulfonilureia (exposição de 10. 209 doentes-ano) apresentaram uma taxa de ALT aumento para ≥ 3X do limite superior normal de aproximadamente 0, 2 e 0, 3 por 100 doentes-ano de exposição, respectivamente.
Glimepirida: Níveis Séricos Das Transaminases: Em 11 ensaios combinados, controlados com placebo, de glimepirida, 1, 9% dos tratados com glimepirida os doentes e 0, 8% dos doentes tratados com placebo desenvolveram ALT sérica > 2X a limite superior da Gama de referência.
Frequente (≥1 / 10)
Para além das reacções adversas notificadas pela ensaios, os acontecimentos a seguir descritos foram identificados durante a pós-aprovação. utilização de AVANDARYL ou dos seus componentes individuais. Porque estes eventos são reportado voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, não é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer sempre uma relação causal à exposição a drogas.
Rosiglitazona: Nos doentes que recebem terapêutica com tiazolidinediona, acontecimentos adversos com ou sem desfecho fatal, potencialmente relacionados com o volume expansão (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar e efusões pleurais)) foram reportados.
Existem notificações pós-comercialização com rosiglitazona de hepatite, elevações das enzimas hepáticas até 3 ou mais vezes o limite superior da normal, e insuficiência hepática com e sem desfecho fatal, embora não foi estabelecido.
Existem notificações pós-comercialização com rosiglitazona de erupção cutânea, prurido, urticária, angioedema, reacção anafiláctica, Stevens-Johnson síndrome e aparecimento ou agravamento de diabetes edema macular com diminuição da acuidade visual.
Glimepirida
- Reacções de hipersensibilidad graves, incluindo anafilaxia, angioedema e sondrome de Stevens-Johnson
- Anemia hemolítica em dentes com e sem G6PD difamação
- Compromisso da diversão hepática (por exemplo, com base e icterícia), bem como hepatite, que pode progredir para insinuação hepática
- Porfiria cutanea tarda, reacções de fotossensibilidad, e vasculite alérgica
- Leucopenia, agranulocitose, anemia aplástica, e pancitopenia
- Trombocitopenia (incluindo casos graves com plaquetas Contágio inferior a 10. 000 / µL) e púrpura trombocitopénica
- Reacções hepáticas de porfiria e reacções do tipo dissulfiram
- Hiponatremia e sondrome de antidiurética inapropriada secreção hormonal (SIADH), na maioria das vezes em pacientes que este sob outros medicamentos ou que têm situações clínicas que podem causar hiponatremia ou aumentar a liberdade de hormona antidiurética
Rosiglitazona
Os dados disponíveis com no que se refere à sobredosagem em seres humanos. Em ensaios clínicos em voluntários, a rosiglitazona foi administrado em doses orais únicas até 20 mg e foi bem tolerar. Em caso de sobredosagem, deve ser ser iniciado de acordo com o estado clínico do doente.
Glimepirida
Uma sobredosagem de glimepirida, tal como com outras sulfonilureias, podem produzir hipoglicemia grave. Episódios ligeiros de a hipoglicemia pode ser tratada com glicose oral. Reacções hipoglicémicas graves constituem emergências médicas que requerem tratamento imediato. Grave hipoglicemia com coma, convulsões, ou insuficiência neurológica pode ser tratada com glucagon ou glucose intravenosa. Continuação da observação e a ingestão de hidratos de carbono pode ser necessária porque a hipoglicemia pode ocorrer após recuperação clínica aparente.
Os perfis lipídicos da rosiglitazona e da glimepirida numa ensaio clínico em doentes com controlo glicémico inadequado na dieta e o exercício físico foi consistente com o perfil conhecido de cada monoterapia. AVANDARILO foi associada a aumentos nas HDL e LDL (3% a 4% para cada um) e diminuições nos triglicéridos (- 4%), que não foram considerados clinicamente significativos.
O padrão das alterações das LDL e HDL após a terapêutica com a rosiglitazona em doentes previamente tratados com sulfonilureia foi geralmente semelhantes aos observados com rosiglitazona em monoterapia. Rosiglitazona como a monoterapia foi associada a aumentos no colesterol total, LDL e HDL e diminuição dos ácidos gordos livres. As alterações nos triglicéridos durante a terapêutica com a rosiglitazona foram variáveis e geralmente não foram estatisticamente diferentes dos controlos de placebo ou gliburida.
Num ensaio de bioequivalência de 4 mg/4 mg de AVANDARYL, a área sob a curva (AUC) e concentração máxima (Cmax) da rosiglitazona após uma dose única do comprimido de associação foram bioequivalentes a rosiglitazona 4 mg concomitantemente administrada com glimepirida 4 mg sob a forma de em jejum. A AUC da glimepirida após uma administração única de 4 mg/4 mg em jejum a dose foi equivalente à glimepirida administrada concomitantemente com a rosiglitazona, enquanto a Cmax foi 13% mais baixa quando administrada na comprimido de associação (Ver Tabela 7).
Quadro 7: parâmetros farmacocinéticos para allitazona
e glimepirida (n = 28)
Parâmetro (Unidades) | Rosiglitazona | Glimepirida | ||
Regime A | Regime B | Regime A | Regime B | |
AUC 0-inf (ng•h/mL)))) | 1,259(833-2,060) | 1,253(756-2,758) | 1,052(643-2,117) | 1,101(648-2,555) |
AUC0-t (ng•h/mL)))) | 1,231(810-2,019) | 1,224(744-2,654) | 944(511-1,898) | 1,038(606-2,337) |
Cmax (ng/mL)))) | 257(157-352) | 251(77.3-434) | 151(63.2-345) | 173(70.5-329) |
T½ (h) | 3.53(2.60-4.57) | 3.54(2.10-5.03) | 7.63(4.42-12.4) | 5.08(1.80-11.31) |
Tmax (h) | 1.00(0.48-3.02) | 0.98(0.48-5.97) | 3.02(1.50-8.00) | 2.53(1.00-8.03) |
AUC = área sob a curva, Cmax = concentração máxima,
T½ = semi-vida terminal, Tmax = tempo de concentração máxima. Regime a = Comprimido de AVANDARIL 4 mg / 4 mg, regime B = administração concomitante de comprimido de 4 mg de rosiglitazona e comprimido de 4 mg de glimepirida. Dados apresentados como média geométrica( intervalo), excepto T½, que é apresentado como média aritmética (intervalo) e Tmax, que é apresentado como mediana (intervalo). |
A taxa e a extensão da absorção de ambos os componente rosiglitazona e componente glimepirida de AVANDARIL quando tomado com os alimentos foram equivalentes à taxa e extensão de absorção da rosiglitazona e da glimepirida quando administrada concomitantemente em comprimidos separados com alimentos.
Absorcao
A AUC e a Cmax da glimepirida aumentaram em modo proporcional à dose após a administração de AVANDARYL 4 mg / 1 mg, 4 mg / 2 mg e 4 mg/4 mg. A administração de AVANDARYL no Estado federado resultou no entanto, na ausência de alterações na exposição global da rosiglitazona, a Cmax de a rosiglitazona diminuiu 32% em comparação com o estado de jejum. Houve uma aumento da AUC (19%) e Cmax (55%) da glimepirida no Estado federado comparado com o estado de jejum.
Rosiglitazona: A biodisponibilidade absoluta dos a rosiglitazona é 99%. As concentrações plasmáticas máximas observam-se cerca de 1 hora após a dosar. A Cmax e a AUC da rosiglitazona aumentam num valor proporcional à dose modo ao longo do intervalo posológico terapêutico.
Glimepirida: Estudos com doses orais únicas de glimepirida em indivíduos saudáveis e com doses orais múltiplas em doentes com a diabetes tipo 2 mostrou concentrações máximas do fármaco (Cmax) 2 a 3 horas após a administração. Quando a glimepirida foi administrada com as refeições, a Cmax e a AUC médias foram diminuídas em 8% e 9%, respectivamente.
A glimepirida não se acumula no soro após doses múltiplas. A farmacocinética da glimepirida não difere entre indivíduos saudáveis e doentes com diabetes tipo 2. Depuração da glimepirida após administração oral não se altera o intervalo posológico de 1 mg a 8 mg, indicando farmacocinética linear.
Em indivíduos saudáveis, o as variabilidades dos parâmetros farmacocinéticos da glimepirida foram de 15 a 23% e 24 a 29%, respectivamente.
Distribuicao
Rosiglitazona: O volume médio (CV%) oral de a distribuição (Vss / F) da rosiglitazona é de aproximadamente 17, 6 (30%) litros, à base de numa análise farmacocinética populacional. A rosiglitazona é aproximadamente 99, 8% liga-se às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.
Glimepirida: Após administração intravenosa (IV) indivíduos saudáveis, o volume de distribuição (Vd) foi de 8, 8 L (113 mL/kg), e a depuração corporal total (CL) foi de 47, 8 mL/min. A ligação às proteínas foi maior do que 99.5%.
Metabolismo E Excreção
Rosiglitazona: A rosiglitazona é extensamente metabolizado sem fármaco inalterado excretado na urina. As principais rotas de o metabolismo foi N-desmetilação e hidroxilação, seguido de conjugação com sulfato e ácido glucurónico. Todos os metabolitos circulantes são consideravelmente menos potentes do que os pais e, portanto, não se espera que contribuam para a actividade sensibilizante da insulina da rosiglitazona. In vitro os dados demonstram que a rosiglitazona é predominantemente metabolizada pela isoenzima do citocromo P450 (CYP) 2C8, com a contribuição do CYP2C9 como via menor. Após administração oral ou IV administração de [14C]maleato de rosiglitazona, aproximadamente 64% e 23% dos doentes a dose foi eliminada na urina e nas fezes, respectivamente. Plasma semi-vida de eliminação [14C]o material relacionado variou de 103 a 158 horas. O a semi-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.
Glimepirida: A glimepirida é completamente metabolizada por biotransformação oxidativa após uma dose IV ou oral. Grande os metabolitos são o derivado ciclohexil-hidroxi-metilo (M1) e o carboxilo derivado (M2). O citocromo P450 2C9 está envolvido na biotransformação de glimepirida a M1. M1 é ainda metabolizado até M2 por um ou vários citosólicos. enzima. O M2 está inactivo. Em animais, M1 possui cerca de 1/3 do actividade farmacológica da glimepirida, mas não é claro se o M1 resulta efeitos clinicamente significativos na glucose sanguínea humana.
Quando [14C]a glimepirida foi administrada por via oral a 3 indivíduos saudáveis do sexo masculino, aproximadamente 60% da radioactividade total foi recuperado na urina em 7 dias. M1 e M2 foram responsáveis por 80% a 90% dos a radioactividade recuperada na urina. A proporção de M1 / M2 na urina foi aproximadamente 3: 2 em dois sujeitos e 4:1 em um sujeito. Aproximadamente 40% dos a radioactividade total foi recuperada em fezes E M1 e M2 (predominantes) foi responsável por cerca de 70% disso recuperado em fezes. Nenhuma droga parental foi recuperado da urina ou fezes. Após administração intravenosa em doentes, foi observada excreção biliar da glimepirida ou do seu metabolito M1.
Mar 2015.