Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 31.03.2022
Atenção! As informações na página são apenas para profissionais de saúde! As informações são coletadas em fontes abertas e podem conter erros significativos! Tenha cuidado e verifique novamente todas as informações desta página!
20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Glyros é indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle do açúcar no sangue em adultos com diabetes mellitus tipo 2.
Restrições importantes de aplicação
- Devido ao seu mecanismo de ação, a rosiglitazona é ativa apenas na presença de insulina endógena. Portanto, glirosos não devem ser usados em pacientes com diabetes tipo 1 ou para tratar a cetoacidose diabética.
- o gerenciamento de gliros com insulina não é recomendado.
A terapia com glirosos deve ser individualizada para cada paciente. Os benefícios de risco de iniciar a monoterapia em comparação com a terapia dupla com gliros devem ser considerados.
Não foram realizados estudos específicos para investigar a segurança e eficácia dos gliros em pacientes previamente tratados com outros agentes hipoglicêmicos orais e transferidos para gliros. Qualquer alteração na terapia com diabetes tipo 2 deve ser feita com cuidado e monitoramento adequado, pois podem ocorrer alterações no controle do açúcar no sangue.
Dose inicial
A dose inicial recomendada é de 4 mg / 1 mg uma vez ao dia com a primeira refeição do dia. Uma dose inicial de 4 mg / 2 mg pode ser considerada em adultos que já foram tratados com sulfonilureia ou rosiglitazona.
Todos os pacientes devem tomar o componente rosiglitazona dos glirosos na dose mais baixa recomendada. Aumentos adicionais da dose de rosiglitazona devem ser acompanhados por um monitoramento cuidadoso de eventos adversos relacionados à retenção de líquidos.
Ao mudar da terapia combinada com rosiglitazona mais glimepirida como comprimidos separados, a dose inicial usual de gliros é a dose de rosiglitazona e glimepirida já tomada.
Quando o colesevelam é co-administrado com glimepirida, a concentração plasmática máxima e a exposição total à glimepirida são reduzidas. Portanto, os glirosos devem ser administrados pelo menos 4 horas antes do colesevelam.
Dosistitração
Os aumentos de dose devem ser individualizados de acordo com a resposta glicêmica do paciente. Pacientes que podem ser mais sensíveis à glimepirida, incluindo idosos, enfraquecidos ou desnutridos, e pacientes com insuficiência renal, hepática ou adrenal devem ser cuidadosamente titulados para evitar hipoglicemia. Se ocorrer hipoglicemia durante a titulação da dose ou enquanto mantém a terapia, pode ser considerada uma redução da dose no componente glimepirida dos gliros. Um aumento na dose de rosiglitazona deve ser acompanhado por um monitoramento cuidadoso de eventos adversos relacionados à retenção de líquidos.
para mudar para gliros adultos atualmente tratados com rosiglitazona, recomenda-se a titulação da dose do componente glimepirida dos gliros se os pacientes não forem adequadamente controlados após 1 a 2 semanas. O componente glimepirida pode ser aumentado em etapas não superiores a 2 mg. Após aumentar a dose do componente glimepirida, recomenda-se a titulação da dose de gliros se os pacientes não forem adequadamente controlados após 1 a 2 semanas.
mudar para gliros para adultos atualmente tratados com sulfonilureia pode levar 2 semanas para o açúcar no sangue cair e 2 a 3 meses para ver o efeito total do componente rosiglitazona. Portanto, recomenda-se a titulação da dose do componente rosiglitazona dos gliros se os pacientes não forem adequadamente controlados após 8 a 12 semanas. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto à hipoglicemia (1 a 2 semanas) quando transmitidos por sulfonilureias de meia-vida mais longas (e)., clorpropamida) a gliros devido a uma possível sobreposição do efeito do medicamento. Após aumentar a dose do componente rosiglitazona, recomenda-se a titulação da dose de glirosos se os pacientes não forem adequadamente controlados após 2 a 3 meses.
Dose máxima
A dose diária recomendada é de no máximo 8 mg de rosiglitazona e 4 mg de glimepirida.
populações específicas de pacientes
Pacientes idosos e desnutridos E pacientes com insuficiência renal, hepática ou adrenal
Em pacientes idosos, enfraquecidos ou desnutridos, ou em pacientes com insuficiência renal, hepática ou adrenal, a dose inicial, o aumento da dose e a dose de manutenção de gliros devem ser conservadores para evitar reações hipoglicêmicas.
Compromisso hepático
As enzimas hepáticas devem ser medidas antes do início do tratamento com gliros. A terapia com glirosos não deve ser iniciada se os sinais clínicos do paciente de doença hepática ativa ou um nível sérico aumentado de transaminase (ALT> 2,5 X limite superior do normal no início da terapia). Após o início dos gliros, as enzimas hepáticas devem ser monitoradas regularmente, de acordo com o julgamento clínico dos profissionais médicos.
Gravidez e aleitamento
Glyros não deve ser usado durante a gravidez ou em nutrizes.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia dos gliros em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Os gliros e seus componentes, rosiglitazona e glimepirida, não são recomendados para uso em pacientes pediátricos.
O início de glirosos em pacientes com insuficiência cardíaca estabelecida da classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) é contra-indicado.
Glyros está contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à rosiglitazona ou glimepirida ou a qualquer um dos ingredientes do produto.
Pacientes que desenvolveram uma reação alérgica a derivados da sulfonamida podem desenvolver uma reação alérgica aos gliros. Não use glirosos em pacientes que tiveram uma reação alérgica a derivados de sulfonamida no passado. As reações de hipersensibilidade relatadas incluem erupções cutâneas com ou sem prurido e reações mais graves (por exemplo,. anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, dispnéia).
AVISO
Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.
PRECAUÇÕES
Insuficiência cardíaca Com rosiglitazona
Como outras tiazolidinedionas isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, a rosiglitazona pode causar retenção de líquidos, o que pode piorar ou levar à insuficiência cardíaca. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Se esses sinais e sintomas se desenvolverem, a insuficiência cardíaca deve ser tratada de acordo com os padrões atuais de atendimento. Além disso, deve ser considerada a descontinuação ou redução da dose de rosiglitazona.
Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) NYHA Classe I e II tratados com rosiglitazona têm um risco aumentado de eventos cardiovasculares. Foi realizado um estudo ecocardiográfico de 52 semanas, duplo-cego e controlado por placebo, em 224 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e I ou II CHF da classe I ou II da NYHA (fração do compartimento ≤ 45%) sob terapia de fundo antidiabética e CHF. Um comitê independente conduziu uma avaliação cega de eventos relacionados a fluidos (incluindo insuficiência cardíaca) e internações cardiovasculares de acordo com critérios predefinidos (decisão). Separados da decisão, outros eventos adversos cardiovasculares foram relatados pelos pesquisadores. Embora não tenha sido observada diferença no tratamento na alteração nas frações de ejeção em comparação com a linha de base, foram observados mais efeitos colaterais cardiovasculares no tratamento com rosiglitazona em comparação com o placebo durante o estudo de 52 semanas. (Veja a tabela 1.max.
Em um estudo de longo prazo com resultado cardiovascular (RECORD) em pacientes com diabetes tipo 2, a incidência de insuficiência cardíaca foi maior [2,7% (61/2, 220) em comparação com o controle ativo 1, 3% (29/2, 227) , HR 2, 1.
O início de glirosos em pacientes com insuficiência cardíaca estabelecida de Classe III ou IV NYHA é contra-indicado. Glyros não é recomendado em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática.
Pacientes com síndromes coronárias agudas não foram estudados em ensaios clínicos controlados. Dado o potencial de desenvolvimento de insuficiência cardíaca em pacientes com um evento coronário agudo, o início de glirosos não é recomendado para pacientes com um evento coronário agudo, e a descontinuação de gliros durante essa fase aguda deve ser considerada.
Pacientes com status cardíaco de NYHA de Classe III e IV (com ou sem CHF) não foram estudados em ensaios clínicos controlados. Glyros não é recomendado em pacientes com status cardíaco de classe III e IV da NYHA.
Insuficiência cardíaca congestiva Durante a administração concomitante de rosiglitazona com insulina
Nos estudos em que a rosiglitazona foi adicionada à insulina, a rosiglitazona aumentou o risco de insuficiência cardíaca. A administração concomitante de rosiglitazona e insulina não é recomendada.
Em 7 estudos controlados, randomizados, duplo-cegos, com duração de 16 a 26 semanas e incluídos em uma metanálise, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram randomizados para administrar simultaneamente rosiglitazona e insulina (N = 1.018) ou insulina (N = 815). Nestes 7 estudos, a rosiglitazona foi adicionada à insulina. Esses estudos incluíram pacientes com diabetes a longo prazo (duração média de 12 anos) e uma alta prevalência de doenças pré-existentes, incluindo neuropatia periférica, retinopatia, doença cardíaca isquêmica, doenças vasculares e insuficiência cardíaca congestiva. O número total de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva emergente foi de 23 (2,3%) e 8 (1,0%) nos grupos rosiglitazona mais insulina e insulina, ou..
Insuficiência cardíaca em estudos observacionais em diabéticos idosos que comparam rosiglitazona com pioglitazona
Três estudos observacionais em diabéticos mais velhos (65 anos ou mais) descobriram que a rosiglitazona aumentou significativamente o risco de insuficiência cardíaca no hospital em comparação com o uso de pioglitazona. Outro estudo de observação em pacientes com idade média de 54 anos, que também incluiu uma análise em uma subpopulação de pacientes> 65 anos, não encontrou aumento estatisticamente significativo nas visitas de emergência ou hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes tratados com rosiglitazona em comparação com pioglitazona no subgrupo mais antigo.
Eventos cardiovasculares graves
Dados de estudos clínicos controlados a longo prazo, prospectivos, randomizados e com rosiglitazona em comparação com metformina ou sulfonilureias, especialmente um estudo de resultados cardiovasculares (RECORD), não observaram diferença na mortalidade geral ou nos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE) E seus componentes. Uma metanálise de estudos principalmente de curto prazo indicou um risco aumentado de infarto do miocárdio com rosiglitazona em comparação com o placebo.
Eventos cardiovasculares em estudos grandes, de longo prazo, prospectivos, randomizados e controlados com rosiglitazona
A gravação de um estudo de resultado cardiovascular projetado prospectivamente (acompanhamento médio de 5,5 anos; 4.447 pacientes) comparou a adição de rosiglitazona à metformina ou a uma sulfonilureia (N = 2.220) com um grupo controle de metformina mais sulfonilureia (N = 2.227) em pacientes com diabetes tipo. A não inferioridade foi demonstrada para o desfecho primário, hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular, para rosiglitazona em comparação com o controle [HR 0,99 (95%): 0,85, 1,16)] nenhum risco geral aumentado de morbimortalidade cardiovascular. As condições de condução para a mortalidade por todas as causas e o KEULE correspondiam ao endpoint primário, e o bloqueio de 95% - KI também assumiu um aumento de risco de 20% para a rosiglitazona. As condições de condução para os componentes do MACE foram de 0,72 (95%): 0,49, 1,06) para o acidente vascular cerebral, 1,14 (95%): 0,80, 1,63) para infarto do miocárdio e 0,84 (95%): 0,59, 1,18) para morte cardiovascular.
Os resultados do RECORD estão alinhados com os resultados de 2 estudos clínicos controlados a longo prazo, prospectivos, randomizados e controlados (para cada estudo> 3 anos; um total de 9.620 pacientes) (veja a Figura 1). Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para o KEULE e seus componentes entre a rosiglitazona e o placebo em pacientes com tolerância reduzida à glicose (estudo DREAM), embora a incidência de eventos cardiovasculares tenha sido maior em indivíduos randomizados para a rosiglitazona em combinação com ramipril do que em indivíduos que randomizaram para ramipril sozinho. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para o KEULE e seus componentes entre a rosiglitazona e a metformina ou uma sulfonilureia em pacientes com diabetes tipo 2 que iniciaram a monoterapia com medicamentos orais (estudo ADOPT).
Figura 1: Condições de risco para o risco de KEULE, infarto do miocárdio e mortalidade geral com rosiglitazona em comparação com um grupo controle em experimentos de longo prazo
Eventos cardiovasculares em um grupo de 52 ensaios clínicos
Em uma metanálise de 52 estudos clínicos controlados, randomizados e duplo-cegos para avaliar a eficácia da redução da glicose no diabetes tipo 2 (duração média de 6 meses), foi observado um risco de infarto do miocárdio estatisticamente significativamente aumentado com rosiglitazona em comparação com comparadores combinados [0,4% comparado a 0,3%; OU 1,8 (95%. Foi observado um risco aumentado estatisticamente insignificante de MACE com rosiglitazona em comparação com comparadores combinados (OR 1). 44, IC 95%: 0,95, 2,20). Nos estudos controlados por placebo, um risco de infarto do miocárdio estatisticamente significativamente aumentado [0,4% versus 0,2%, OR 2,23 (95%): 1,14, 4,64)] e estatisticamente não aumentou significativamente o risco de MACE [0,7% versus 0,5%, OR 1,53 (95%): 0. Nos estudos controlados ativamente, não houve risco aumentado de infarto do miocárdio ou KEULE .
Mortalidade em estudos de observação de rosiglitazona em comparação com pioglitazona
Três estudos observacionais em diabéticos mais velhos (65 anos ou mais) mostraram que a rosiglitazona aumentou significativamente o risco de mortalidade geral em comparação ao uso de pioglitazona. Um estudo de observação em pacientes com idade média de 54 anos não mostrou diferença na mortalidade geral entre pacientes tratados com rosiglitazona em comparação com pioglitazona e relatou resultados semelhantes na subpopulação de pacientes> 65 anos. Outro pequeno estudo de observação prospectivo não mostrou diferenças estatisticamente significativas na mortalidade CV e na mortalidade geral em pacientes tratados com rosiglitazona em comparação com a pioglitazona.
Hipoglicemia
Glyros é um comprimido combinado com rosiglitazona e glimepirida, uma sulfonilureia. Todos os medicamentos com sulfonilureia são capazes de produzir hipoglicemia grave. A seleção, dosagem e instruções adequadas do paciente são importantes para evitar episódios hipoglicêmicos. Pacientes idosos são particularmente suscetíveis aos efeitos hipoglicêmicos dos medicamentos que reduzem a glicose. Pacientes enfraquecidos ou desnutridos e pacientes com glândulas supra-renais, hipófise, insuficiência renal ou hepática são particularmente suscetíveis aos efeitos hipoglicêmicos dos medicamentos que reduzem a glicose. Recomenda-se uma dose inicial de 1 mg de glimepirida contida em Glyros 4 mg / 1 mg, seguida de titulação da dose apropriada nesses pacientes. A hipoglicemia pode ser difícil de detectar em idosos e em pessoas que tomam medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos ou outros simpatolíticos. A hipoglicemia é mais comum quando a ingestão de calorias é baixa, após treinamento pesado ou prolongado, quando o álcool é tomado ou quando mais de um medicamento para baixar a glicose é usado.
Os pacientes que recebem rosiglitazona em combinação com uma sulfonilureia podem estar em risco de hipoglicemia e pode ser necessária uma redução na dose de sulfonilureia.
Edema
Glyros deve ser usado com cautela em pacientes com edema. Em um estudo clínico em voluntários saudáveis que receberam 8 mg de rosiglitazona uma vez ao dia por 8 semanas, houve um aumento estatisticamente significativo no volume plasmático médio em comparação ao placebo.
Como a tiazolidinediona, incluindo a rosiglitazona, pode causar retenção de líquidos que pode piorar ou levar à insuficiência cardíaca, os glirosos devem ser usados com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.
Em ensaios clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo 2, foi relatado edema leve a moderado em pacientes tratados com rosiglitazona e pode depender da dose. Pacientes com edema persistente tiveram mais eventos adversos relacionados ao edema quando iniciados com terapia combinada com insulina e rosiglitazona. O uso de glirosos em combinação com insulina não é recomendado.
Ganho de peso
O ganho de peso relacionado à dose foi observado com gliros, rosiglitazona isoladamente e rosiglitazona juntamente com outros agentes hipoglicêmicos (consulte a Tabela 2). O mecanismo de ganho de peso não é claro, mas provavelmente inclui uma combinação de retenção de líquidos e acúmulo de gordura.
Tabela 2: Alterações de peso (kg) Comparadas à linha de base no ponto final durante os ensaios clínicos [valor médio (25.75. Percentis)]
Monoterapia | |||||||
Duração | Grupo Contro | Rosiglitazona 4 mg | Rosiglitazona 8 mg | ||||
26 semanas | / td> | Placebo | -0,9 (-2,8, 0,9) N = 210 | 1,0 (-0,9, 3,6) N = 436 | 3,1 (1,1, 5,8) N = 439 | ||
52 semanas | Sulfonilureia | 2,0 (0, 4,0) N = 173 | 2,0 (-0,6, 4,0) N = 150 | 2,6 (0, 5,3) N = 157 | |||
Terapia combinada | |||||||
Duração | Grupo Contro | Rosiglitazona + terapia de controle | |||||
Rosiglitazona 4 mg | Rosiglitazona 8 mg | ||||||
24-26 semanas | Sulfonilureia | 0 (-1,0, 1,3) N = 1,155 | 2,2 (0,5, 4,0) N = 613 | 3,5 (1,4, 5,9) N = 841 | |||
26 semanas | Metformina | -1,4 (-3,2, 0,2) N = 175 | 0,8 (-1,0, 2,6) N = 100 | 2,1 (0, 4,3) N = 184 | |||
26 semanas | Insulina | 0,9 (-0,5, 2,7) N = 162 | 4,1 (1,4, 6,3) N = 164 | 5,4 (3,4, 7,3) N = 150 | |||
Glyros em pacientes com controle insuficiente sobre nutrição e exercícios | |||||||
Duração | Contro | Grupo | Gliros 4 mg / 4 mg | Gliros 8 mg / 4 mg | |||
28 semanas | glimepirida | 1.1 (-1.1, 3.2) N = 222 | 2,2 (0, 4,5) N = 221 | 2,9 (0, 5,8) N = 217 | |||
Rosiglitazona | 0,9 (-1,4, 3,2) N = 228 |
Em um estudo de comparação de monoterapia de 4 a 6 anos (ADOPT) em pacientes que foram diagnosticados recentemente com diabetes tipo 2 que não foram tratados anteriormente com medicamentos antidiabéticos, a alteração média do peso foi fraudulenta (25.75. Percentis) em comparação com o valor inicial após 4 anos 3,5 kg (0,0, 8,1) para rosiglitazona, 2,0 kg (-1,0, 4,8) para gliburida e -2,4 kg (-5,4, 0,5) para metformina.
Na experiência pós-comercialização apenas com rosiglitazona ou em combinação com outros agentes hipoglicêmicos, houve raros relatos de ganho de peso e ganho de peso incomumente rápidos que foram além daqueles geralmente observados em ensaios clínicos. Pacientes que experimentam esses aumentos devem ser examinados quanto ao acúmulo de líquidos e eventos relacionados ao volume, como edema excessivo e insuficiência cardíaca congestiva.
Efeitos hepáticos
No caso de sulfonilureias, incluindo glimepirida, pode haver um aumento nos níveis de enzimas hepáticas em casos raros. Em casos individuais, comprometimento da função hepática (por exemplo,. colestase e icterícia) e hepatite (que também pode levar à insuficiência hepática) foram relatadas.
As enzimas hepáticas devem ser medidas em todos os pacientes antes e após o tratamento com gliroscópios e periodicamente, de acordo com o julgamento clínico dos profissionais médicos.
A terapia com glirosos deve ocorrer em pacientes com níveis elevados de enzimas hepáticas (ALT> 2,5X limite superior do normal). Pacientes com enzimas hepáticas levemente elevadas (níveis de ALT ≤ 2.DIE limite superior do valor normal) no início ou durante o tratamento com glirosos devem ser examinados para determinar a causa do aumento da enzima hepática. O início ou continuação da terapia com glirosos em pacientes com níveis leves de enzimas hepáticas deve ser feito com cautela e incluir acompanhamento clínico rigoroso, incluindo monitoramento mais frequente dos níveis de enzimas hepáticas, para determinar se os níveis de enzimas hepáticas se dissolvem ou pioram. Se os níveis de ALT aumentarem a qualquer momento> 3X o limite superior do normal em pacientes em terapia com gliros, os níveis de enzimas hepáticas devem ser verificados o mais rápido possível. Se os níveis de ALT permanecerem> 3X no limite superior do normal, a terapia com glirosos deve ser interrompida.
Se um paciente desenvolver sintomas que indiquem disfunção hepática, que podem incluir náusea inexplicável, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia e / ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão sobre se o paciente deve continuar a terapia com glirosos deve ser baseada na avaliação clínica até as avaliações laboratoriais. Se for observada icterícia, a terapia medicamentosa deve ser descontinuada.
Edema macular
Edema macular após o lançamento foi relatado em alguns diabéticos, rosiglitazona ou outros ganhos de tiazolidinediona. Alguns pacientes apresentaram visão turva ou diminuição da acuidade visual, mas alguns parecem ter sido diagnosticados com um exame oftalmológico de rotina. A maioria dos pacientes apresentava edema periférico no momento do diagnóstico de edema macular. Alguns pacientes tiveram uma melhora no edema macular após interromper a tiazolidinedion. Pacientes com diabetes devem fazer exames oftalmológicos regulares realizados por um oftalmologista, de acordo com os padrões de atendimento da American Diabetes Association. Além disso, qualquer diabético que relate sintomas visuais de qualquer tipo deve ser encaminhado imediatamente a um oftalmologista, independentemente da medicação subjacente ou de outra condição física do paciente.
Quebras
Estudos de longo prazo (ADOPT e RECORD) mostram uma incidência aumentada de ossos quebrados em pacientes, especialmente pacientes do sexo feminino, que estão tomando rosiglitazona. Esse aumento da incidência foi determinado após o primeiro ano de tratamento e persistiu no decorrer do estudo. A maioria das fraturas nas mulheres que receberam rosiglitazona ocorreu no braço, mão e pé. Esses locais de fratura diferem daqueles que normalmente estão associados à osteoporose pós-menopausa (por exemplo,., Quadril ou coluna). Outros estudos sugerem que esse risco também pode se aplicar aos homens, embora o risco de fraturas pareça ser maior nas mulheres do que nos homens. O risco de fratura deve ser levado em consideração ao cuidar de pacientes tratados com rosiglitazona e a avaliação e manutenção da saúde óssea devem ser levadas em consideração de acordo com os padrões atuais de atendimento.
reações de hipersensibilidade
Houve relatos pós-comercialização de reações de hipersensibilidade em pacientes tratados com glimepirida, incluindo reações graves como anafilaxia, angioedema e síndrome de Stevens-Johnson. Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade, pare Glyros imediatamente, procure outras causas possíveis da reação e introduza tratamento alternativo para diabetes.
Efeitos hematológicos
Em pacientes adultos tratados com rosiglitazona, ocorreram reduções de dose com hemoglobina e hematócrito. As alterações observadas podem estar relacionadas ao aumento do volume plasmático observado no tratamento com rosiglitazona.
Anemia hemolítica
As sulfonilureias podem causar anemia hemolítica em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). Como a glimepirida, um componente dos glirosos, é uma sulfonilureia, tenha cuidado em pacientes com deficiência de G6PD e considere usar uma alternativa não sulfonilureia. Também há relatos pós-comercialização de anemia hemolítica em pacientes que receberam glimepirida e não tiveram deficiência de G6PD.
Aumento do risco de mortalidade cardiovascular com sulfonilureias
Foi relatado que drogas hipoglicêmicas orais estão associadas ao aumento da mortalidade cardiovascular em comparação com a dieta isolada ou a dieta mais insulina. Este aviso é baseado no estudo do Programa de Diabetes do Grupo Universitário (UGDP), um estudo clínico prospectivo de longo prazo para avaliar a eficácia dos medicamentos que diminuem a glicose para prevenir ou retardar complicações vasculares em pacientes com diabetes não dependente de insulina. O estudo incluiu 823 pacientes que foram designados para um dos quatro grupos de tratamento.
O UGDP relatou que os pacientes tratados com dieta mais uma dose fixa de tolbutamida por 5 a 8 anos (1,5 gramas por dia) tiveram uma taxa de mortalidade cardiovascular cerca de 2½ vezes que o paciente foi tratado sozinho em uma dieta. Não foi observado aumento significativo na mortalidade geral, mas o uso de tolbutamida foi interrompido devido ao aumento da mortalidade cardiovascular, o que limitou a possibilidade de o estudo mostrar um aumento na mortalidade geral. Apesar da interpretação controversa desses resultados, os resultados do estudo UGDP fornecem uma base apropriada para esse aviso. O paciente deve ser informado sobre os riscos e benefícios potenciais da glimepirida e opções terapêuticas alternativas.
Embora apenas um medicamento da classe sulfonilureia (tolbutamida) tenha sido incluído neste estudo, é aconselhável, por razões de segurança, que esse aviso também possa ser aplicado a outros medicamentos hipoglicêmicos orais dessa classe devido à sua estreita semelhança no modo de ação e na estrutura química.
Diabetes e controle de açúcar no sangue
Se um paciente que se estabilizou em um antidiabético for exposto a estresse como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode haver uma perda temporária do controle do açúcar no sangue. Nesses momentos, pode ser necessário reter gliros e administrar temporariamente insulina. Os gliros podem ser restaurados após o término do episódio agudo.
Medições regulares de glicose em jejum e HbA1c devem ser realizadas para monitorar a resposta terapêutica.
ovulação
A terapia com rosiglitazona, como outras tiazolidinedionas, pode causar ovulação em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa. Como resultado, esses pacientes podem ter um risco aumentado de gravidez enquanto tomam rosiglitazona. Contracepção adequada em mulheres na pré-menopausa deve, portanto, ser recomendada. Esse possível efeito não foi estudado especificamente em estudos clínicos, portanto a frequência dessa ocorrência é desconhecida.
Embora tenha sido encontrado um desequilíbrio hormonal em estudos pré-clínicos, o significado clínico desse achado é desconhecido. Se ocorrerem distúrbios menstruais inesperados, os benefícios da terapia continuada com glirosos devem ser revistos.
Informações de aconselhamento do paciente
Informe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (guia de medicação).
Existem vários medicamentos para o tratamento do diabetes tipo 2. Os benefícios e riscos de qualquer medicamento para diabetes disponível devem ser considerados ao escolher um medicamento para diabetes específico para um paciente em particular.
Os pacientes devem ser informados do seguinte:
- Glyros não é recomendado em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática.
- uma metanálise de estudos principalmente de curto prazo indicou um risco aumentado de infarto do miocárdio com rosiglitazona em comparação com o placebo. Dados de ensaios clínicos de longo prazo com rosiglitazona em comparação com outros agentes antidiabéticos (metformina ou sulfonilureias), incluindo um estudo de resultados cardiovasculares (RECORD), não mostraram diferença na mortalidade geral ou no caso de eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) e seus componentes.
- Glyros não é recomendado em doentes a tomar insulina.
- o tratamento do diabetes tipo 2 deve incluir o controle da dieta. A restrição calórica, a perda de peso e o exercício são essenciais para o tratamento correto do diabético, pois ajudam a melhorar a sensibilidade à insulina. Isso é importante não apenas no tratamento primário do diabetes tipo 2, mas também na manutenção da eficácia da terapia medicamentosa.
- é importante seguir as instruções da dieta e testar regularmente o açúcar no sangue e a hemoglobina glicosilada (HbA1c). Pode levar 2 semanas para o açúcar no sangue cair e 2 a 3 meses para ver o efeito total dos gliros.
- os riscos de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento e as condições que predispõem ao seu desenvolvimento devem ser explicados aos pacientes e membros da família.
- O sangue é coletado para verificar sua função hepática antes de iniciar o tratamento e, em seguida, regularmente, de acordo com o julgamento clínico dos profissionais médicos. Pacientes com sintomas inexplicáveis de náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou urina escura devem relatar esses sintomas ao seu médico imediatamente.
- Pacientes que experimentam ganho de peso incomumente rápido ou aparência estéril com gliros, ou que apresentam falta de ar ou outros sintomas de insuficiência cardíaca, devem relatar esses sintomas ao seu médico imediatamente.
- Glyros deve ser tomado com a primeira refeição do dia.
- A terapia com rosiglitazona, como outras tiazolidinedionas, pode causar ovulação em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa. Como resultado, esses pacientes podem ter um risco aumentado de gravidez enquanto tomam gliros. Contracepção adequada em mulheres na pré-menopausa deve, portanto, ser recomendada. Esse possível efeito não foi estudado especificamente em estudos clínicos, portanto a frequência dessa ocorrência é desconhecida.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Não foram realizadas experiências com gliroscópios em animais. Os dados a seguir são baseados em estudos realizados exclusivamente com rosiglitazona ou glimepirida.
Rosiglitazona: Carcinogênese: foi realizado um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos CD-1 do rio Charles, com doses de 0,4, 1,5 e 6 mg / kg / dia em alimentos (a dose mais alta é aproximadamente 12 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos) . Os ratos Sprague-Dawley foram administrados por 2 anos por administração oral em doses de 0,05 mg / kg / dia, 0,3 mg / kg / dia e 2 mg / kg / dia (a dose mais alta corresponde aproximadamente a 10 ou.
A rosiglitazona não era cancerígena no camundongo. Houve um aumento na incidência de hiperplasia gordurosa no camundongo em doses ≥ 1,5 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos). Em ratos, houve um aumento significativo na incidência de tumores benignos de tecidos graxos (lipomas) em doses ≥ 0,3 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada em humanos). Essas alterações proliferativas em ambas as espécies são consideradas devido à superestimulação farmacológica persistente do tecido adiposo.
Mutagênese: A rosiglitazona estava no in vitro ensaios bacterianos sobre mutação genética, o in vitro teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos, o in vivo Teste de micronúcleo de camundongo e isso in vivo/in vitro Ensaio UDS de rato não mutagênico ou clastogênico. Houve um pequeno aumento (cerca de duas vezes) na mutação no in vitro - ensaio de linfoma de camundongo com ativação metabólica.
Compromisso de fertilidade: A rosiglitazona não teve efeito no acasalamento ou fertilidade de ratos machos administrados até 40 mg / kg / dia (aproximadamente 116 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada em humanos). A rosiglitazona alterou a ciclicidade estral (2 mg / kg / dia) e reduziu a fertilidade (40 mg / kg / dia) de ratos fêmeas em conexão com níveis plasmáticos mais baixos de progesterona e estradiol (aproximadamente 20 ou.). Não foram encontrados efeitos a 0,2 mg / kg / dia (aproximadamente 3 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos). Em ratos juvenis, dosados aos 27 dias até a maturidade sexual (até 40 mg / kg / dia) não houve efeito no desempenho reprodutivo masculino ou na ciclicidade estral, desempenho de acasalamento ou incidência de gravidez em mulheres (AUC humana aproximadamente 68 vezes na dose diária máxima recomendada). Em macacos, rosiglitazona (0,6 e 4,3 e 15 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos) reduziu o aumento da fase folicular no radiol sérico com uma redução resultante no aumento do hormônio luteinizante, um nível mais baixo de progesterona na fase lútea e uma amenorréia. O mecanismo para esses efeitos parece ser uma inibição direta da esteroidogênese ovariana.
Glimepirida: carcinogênese: Estudos em ratos em doses de até 5.000 divididas por milhão (ppm) na alimentação completa (aproximadamente 340 vezes a dose máxima recomendada para seres humanos com base na superfície) durante um período de 30 meses não mostraram evidências de carcinogênese. Em camundongos, a administração de glimepirida durante um período de 24 meses levou a um aumento na formação pancreática benigna, que dependia da dose e foi considerada o resultado de estimulação pancreática crônica. Não foi observada formação de adenoma em camundongos com uma dose de 320 ppm em alimentos para animais inteiros ou 46 a 54 mg / kg de peso corporal / dia. Isso é aproximadamente 35 vezes a dose máxima recomendada pelo homem de 8 mg uma vez ao dia, com base na superfície.
Mutagênese: Glimepirid estava em vários in vitro e in vivo estudos de mutagenicidade não mutagênicos (teste de nomes, mutação celular somática, aberração cromossômica, síntese de DNA não programada e teste de micronúcleo de camundongos).
Compromisso de fertilidade: a glimepirida não afetou a fertilidade de camundongos machos em animais expostos a até 2.500 mg / kg de peso corporal (> 1.700 vezes a dose humana máxima recomendada com base na superfície). A glimepirida não teve efeito na fertilidade de ratos machos e fêmeas administrados até 4.000 mg / kg de peso corporal (aproximadamente 4.000 vezes a dose máxima humana recomendada com base na superfície).
Use em certas populações
Gravidez
Categoria de gravidez C
Todas as gestações têm um risco subjacente de defeitos congênitos, perda ou outras conseqüências indesejáveis, independentemente da exposição ao medicamento. Esse risco de fundo é aumentado em gestações complicadas por hiperglicemia e pode ser reduzido com um bom controle metabólico. Para pacientes com histórico de diabetes ou diabetes gestacional, é essencial manter um bom controle metabólico antes da concepção e durante a gravidez. O monitoramento cuidadoso do controle da glicose é essencial nesses pacientes. A maioria dos especialistas recomenda que a insulina em monoterapia seja usada durante a gravidez para manter os níveis de açúcar no sangue o mais normal possível. Os gliros só devem ser utilizados durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Dados humanos
Não há estudos adequados e bem controlados com gliros ou seus componentes individuais em mulheres grávidas. Foi relatado que a rosiglitazona atravessa a placenta humana e é detectável no tecido fetal. O significado clínico desses achados é desconhecido.
Teste de animais
Não foram realizadas experiências com gliroscópios em animais. Os dados a seguir são baseados em estudos realizados individualmente com rosiglitazona ou glimepirida.
Rosiglitazona: não houve efeito no implante ou embrião com tratamento com rosiglitazona durante a gravidez precoce em ratos, mas o tratamento durante a gravidez moderada e tardia foi associado a w
Os seguintes efeitos colaterais são explicados em outras partes do rótulo :
- Insuficiência cardíaca com rosiglitazona
- eventos cardiovasculares adversos graves
- Hipoglicemia
- Edema
- Ganho de peso
- Efeitos no fígado
- Edema macular
- Fraturas
- Reações de hipersensibilidade
- Efeitos hematológicos >
- anemia hemolítica
- aumento do risco de mortalidade cardiovascular em sulfonilureias
- ovulação
experiência em estudos clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Pacientes com controle glicêmico inadequado sobre nutrição e exercício
A Tabela 3 resume os eventos adversos que ocorrem com uma frequência ≥ 5% em cada grupo de tratamento no estudo duplo-cego de 28 semanas com gliros em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 que são sub-controlados devido à nutrição e exercício insuficientes. Os pacientes deste estudo começaram com gliros 4 mg / 1 mg, rosiglitazona 4 mg ou glimepirida 1 mg. As doses podem ser aumentadas em intervalos de 4 semanas para atingir uma dose total diária máxima de 4 mg / 4 mg ou 8 mg / 4 mg para gliros, 8 mg para monoterapia com rosiglitazona ou 4 mg para monoterapia com glimepirida.
Tabela 3: Efeitos colaterais (≥ 5% em cada grupo de tratamento) relatados por pacientes com controle glicêmico insuficiente sobre dieta e exercício em um ensaio clínico duplo-cego de 28 semanas com gliros
td>
termo preferido | Glimepirida em monoterapia N = 222 % | Rosiglitazona em monoterapia N = 230 % | gliros 4 mg / 4 mg N = 224 % | Gliros 8 mg / 4 mg N = 218 % |
% | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasofaringite | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
3 | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
Hipoglicemiaa | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
a conforme documentado por sintomas e uma medição de açúcar no sangue com palito de dedo <50 mg / dL . |
A hipoglicemia foi geralmente relatada como de intensidade leve a moderada e nenhum dos eventos de hipoglicemia relatados levou à retirada do estudo. Hipoglicemia, que requer tratamento parenteral (injeção intravenosa de glicose ou glucagon em D.H.), foi observada em 3 (0,7%) pacientes tratados com glirosos.
Foi relatado edema em 3,2% dos pacientes que tomam glirosos, 3,0% sozinhos com rosiglitazona e 2,3% sozinhos com glimepirida.
Insuficiência cardíaca congestiva foi observada em 1 (0,2%) pacientes tratados com gliroscópios e em 1 (0,4%) pacientes tratados com monoterapia com rosiglitazona.
Pacientes tratados com rosiglitazona adicionados à monoterapia com sulfonilureia e outras experiências com rosiglitazona ou glimepirida
Estudos com rosiglitazona em combinação com uma sulfonilureia apóiam o uso de glirosos. Os dados de eventos adversos desses estudos e eventos adversos relatados usando a terapia com rosiglitazona e glimepirida estão listados abaixo.
Rosiglitazona: os efeitos colaterais mais comuns da monoterapia com rosiglitazona (≥ 5%) foram infecções do trato respiratório superior, lesões e dor de cabeça. No geral, os tipos de efeitos colaterais relatados quando a rosiglitazona foi adicionada a uma sulfonilureia foram semelhantes aos da monoterapia com rosiglitazona. Estudos de terapia combinada controlada com sulfonilureias relataram sintomas hipoglicêmicos leves a moderados que parecem depender da dose. Poucos pacientes foram considerados graves sobre hipoglicemia (<1%) e alguns episódios de hipoglicemia (<1%).
Os eventos de anemia e edema tendiam a ser relatados com mais frequência em doses mais altas e eram geralmente leves a moderados e geralmente não exigiam a descontinuação do tratamento com rosiglitazona.
Edema foi relatado em 4,8% dos pacientes que receberam rosiglitazona em comparação com 1,3% com placebo e 1,0% com sulfonilureia em monoterapia. A taxa de notificação do edema foi maior para a rosiglitazona 8 mg a uma sulfonilureia (12,4%) em comparação com outras combinações, com exceção da insulina. Anemia foi relatada em 1,9% dos pacientes que receberam rosiglitazona em comparação com 0,7% com placebo, 0,6% com sulfonilureia em monoterapia e 2,3% com rosiglitazona em combinação com sulfonilureia. No geral, os tipos de efeitos colaterais relatados quando a rosiglitazona foi adicionada a uma sulfonilureia foram semelhantes aos da monoterapia com rosiglitazona.
Em estudos de dose fixa, duplo-cego e de 26 semanas, o edema foi relatado com mais frequência nos estudos combinados de rosiglitazona-mais-insulina (insulina, 5,4%; e rosiglitazona em combinação com insulina, 14,7%). Relatos de um novo início ou agravamento da insuficiência cardíaca ocorreram em 1% apenas para insulina e 2% (4 mg) e 3% (8 mg) para insulina em combinação com rosiglitazona.
Estudo de longo prazo com rosiglitazona em monoterapia: um estudo de 4 a 6 anos (ADOPT) comparou o uso de rosiglitazona (n = 1.456), gliburida (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) como monoterapia em pacientes que tiveram diabetes tipo 2 recentemente foi diagnosticado e anteriormente não tratado com medicamentos antidiabéticos. A Tabela 4 mostra os efeitos colaterais, independentemente da causalidade; as taxas são expressas por exposição de 100 pacientes-ano (PY) para levar em consideração as diferenças na exposição aos medicamentos em estudo nos 3 grupos de tratamento.
Além disso, foram relatadas fraturas em um grande número de mulheres tratadas com rosiglitazona (9,3%, 2,7 / 100 pacientes-ano) em comparação com gliburida (3,5%, 1,3 / 100 pacientes-ano) ou metformina (5,1%, 1,5 / 100 pacientes-ano). A maioria das fraturas nas mulheres que receberam rosiglitazona foram relatadas na parte superior do braço, mão e pé. A incidência observada de fraturas em pacientes do sexo masculino foi semelhante nos 3 grupos de tratamento.
Tabela 4: Efeitos colaterais Na terapia [≥ 5 eventos / 100 pacientes-ano (PY)] em cada grupo de tratamento que foram relatados como monoterapia (ADOPT) em um estudo clínico de 4 a 6 anos com rosiglitazona
Termo preferido | Rosiglitazona N = 1.456 PY = 4.954 | Glyburide N = 1.441 py = 4.244 | metformina N = 1.454 Py = 4.906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Dor nas costas | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
3 | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infecção do trato respiratório superior | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hipoglicemia | 2.9 | 13,0 | 3.4 |
1 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Estudo de longo prazo com rosiglitazona como terapia combinada (RECORD): GRAVAÇÃO (A rosiglitazona foi testada quanto a resultados cardíacos e regulação da glicemia no diabetes) era um multicêntrico, randomizado, aberto, nenhum estudo de inferioridade em pacientes com diabetes tipo 2, insuficiente para doses máximas de metformina ou sulfonilureia (glyburid, gliclazida ou glimepirida) foi verificado, para comparar o tempo, alcançar o objetivo cardiovascular combinado de morte cardiovascular ou morte cardiovascular. A hospitalização entre pacientes é randomizada com a adição de rosiglitazona contra metformina OU sulfonilureia. O estudo incluiu pacientes, em que a metformina ou a sulfonilureia em monoterapia falharam; aqueles, onde metformina (n = 2.222) falhou, foram randomizados, para qualquer rosiglitazona adicional (n = 1.117) ou add-on-sulfonilureia (n = 1.105) para obter, e aqueles, a sulfonilureia (n = 2.225) falhou, foram randomizados, para qualquer rosiglitazona adicional (n = 1.103) ou add-on-metformin (n = 1.122) para obter.). Os pacientes foram tratados para atingir HbA1c ≤ 7% ao longo do estudo.
A idade média dos pacientes neste estudo foi de 58 anos, 52% eram do sexo masculino e a duração média do acompanhamento foi de 5,5 anos. A rosiglitazona não foi inferior ao controle ativo para o desfecho primário de hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular (HR 0,99, IC 95%: 0,85-1,16). Não houve diferenças significativas entre os grupos para endpoints secundários além da insuficiência cardíaca congestiva (consulte a Tabela 5). A incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi significativamente maior em pacientes randomizados com rosiglitazona.
Tabela 5: resultados cardiovasculares (CV) do estudo RECORD
Ponto final primário | Rosiglitazona N = 2.220 | Controle ativo N = 2.227 | Relação de perigo | IC 95% |
Morte CV ou hospitalização CV | 321 | 323 | 0,99 | 0,85-1,16 |
Ponto final secundário | ||||
Todas as causas da morte | 136 | 157 | 0,86 | 0,68-1,08 |
Morte CV | 60 | 71 | 0,84 | 0,59-1,18 |
Infarto do miocárdio | 64 | 56 | 1.14 | 0,80-1,63 |
63 | 46 | 63 | 0,72 | 0,49-1,06 |
Morte CV, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral | 154 | 165 | 0,93 | 0,74-1,15 |
Insuficiência cardíaca | 61 | 29 | 2.10 | 1,35-3,27 |
Houve um aumento na incidência de fraturas ósseas em indivíduos randomizados randomizados para rosiglitazona, além de metformina ou sulfonilureia, em comparação com aqueles randomizados para metformina mais sulfonilureia (8,3% vs. 5,3%). A maioria das fraturas foi relatada nas extremidades superiores e inferiores distais. O risco de fraturas pareceu ser maior nas mulheres em comparação com o controle (11,5% versus 6,3%) do que nos homens em comparação com o controle (5,3% versus 4,3%). Dados adicionais são necessários para determinar se há um risco aumentado de fratura nos homens após um período mais longo de acompanhamento.
Glimepirida: Nos estudos clínicos controlados, cerca de 2.800 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com glimepirida. Nesses estudos, aproximadamente 1.700 pacientes foram tratados com glimepirida por pelo menos 1 ano.
A Tabela 6 resume os eventos adversos, com exceção da hipoglicemia, que foram relatados em 11 estudos combinados controlados por placebo, independentemente de você poder ou não estar relacionado aos medicamentos do estudo. A duração do tratamento foi entre 13 semanas e 12 meses. Os termos relatados representam aqueles que ocorreram com uma incidência de ≥ 5% em pacientes tratados com glimepirida e com mais frequência do que em pacientes que receberam placebo.
Tabela 6: Onze estudos combinados controlados por placebo na faixa de 13 semanas a 12 meses: Eventos adversos (sem hipoglicemia) que ocorrem em ≥ 5% dos pacientes tratados com glimepirida e ocorrem com mais frequência do que no placeboa
Termo preferido | Glimepirida N = 745% | Placebo N = 294% | |
< | 8.2 | 7.8 | |
Violação de acidenteb | 5.8 | 3.4 | |
Síndrome de aperto | 5.4 | 4.4 | |
5 | 5.0 | 3.4 | |
5 | 5.0 | 2.4 | |
a As doses de glimepirida variam de 1 a 16 mg administradas diariamente. b Informações inadequadas para determinar se um dos eventos relacionados a acidentes foi associado à hipoglicemia. |
Hipoglicemia: Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com duração de 14 semanas, os pacientes que já receberam terapia com sulfonilureia foram submetidos a uma fase de lavagem de 3 semanas e foram randomizados para glimepirida 1 mg, 4 mg, 8 mg ou placebo. Pacientes randomizados para glimepirida 4 mg ou 8 mg foram submetidos a titulação forçada de uma dose inicial de 1 mg para essas doses finais, conforme tolerado. A incidência geral de possível hipoglicemia (definido pela presença de pelo menos um sintoma, dos quais o pesquisador acreditava, que poderia estar relacionado à hipoglicemia; a medição simultânea de glicose não era necessária) Fraude 4% para glimepirida 1 mg, 17% para glimepirida 4 mg, 16% para glimepirida 8 mg e 0% para placebo. Todos esses eventos foram tratados por eles mesmos.
Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com duração de 22 semanas, os pacientes receberam uma dose inicial de 1 mg de glimepirida ou placebo diariamente. A dose de glimepirida foi titulada para uma glicose plasmática rápida alvo de 90 a 150 mg / dL. As últimas doses diárias de glimepirida foram 1, 2, 3, 4, 6 ou 8 mg. A incidência geral de possível hipoglicemia (conforme definida acima para o estudo de 14 semanas) por glimepirida versus fraude com placebo é de 19,7% versus 3,2%. Todos esses eventos foram tratados por eles mesmos.
Ganho de peso: Como todas as sulfonilureias, a glimepirida pode levar ao ganho de peso.
Reações alérgicas: Em ensaios clínicos, ocorreram reações alérgicas como prurido, eritema, urticária e erupções morbiliformes ou maculopapulares em menos de 1% dos pacientes tratados com glimepirida. Estes podem dissolver apesar do tratamento continuado com glimepirida. Existem relatos pós-comercialização de reações alérgicas graves (por exemplo,. dispnéia, hipotensão, choque).
Anomalias laboratoriais
Rosiglitazona
Hematológico: em adultos Pacientes tratados com rosiglitazona, reduções relacionadas à dose na hemoglobina média e no hematócrito (diminuição média em estudos individuais de até 1,0 g / dL de hemoglobina e até 3,3% de hematócrito). As alterações ocorreram principalmente nos primeiros 3 meses após o início da terapia com rosiglitazona ou após o aumento da dose de rosiglitazona. O curso e a extensão da diminuição foram semelhantes em pacientes tratados com uma combinação de rosiglitazona e outros agentes hipoglicêmicos ou monoterapia com rosiglitazona. O número de glóbulos brancos diminuiu ligeiramente em adultos, assim como aqueles tratados com rosiglitazona. Uma diminuição nos parâmetros hematológicos pode estar relacionada a um aumento no volume plasmático observado no tratamento com rosiglitazona.
Lipídios: Alterações lipídicas séricas foram observadas em adultos após o tratamento com rosiglitazona.
Níveis séricos de transaminase: Em ensaios clínicos de pré-aprovação em 4.598 pacientes tratados com rosiglitazona e com aproximadamente 3.600 pacientes-ano de exposição, não houve evidência de hepatotoxicidade induzida por medicamentos.
Em ensaios controlados antes da aprovação, 0,2% dos pacientes tratados com rosiglitazona apresentaram aumentos reversíveis na ALT> 3X no limite superior do normal em comparação com 0,2% no placebo e 0,5% nos comparadores ativos. Os aumentos de ALT em pacientes tratados com rosiglitazona foram reversíveis. A hiperbilirrubinemia foi encontrada em 0,3% dos pacientes tratados com rosiglitazona, em comparação com 0,9% tratados com placebo e 1% nos pacientes tratados com comparadores ativos. Em ensaios clínicos de pré-aprovação, não houve casos de reações idiossincráticas a medicamentos que levaram à insuficiência hepática.
No estudo ADOPT de 4 a 6 anos, pacientes tratados com rosiglitazona (exposição de 4.954 pacientes-ano), gliburida (exposição de 4.244 pacientes-ano) ou metformina (exposição de 4.906 pacientes-ano) como monoterapia tiveram a mesma taxa de ALT aumentar para> 3X limite superior do normal (0,3 pacientes).
No REKORDSTUDIE, os pacientes randomizados para rosiglitazona, além de metformina ou sulfonilureia (10.849 pacientes-ano de exposição) e metformina mais sulfonilureia (10.209 pacientes-ano de exposição) tiveram uma taxa de aumento da ALT para ≥ 3X limite superior do normal de cerca de 0.
Glimepirida: Níveis séricos de transaminase: em 11 estudos combinados, controlados por placebo com glimepirida, 1,9% dos pacientes tratados com glimepirida e 0,8% dos pacientes tratados com placebo desenvolveram ALT sérico> 2X o limite superior da faixa de referência.
Pós-experiência de marketing
Além dos efeitos colaterais relatados em ensaios clínicos, os eventos descritos abaixo ao usar o Glyros ou seus componentes individuais após a identificação da aprovação. Como esses eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, não é possível estimar com segurança sua frequência ou sempre estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Rosiglitazona: Eventos adversos graves com ou sem resultado fatal foram relatados em pacientes recebendo terapia com tiazolidinediona que podem estar relacionados à expansão do volume (por exemplo,. insuficiência cardíaca, edema pulmonar e derrame pleural).
Existem relatos pós-comercialização de rosiglitazona da hepatite, elevações das enzimas hepáticas para 3 ou mais do limite superior do valor normal e insuficiência hepática com e sem resultado fatal, embora nenhuma causalidade tenha sido encontrada.
Há relatos pós-comercialização de rosiglitazona na erupção cutânea, prurido, urticária, angioedema, reação anafilática, síndrome de Stevens-Johnson e edema macular diabético emergente ou agravado com diminuição da acuidade visual.
Glimepirida
- Reações graves de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema e síndrome de Stevens-Johnson
- Anemia hemolítica em pacientes com e sem deficiência de G6PD
- Compromisso da função hepática (por exemplo, máx
Rosiglitazona
Existem dados limitados sobre overdose humana. Em estudos clínicos em voluntários, a rosiglitazona foi administrada em doses orais únicas de até 20 mg e foi bem tolerada. No caso de uma overdose, deve ser iniciado um tratamento de suporte adequado, determinado pelo estado clínico do paciente.
Glimepirida
A sobredosagem de glimepirida, como outras sulfonilureias, pode levar a hipoglicemia grave. Episódios leves de hipoglicemia podem ser tratados com glicose oral. Reações hipoglicêmicas graves são emergências médicas que requerem tratamento imediato. Hipoglicemia grave com coma, convulsão ou comprometimento neurológico pode ser tratada com glucagon ou glicose intravenosa. Observações adicionais e ingestão adicional de carboidratos podem ser necessárias porque a hipoglicemia pode se repetir após recuperação clínica óbvia.
Os perfis lipídicos da rosiglitazona e glimepirida em um estudo clínico em pacientes com controle glicêmico insuficiente sobre nutrição e exercício correspondiam ao perfil bem conhecido de cada monoterapia. Os gliros foram associados a um aumento de HDL e LDL (3% a 4% cada) e a uma diminuição dos triglicerídeos (-4%), que não foram considerados clinicamente significativos.
O padrão de alterações de LDL e HDL após a terapia com rosiglitazona em pacientes previamente tratados com sulfonilureia foi geralmente semelhante à rosiglitazona em monoterapia. A rosiglitazona em monoterapia foi associada a um aumento no colesterol total, LDL e HDL e a uma diminuição nos ácidos graxos livres. As alterações nos triglicerídeos durante o tratamento com rosiglitazona foram variáveis e geralmente não diferiram estatisticamente dos controles de placebo ou gliburida.
Num estudo de bioequivalência com Glyros 4 mg / 4 mg, a área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmax) da rosiglitazona após uma dose única do comprimido combinado foram bioequivalentes à rosiglitazona 4 mg, que foi administrado simultaneamente com glimepirida 4 mg em condições sóbrias . A AUC da glimepirida após uma dose única de quase 4 mg / 4 mg correspondeu à glimepirida, que foi administrada simultaneamente com a rosiglitazona, enquanto a Cmax foi 13% menor quando administrada como um comprimido combinado (consulte a Tabela 7).
Tabela 7: Parâmetros farmacocinéticos para rosiglitazona e glimepirida (N = 28)
Parâmetros | Rosiglitazona | Glimepirida | ||
Regime | Regime B | Regime | Regime B | |
AUC 0-inf (ng • h / mL) | 1.259 (833-2.060) | 1.253 (756-2.758) | 1.052 (643-2.117) | 1.101 (648-2.555) |
AUC0-t (ng • h / mL) | o 1231 (810-2.019) | 1.224 (744-2.654) | 944 (511-1.898) | 1.038 (606-2.337) |
Cmax (ng / mL) | 257 (157-352) | 251 (77,3-434) | 151 (63,2-345) | 173 (70,5-329) |
T½ (h) | 3,53 (2,60-4,57) | 3,54 (2,10-5,03) | 7,63 (4,42-12,4) | 5,08 (1,80-11,31) |
Tmax (h) | 1,00 (0,48-3,02) | 0,98 (0,48-5,97) | 3,02 (1,50-8,00) | 2,53 (1,00-8,03) |
AUC = área sob a curva; Cmax = concentração máxima; T & frac12; = meia-vida terminal; Tmax = tempo de concentração máxima. Regime A = comprimido de 4 mg / 4 mg de gliros; Regime B = dosagem simultânea de um comprimido de rosiglitazona 4 mg E um comprimido de glimepirida 4 mg. Dados representados como média geométrica (intervalo), exceto T½, que é representado como média aritmética (intervalo) e Tmax, que é representada como mediana (intervalo). |
A taxa e extensão da absorção do componente rosiglitazona e do componente glimepirida dos glirosos quando tomados com alimentos correspondiam à taxa e extensão da absorção da rosiglitazona e glimepirida quando administrados simultaneamente como comprimidos separados com alimentos.
Absorção
A AUC e a Cmax da glimepirida aumentaram em proporção da dose após a administração de gliros 4 mg / 1 mg, 4 mg / 2 mg e 4 mg / 4 mg. A administração de gliros no estado sóbrio não alterou a exposição total da rosiglitazona; no entanto, o cmax da rosiglitazona diminuiu 32% em comparação com o estado sóbrio. Tanto o auc (19%) quanto a Cmax (55%) da glimepirida aumentaram no estado alimentado em comparação com o estado em jejum.
Rosiglitazona: a biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é de 99%. As concentrações plasmáticas máximas são observadas aproximadamente 1 hora após a administração. A Cmax e a AUC da rosiglitazona aumentam proporcionalmente à dose no intervalo de doses terapêuticas.
Glimepirida: Estudos Com doses orais únicas de glimepirida em voluntários saudáveis e com doses orais múltiplas em pacientes com diabetes tipo 2, as concentrações máximas (Cmax) mostraram 2 a 3 horas após a dose. Quando a glimepirida foi administrada nas refeições, a Cmax e a AUC médias foram de 8% ou.
Após doses múltiplas, a glimepirida não se acumula no soro. A farmacocinética da glimepirida não difere entre voluntários saudáveis e pacientes com diabetes tipo 2. A depuração da glimepirida após administração oral não muda ao longo da faixa de doses de 1 mg para 8 mg, o que indica farmacocinética linear.
Em voluntários saudáveis, a variabilidade intra e interindividual dos parâmetros farmacocinéticos da glimepirida foi de 15 a 23% e.
Distribuição
Rosiglitazona: o volume médio (30%) oral de distribuição (Vss / F) de rosiglitazona é de aproximadamente 17,6 (30%) litros com base em uma análise farmacocinética da população. 99,8% da rosiglitazona está ligada às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.
Glimepirida: Após a administração intravenosa (IV) em voluntários saudáveis, o volume de distribuição (Vd) foi de 8,8 L (113 mL / kg) e a depuração corporal total (CL) foi de 47,8 mL / min. A ligação às proteínas foi superior a 99,5%.
Metabolismo e excreção
Rosiglitazona: A rosiglitazona é amplamente metabolizada, sem que nenhum medicamento inalterado seja excretado na urina. As principais vias de metabolismo foram N-desmetilação e hidroxilação, seguidas de conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Todos os metabólitos circulantes são muito menos potentes que os pais e, portanto, não se espera que você contribua para a atividade sensibilizante da insulina da rosiglitazona. in vitro Os dados mostram que a rosiglitazona é predominantemente metabolizada pela isoenzima 2c8 do citocromo P450 (CYP), com o CYP2C9 contribuindo como uma via lateral. Após administração oral ou intravenosa de [14C] o maleato de rosiglitazona foi de aproximadamente 64% ou.. A meia-vida plasmática de [14C] o material relacionado variou de 103 a 158 horas. A meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.
Glimepirida: A glimepirida é completamente metabolizada pela biotransformação oxidativa após uma dose intravenosa ou oral. Os principais metabolitos são o derivado ciclohexil-hidroximetil (M1) e o derivado carboxil (M2). O citocromo P450 2C9 está envolvido na biotransformação da glimepirida em M1. M1 é ainda metabolizado em M2 por uma ou mais enzimas citosólicas. M2 está inativo. Nos animais, o M1 tem aproximadamente 1/3 da atividade farmacológica da glimepirida, mas não está claro se o M1 tem efeitos clinicamente significativos no açúcar no sangue em humanos.
E se [14C] glimepirida 3 indivíduos saudáveis do sexo masculino foram administrados por via oral, cerca de 60% da radioatividade total na urina foi recuperada em 7 dias. M1 e M2 representaram 80% a 90% da radioatividade recuperada na urina. A proporção de M1 para M2 na fraude na urina foi de aproximadamente 3: 2 em dois indivíduos e 4: 1 em um sujeito. Cerca de 40% da radioatividade total foi recuperada nas fezes e M1 e M2 (predominantemente) representaram cerca de 70% da radioatividade recuperada nas fezes. Nenhuma droga materna foi obtida da urina ou fezes. Não foi observada excreção biliar significativa de glimepirida ou seu metabólito M1 após administração intravenosa em pacientes.