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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 18.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Avglim
Glimepirida, Rosiglitazona
Avglim é indicado como adjuvante da dieta e do exercício para melhorar o controlo glicémico em adultos com diabetes mellitus tipo 2.
Limitações Importantes Da Utilização
- Devido ao seu mecanismo de acção, a rosiglitazona só é activa na presença de insulina endógena. Assim, Avglim não deve ser utilizado em doentes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética.
- Não é recomendada a co-administração de Avglim com insulina.
A terapêutica com Avglim deve ser individualizada para cada doente. Deve ser considerado o risco-benefício do início da monoterapia versus a terapêutica dupla com Avglim.
Não foram realizados estudos específicos para examinar a segurança e eficácia do Avglim em doentes previamente tratados com outros agentes hipoglicemiantes orais e transferidos para o Avglim. Qualquer alteração na terapêutica da diabetes tipo 2 deve ser efectuada com cuidado e monitorização adequada à medida que podem ocorrer alterações no controlo glicémico.
Dose Inicial
A dose inicial recomendada é de 4 mg/1 mg, administrada uma vez por dia com a primeira refeição do dia. Para adultos já tratados com sulfonilureia ou rosiglitazona, pode ser considerada uma dose inicial de 4 mg/2 mg.
Todos os doentes devem iniciar o componente rosiglitazona de Avglim na dose mais baixa recomendada. O aumento adicional da dose de rosiglitazona deverá ser acompanhado por uma monitorização cuidadosa dos acontecimentos adversos relacionados com a retenção de líquidos.
Quando se muda da terapêutica de associação de rosiglitazona e glimepirida em comprimidos separados, a dose inicial habitual de Avglim é a dose de rosiglitazona e glimepirida que já estão a ser tomadas.
Quando o colesevelam é co-administrado com glimepirida, a concentração plasmática máxima e a exposição total à glimepirida são reduzidas. Assim, Avglim deve ser administrado pelo menos 4 horas antes de colesevelam.
Titulação Da Dose
Os aumentos de Dose devem ser individualizados de acordo com a resposta glicémica do doente. Os pacientes que podem ser mais sensíveis à glimepirida, incluindo os idosos, debilitados ou desnutridos, e aqueles com insuficiência renal, hepática ou adrenal, devem ser cuidadosamente titulados para evitar hipoglicemia. Se ocorrer hipoglicemia durante a titulação da dose ou durante a manutenção da terapêutica, pode ser considerada uma redução da dose do componente glimepirida do Avglim. O aumento da dose de rosiglitazona deve ser acompanhado por uma monitorização cuidadosa dos acontecimentos adversos relacionados com a retenção de líquidos.
Mudar para Avglim em adultos actualmente tratados com rosiglitazona, recomenda-se a titulação da dose do componente glimepirida de Avglim se os doentes não estiverem adequadamente controlados após 1 a 2 semanas. O componente glimepirida pode ser aumentado em incrementos não superiores a 2 mg. Após um aumento da dose do componente glimepirida, recomenda-se a titulação da dose de Avglim se os doentes não estiverem adequadamente controlados após 1 a 2 semanas.
Mudar para Avglim para adultos actualmente tratados com sulfonilureia, poderá levar 2 semanas para se verificar uma redução da glicemia e 2 a 3 meses para se verificar o efeito total do componente rosiglitazona. Assim, recomenda-se a titulação da dose do componente rosiglitazona de Avglim se os doentes não estiverem adequadamente controlados após 8 a 12 semanas. Os doentes devem ser cuidadosamente observados (1 a 2 semanas) para a hipoglicemia quando são transferidos de sulfonilureias de meia-vida mais longa (por exemplo, clorpropamida) para Avglim devido à potencial sobreposição do efeito do fármaco. Após um aumento da posologia do componente rosiglitazona, recomenda-se a titulação da dose de Avglim se os doentes não estiverem adequadamente controlados após 2 a 3 meses.
Dose Máxima
A dose diária máxima recomendada é de 8 mg de rosiglitazona e 4 mg de glimepirida.
Populações Específicas De Doentes
Idosos E Doentes Subnutridos E Doentes Com Insuficiência Renal, Hepática Ou Supra-Renal
Em doentes idosos, debilitados ou malnutridos, ou em doentes com insuficiência renal, hepática ou supra-renal, a dose inicial, os incrementos de dose e a dose de manutenção do Avglim devem ser conservadoras para evitar reacções hipoglicémicas.
hepatica
As enzimas hepáticas devem ser medidas antes de se iniciar o tratamento com Avglim. A terapêutica com Avglim não deve ser iniciada se o doente apresentar evidência clínica de doença hepática activa ou níveis séricos aumentados das transaminases (ALT > 2, 5 X o limite superior normal no início da terapêutica). Após o início do tratamento com Avglim, as enzimas hepáticas devem ser monitorizadas periodicamente de acordo com a avaliação clínica do profissional de saúde.
Gravidez E Aleitamento
Avglim não deve ser utilizado durante a gravidez ou em mães lactantes.
Uso Pediátrico
A segurança e eficácia do Avglim em doentes pediátricos não foram estabelecidas. Avglim e os seus componentes, rosiglitazona e glimepirida, não são recomendados para utilização em doentes pediátricos.
Está contra-indicado o início do tratamento com Avglim em doentes com insuficiência cardíaca de classe III ou IV, estabelecida pela New York Heart Association (NYHA).
Avglim está contra-indicado em doentes com antecedentes de reacção de hipersensibilidade à rosiglitazona, à glimepirida ou a qualquer um dos componentes do medicamento.
Os doentes que desenvolveram uma reacção alérgica aos derivados das sulfonamidas podem desenvolver uma reacção alérgica ao Avglim. Não utilize Avglim em doentes com antecedentes de reacção alérgica a derivados das sulfonamidas. As reacções de hipersensibilidade notificadas incluem erupções cutâneas com ou sem prurido, bem como reacções mais graves (por ex., anafilaxia, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, dispneia).
AVISO
Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.
PRECAUCAO
Insuficiência Cardíaca Com Rosiglitazona
A rosiglitazona, tal como outras tiazolidinedionas, em monoterapia ou em associação com outros agentes antidiabéticos, pode causar retenção de líquidos, o que pode exacerbar ou conduzir a insuficiência cardíaca. Os doentes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Se estes sinais e sintomas se desenvolverem, a insuficiência cardíaca deve ser controlada de acordo com os actuais padrões de cuidados. Além disso, deve ser considerada a descontinuação ou a redução da dose de rosiglitazona.
Doentes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) das classes I e II da NYHA tratados com rosiglitazona apresentam um risco aumentado de acontecimentos cardiovasculares. Foi realizado um ensaio ecocardiográfico de 52 semanas, com dupla ocultação, controlado por placebo, em 224 doentes com diabetes mellitus tipo 2 e ICC das classes I ou II da NYHA (fracção de ejecção ≤ 45%) sobre terapêutica antidiabética de base e ICC. Um comité independente conduziu uma avaliação cega de acontecimentos relacionados com fluidos (incluindo insuficiência cardíaca congestiva) e hospitalizações cardiovasculares de acordo com critérios pré-definidos (adjudicação).). Independentemente do julgamento, outros acontecimentos adversos cardiovasculares foram notificados pelos investigadores.. Apesar de não se ter observado qualquer diferença de tratamento em relação aos valores basais das fracções de ejecção, foram observados mais acontecimentos adversos cardiovasculares com o tratamento com rosiglitazona em comparação com placebo durante o ensaio de 52 semanas.. (Ver Quadro 1.)
Quadro 1: expectativas # adversos cardiovasculares emergentes em doentes com insuficiência cardíaca congestiva (classes I e II da NYHA) tratados com rosiglitazona uo Placebo (para além da terapêutica antidiabética de base e ICC)
Evento | Rosiglitazona N = 110 n (%) | Placebo N = 114 n (%) |
Julgar | ||
Mortes cardiovasculares | 5 (5%) | 4 (4%) |
ICC agravamento | 7 (6%) | 4 (4%) |
- com hospitalização nocturna | 5 (5%) | 4 (4%) |
- sem hospitalização nocturna | 2 (2%) | 0 (0%) |
Edema novo ou agravamento | 28 (25%) | 10 (9%) |
Novo ou agravamento da dispneia | 29 (26%) | 19 (17%) |
Aumento da medicina com ICC | 36 (33%) | 20 (18%) |
Hospitalização Cardiovasculara | 21 (19%) | 15 (13%) |
Investigador notificado, não adjudicado | ||
Contactos químicos | 10 (9%) | 5 (4%) |
- Enfarte do miocárdio | 5 (5%) | 2 (2%) |
- Angina | 6 (5%) | 3 (3%) |
a Inclui hospitalização por qualquer motivo cardiovascular. |
No longo prazo, o sistema circulatório resultado de julgamento (REGISTRO) em pacientes com diabetes tipo 2 , a incidência de insuficiência cardíaca foi maior em pacientes tratados com rosiglitazona [2.7% (61/2,220) comparado com o controle de 1,3% (29/2,227), HR 2.10 (95% CI: 1.35, 3.27)].
Está contra-indicado o início do tratamento com Avglim em doentes com insuficiência cardíaca estabelecida das classes III ou IV da NYHA. Avglim não é recomendado em doentes com insuficiência cardíaca sintomática.
Os doentes com síndromes coronárias agudas não foram estudados em ensaios clínicos controlados. Tendo em vista o potencial para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca em pacientes com uma coronariana aguda do evento, o início de Avglim não é recomendado para doentes com um coronariana aguda do evento, e a interrupção do Avglim durante essa fase aguda, devem ser considerados.
Os doentes com insuficiência cardíaca das classes III e IV da NYHA (com ou sem ICC) não foram estudados em ensaios clínicos controlados. Avglim não é recomendado em doentes com insuficiência cardíaca das classes III e IV da NYHA.
Insuficiência Cardíaca Congestiva Durante A Co-Administração De Rosiglitazona Com Insulina
Em ensaios em que a rosiglitazona foi adicionada à insulina, a rosiglitazona aumentou o risco de insuficiência cardíaca congestiva. Não é recomendada a co-administração de rosiglitazona e insulina.
Em 7 controlado, randomizado, duplo-cego provações que teve duração de 16 a 26 semanas e que foram incluídos em uma meta-análise , os pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram randomizados para a administração concomitante de rosiglitazone e insulina (N = 1,018) ou insulina (N = 815). Nestes 7 ensaios, a rosiglitazona foi adicionada à insulina. Estes ensaios incluíram doentes com diabetes de longa duração (duração média de 12 anos) e uma elevada prevalência de situações clínicas pré-existentes, incluindo neuropatia periférica, retinopatia, doença cardíaca isquémica, doença vascular e insuficiência cardíaca congestiva. O número total de doentes com insuficiência cardíaca congestiva emergente foi de 23 (2.3%) e 8 (1.0%) nos grupos de rosiglitazona e insulina e insulina, respectivamente
Insuficiência Cardíaca Em Estudos Observacionais De Doentes Diabéticos Idosos Que Compararam A Rosiglitazona Com Pioglitazona
Três estudos observacionais em doentes diabéticos idosos (idade igual ou superior a 65 anos) revelaram que a rosiglitazona aumentou estatisticamente o risco de insuficiência cardíaca hospitalizada, comparativamente ao uso de pioglitazona. Um outro estudo observacional em pacientes com média de idade de 54 anos, que também incluiu uma análise em uma subpopulação de pacientes > 65 anos de idade, não encontrou nenhum aumento estatisticamente significativo de visitas ao departamento de emergência ou hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes tratados com rosiglitazona em comparação à pioglitazona mais antigos e subgrupo.
Acontecimentos Cardiovasculares Adversos Major
Dados de ensaios clínicos controlados, prospectivos e aleatórios, de longa duração, de rosiglitazona versus metformina ou sulfonilureias, particularmente um ensaio cardiovascular (RECORD), não observaram diferença na mortalidade global ou nos principais acontecimentos cardiovasculares adversos (MACE) e seus componentes. Uma meta-análise de ensaios maioritariamente de curta duração sugeriu um risco aumentado de enfarte do miocárdio com rosiglitazona em comparação com placebo.
Acontecimentos cardiovasculares em ensaios clínicos controlados, de longa duração, prospectivos, aleatorizados, de rosiglitazona
Recorde-se um ensaio prospectivo de resultados cardiovasculares (seguimento médio 5.5 anos, 4. 447 doentes), compararam a adição de rosiglitazona à metformina ou uma sulfonilureia (N = 2. 220) com um grupo de controlo de metformina mais sulfonilureia (N = 2. 27) em doentes com diabetes tipo 2.. Foi demonstrada não inferioridade relativamente ao objectivo primário, hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular, para a rosiglitazona em comparação com o controlo [HR 0.99 (95% IC: 0.85, 1.16)] não demonstrando um aumento global do risco de morbilidade ou mortalidade cardiovascular. As razões de perigo para a mortalidade total e a MACE foram consistentes com o objectivo primário e o IC 95% excluiu igualmente um aumento de 20% no risco para a rosiglitazona. As razões de perigo para os Componentes da MACE foram 0.72 (95% IC: 0.49, 1.06) para acidente vascular cerebral, 1.14 (95% IC: 0.80, 1.63) para enfarte do miocárdio e 0.84 (95% IC: 0.59, 1.18) para a morte cardiovascular
Os resultados do registo são consistentes com os resultados de 2 ensaios clínicos controlados a longo prazo, prospectivos, randomizados (cada ensaio > 3 anos de duração, total de 9. 620 doentes) anteriores (ver Figura 1).). Em pacientes com comprometimento da tolerância à glicose (SONHO de avaliação), embora a incidência de eventos cardiovasculares foi maior entre os pacientes que foram randomizados para rosiglitazone em combinação com ramipril do que entre indivíduos randomizados para ramipril sozinho, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para MACE e seus componentes entre rosiglitazone and placebo. Nos doentes com diabetes tipo 2 que estavam a iniciar o tratamento por via oral em monoterapia (ensaio ADOPT), não se observaram diferenças estatisticamente significativas para a MACE e os seus componentes entre a rosiglitazona e a metformina ou uma sulfonilureia.
Figura 1: razões de perigo para o risco de MACE, enfarte do miocárdio e mortal Total Comllitazona em comparação com um grupo de controlo em ensaios de longo prazo
Acontecimentos Cardiovasculares Num Grupo De 52 Ensaios Clínicos
Numa meta-análise de 52 ensaios clínicos controlados, aleatorizados e em dupla ocultação, concebidos para avaliar a eficácia hipoglicemiante na diabetes tipo 2 (duração média de 6 meses), observou-se um aumento estatisticamente significativo do risco de enfarte do miocárdio com rosiglitazona versus comparadores agrupados [0.4% versus 0.3%, ou 1.8, (95% IC: 1.03, 3.25)]. Observou-se um aumento estatisticamente não significativo do risco de MACE com rosiglitazona versus comparadores agrupados (ou 1.44, 95% IC: 0.95, 2.20). Nos ensaios controlados com placebo, verificou-se um aumento estatisticamente significativo do risco de enfarte do miocárdio [0.4% versus 0.2%, ou 2%.23 (95% IC: 1.14, 4.64)] e risco aumentado estatisticamente não significativo de MUSCADEIRA [0.7% versus 0.5%, ou 1.53 (95% IC: 0.94, 2.54)] com rosiglitazona foram observadas. Nos ensaios controlados com activo, não houve aumento do risco de enfarte do miocárdio ou macis
Mortalidade Em Estudos Observacionais De Rosiglitazona Em Comparação Com Pioglitazona
Três estudos de observação em doentes diabéticos idosos (idade igual ou superior a 65 anos) revelaram que a rosiglitazona aumentou estatisticamente o risco de mortalidade por todas as causas, comparativamente à utilização de pioglitazona.. Um estudo observacional em pacientes com média de idade de 54 anos, encontrada nenhuma diferença na mortalidade por todas as causas entre pacientes tratados com rosiglitazona em comparação à pioglitazona e resultados semelhantes, na subpopulação de pacientes > 65 anos de idade. Um estudo adicional pequeno, prospectivo, observacional não encontrou diferenças estatisticamente significativas para a mortalidade CV e mortalidade por todas as causas em doentes tratados com rosiglitazona em comparação com pioglitazona.
Hipoglicemia
Avglim é um comprimido de associação contendo rosiglitazona e glimepirida, uma sulfonilureia. Todas as sulfonilureias são capazes de produzir hipoglicemia grave.. Seleção adequada do paciente, dosagem e instruções são importantes para evitar episódios hipoglicêmicos. Os doentes idosos são particularmente sensíveis à acção hipoglicemiante dos fármacos que diminuem a glucose.. Os doentes debilitados ou malnutridos e os doentes com insuficiência supra-renal, pituitária, renal ou hepática são particularmente susceptíveis à acção hipoglicemiante dos fármacos que diminuem a glicemia.. Nestes doentes recomenda-se uma dose inicial de 1 mg de glimepirida, contida em Avglim 4 mg/1 mg, seguida de titulação adequada da dose.. A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer nos idosos e em pessoas que estão a tomar fármacos bloqueadores beta-adrenérgicos ou outros agentes simpaticolíticos. A hipoglicemia é mais provável de ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, após exercício intenso ou prolongado, quando o álcool é ingerido, ou quando mais de um medicamento para diminuir a glicose é usado
Os doentes a receber rosiglitazona em associação com uma sulfonilureia podem estar em risco de hipoglicemia, podendo ser necessária uma redução na dose da sulfonilureia.
Edema
Avglim deve ser utilizado com precaução em doentes com edema. Num ensaio clínico em voluntários saudáveis que receberam 8 mg de rosiglitazona uma vez por dia durante 8 semanas, verificou-se um aumento estatisticamente significativo do volume plasmático médio comparativamente ao placebo.
Uma vez que as tiazolidinedionas, incluindo a rosiglitazona, podem causar retenção de líquidos, o que pode exacerbar ou conduzir a insuficiência cardíaca congestiva, Avglim deve ser utilizado com precaução em doentes em risco de insuficiência cardíaca. Os doentes devem ser monitorizados relativamente a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.
Em ensaios clínicos controlados em doentes com diabetes tipo 2, foi notificado edema ligeiro a moderado em doentes tratados com rosiglitazona, podendo estar relacionado com a dose. Os doentes com edema em curso apresentam maior probabilidade de ocorrência de acontecimentos adversos associados a edema se iniciado em terapêutica de associação com insulina e rosiglitazona. Não se recomenda a utilização de Avglim em associação com insulina.
peso
O aumento de peso relacionado com a Dose foi observado com Avglim, rosiglitazona em monoterapia e rosiglitazona em associação com outros agentes hipoglicemiantes (Ver Tabela 2). O mecanismo do aumento de peso não é claro, mas provavelmente envolve uma combinação de retenção de fluidos e acumulação de gordura.
Tabela 2: Alterações ponderais (kg) desde o início até ao final dos estudos clínicos [média (percentis 25, percentis 75)]
Monoterapia | ||||
Duraçao | Grupo De Contro | Rosiglitazona 4 mg | Rosiglitazona 8 mg | |
26 semanas | Placebo | - 0, 9 (- 2, 8, 0, 9) N = 210 | 1, 0 (- 0, 9, 3, 6) N = 436 | 3, 1 (1, 1, 5, 8) N = 439 |
52 semanas | Sulfonilureia | 2, 0 (0, 4, 0) n = 173 | 2, 0 (- 0, 6, 4, 0 ) n = 150 | N = 157 |
Terapêutica Combinada | ||||
Duraçao | Grupo De Contro | Terapêutica De Controlo Com Rosiglitazona | ||
Rosiglitazona 4 mg | Rosiglitazona 8 mg | |||
24-26 semanas | Sulfonilureia | 0 (- 1, 0, 1, 3) n = 1, 155 | 2, 2 (0, 5, 4, 0) n = 613 | N = 841 |
26 semanas | Metformina | - 1, 4 (- 3, 2, 0, 2) n = 175 | 0, 8 (- 1, 0, 2, 6) N = 100 | 2, 1 (0, 4, 3) n = 184 |
26 semanas | Insulina | 0, 9 (- 0, 5, 2, 7) n = 162 | N = 164 | N = 150 |
Avglim em dias com controlo inadequado da dia e do exercício físico | ||||
Duraçao | Contra | Grupo | Avglim 4 mg / 4 mg | Avglim 8 mg / 4 mg |
28 semanas | Glimepirida | N = 222 | 2, 2 (0, 4, 5) N = 221 | 2, 9 (0, 5, 8) N = 217 |
Rosiglitazona | 0, 9 (- 1, 4, 3, 2) N = 228 |
Em um de 4 a 6 anos, em monoterapia, avaliação comparativa (ADOTAR) em pacientes recentemente diagnosticados com diabetes tipo 2 não previamente tratados com medicação anti-diabética, a mediana de mudança de peso (25, 75º percentil) de linha de base em 4 anos foi de 3,5 kg (0.0, 8.1) para rosiglitazone, 2.0 kg (-1.0, 4.8) para glyburide, e -2.4 kg (-5.4, 0.5) para metformin.
Na experiência pós-comercialização com rosiglitazona em monoterapia ou em associação com outros agentes hipoglicemiantes, foram notificados raramente aumentos de peso invulgarmente rápidos e aumentos superiores aos geralmente observados nos ensaios clínicos. Os doentes que apresentem tais aumentos devem ser avaliados relativamente à acumulação de fluidos e a acontecimentos relacionados com o volume, tais como edema excessivo e insuficiência cardíaca congestiva.
Efeitos Hepáticos
Com sulfonilureias, incluindo glimepirida, pode ocorrer uma elevação dos níveis das enzimas hepáticas em casos raros. Em casos isolados, foi notificada insuficiência da função hepática (por exemplo, com colestase e icterícia), bem como hepatite (que pode também conduzir a insuficiência hepática).
As enzimas hepáticas devem ser medidas antes do início da terapêutica com Avglim em todos os doentes e periodicamente a partir daí, de acordo com o parecer clínico do profissional de saúde.
A terapêutica com Avglim não deve ser iniciada em doentes com valores basais das enzimas hepáticas aumentados (ALT > 2.5x limite superior do normal). Doentes com enzimas hepáticas ligeiramente elevadas (níveis de ALT ≤ 2.5X limite superior do normal) no início ou durante a terapêutica com Avglim devem ser avaliadas para determinar a causa da elevação das enzimas hepáticas. De iniciação ou de continuação da terapia, com Avglim em pacientes com suaves elevações das enzimas hepáticas devem proceder com cautela e incluem perto de acompanhamento clínico, incluindo a mais freqüente das enzimas hepáticas monitoramento, para determinar se as elevações das enzimas hepáticas resolver ou piorar. Se, em qualquer altura, os níveis de ALT aumentarem para > 3X o limite superior normal em doentes em terapêutica com Avglim, os níveis das enzimas hepáticas devem ser novamente verificados o mais rapidamente possível.. Se os níveis de ALT permanecerem > 3 vezes o limite superior normal, a terapêutica com Avglim deve ser interrompida.
Se qualquer doente desenvolver sintomas que sugiram disfunção hepática, os quais podem incluir náuseas inexplicadas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia e/ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão de continuar ou não a terapêutica com Avglim deve ser guiada pela avaliação clínica, na pendência de avaliações laboratoriais. Se for observada icterícia, a terapêutica com o fármaco deve ser interrompida.
Edema Macular
Edema Macular foi notificado na experiência pós-comercialização em alguns doentes diabéticos que estavam a tomar rosiglitazona ou outra tiazolidinediona. Alguns doentes apresentaram visão turva ou diminuição da acuidade visual, mas alguns doentes parecem ter sido diagnosticados no exame oftalmológico de rotina.. A maioria dos doentes tinha edema periférico na altura em que foi diagnosticado edema macular.. Alguns doentes apresentaram melhoria no seu edema macular após interrupção da terapêutica com tiazolidinediona.. Pacientes com diabetes devem ter exames oculares regulares por um oftalmologista, de acordo com os padrões de atendimento da Associação Americana de Diabetes. Além disso, qualquer diabético que relate qualquer tipo de sintoma visual deve ser prontamente encaminhado a um oftalmologista, independentemente dos medicamentos subjacentes do paciente ou outros achados físicos.
Fractura
Ensaios a longo prazo (ADOPT e RECORD) revelaram um aumento da incidência de fracturas ósseas em doentes, particularmente em doentes do sexo feminino, tratados com rosiglitazona. Este aumento da incidência foi observado após o primeiro ano de tratamento e persistiu no decurso do ensaio clínico.. A maioria das fracturas em mulheres tratadas com rosiglitazona ocorreram no braço, mão e pé superiores.. Estes locais de fractura são diferentes dos habitualmente associados à osteoporose pós-menopáusica (e.g., anca ou coluna vertebral). Outros ensaios sugerem que este risco pode também aplicar-se aos homens, embora o risco de fractura entre as mulheres pareça ser superior ao dos homens. Deve ser considerado o risco de fractura no tratamento de doentes tratados com rosiglitazona e deve ser prestada atenção à avaliação e manutenção da saúde óssea de acordo com os actuais padrões de cuidados.
Reacções De Hipersensibilidade
Após comercialização foram notificadas reacções de hipersensibilidade em doentes tratados com glimepirida, incluindo reacções graves tais como anafilaxia, angioedema e síndrome de Stevens-Johnson. Caso se suspeite de uma reacção de hipersensibilidade, deve interromper-se imediatamente o tratamento com Avglim, avaliar outras causas potenciais para a reacção e instituir-se um tratamento alternativo para a diabetes.
Efeitos Hematológicos
Em doentes adultos tratados com rosiglitazona verificou-se uma diminuição da hemoglobina e do hematócrito em função da dose. As alterações observadas podem estar relacionadas com o aumento do volume plasmático observado no tratamento com rosiglitazona.
Anemia Hemolítica
As sulfonilureias podem causar anemia hemolítica em doentes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). Uma vez que a glimepirida, um componente de Avglim, é uma sulfonilureia, tenha cuidado em doentes com deficiência de G6PD e considere a utilização de uma alternativa não sulfonilureia. Existem também notificações pós-comercialização de anemia hemolítica em doentes a receber glimepirida que não tinham conhecido deficiência de G6PD.
Aumento Do Risco De Mortalidade Cardiovascular Com Sulfonilureias
A administração de fármacos hipoglicemiantes orais foi relatada como estando associada a um aumento da mortalidade cardiovascular em comparação com o tratamento com dieta isolada ou dieta mais insulina. Este Aviso baseia-se no estudo realizado pelo Programa de Diabetes do grupo universitário (UGDP), um ensaio clínico prospectivo a longo prazo concebido para avaliar a eficácia dos fármacos que diminuem a glucose na prevenção ou atraso das complicações vasculares em doentes com diabetes não insulino-dependente. O estudo envolveu 823 doentes que foram distribuídos aleatoriamente a um dos quatro grupos de tratamento.
O UGDP informou que os doentes tratados durante 5 a 8 anos com dieta mais uma dose fixa de tolbutamida (1.5 gramas por dia) apresentou uma taxa de mortalidade cardiovascular aproximadamente 2½ vezes superior à dos doentes tratados apenas com dieta.. Não foi observado um aumento significativo da mortalidade total, mas a utilização de tolbutamida foi interrompida com base no aumento da mortalidade cardiovascular, limitando assim a oportunidade para o estudo mostrar um aumento na mortalidade global.. Apesar da controvérsia sobre a interpretação destes resultados, os resultados do estudo UGDP fornecem uma base adequada para este Aviso. O doente deve ser informado dos potenciais riscos e vantagens da glimepirida e dos modos alternativos de tratamento.
Apesar de apenas uma droga no sulfoniluréia classe (tolbutamida) foi incluído neste estudo, é prudente a partir de um ponto de vista da segurança considerar que esse aviso também pode aplicar outros oral hipoglicêmico drogas nesta classe, em virtude de suas semelhanças no modo de acção e estrutura química.
Diabetes E Controlo Da Glicemia
Quando um doente estabilizado com qualquer regime antidiabético é exposto a stress, tais como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pode ocorrer uma perda temporária de controlo glicémico. Nestas alturas, pode ser necessário suspender o tratamento com Avglim e administrar temporariamente insulina. Avglim pode ser reinstituído após a resolução do episódio agudo.
Devem ser efectuadas medições periódicas da glucose em jejum e da HbA1c para monitorizar a resposta terapêutica.
Ovulacao
A terapêutica com rosiglitazona, tal como outras tiazolidinedionas, pode resultar em ovulação em algumas mulheres anovulatórias pré-menopáusicas. Consequentemente, estas doentes podem ter um risco aumentado de gravidez enquanto estiverem a tomar rosiglitazona. Assim, deve ser recomendada contracepção adequada em mulheres pré-menopáusicas. Este efeito possível não foi especificamente investigado em ensaios clínicos, pelo que a frequência desta ocorrência não é conhecida.
Embora tenha sido observado desequilíbrio hormonal em estudos pré-clínicos , o significado clínico deste achado não é conhecido. Se ocorrer disfunção menstrual inesperada, os benefícios da terapêutica continuada com Avglim devem ser revistos.
Informação Do Aconselhamento Do Doente
Aconselhe o paciente a ler a rotação aprovada pela FDA (Guia de medicina).
Existem vários medicamentos disponíveis para tratar a diabetes tipo 2. Os benefícios e riscos de cada medicamento disponível para a diabetes devem ser tidos em conta na escolha de um determinado medicamento para a diabetes para um determinado doente.
Os doentes devem ser informados do seguinte::
- Avglim não é recomendado em pessoas com dificuldade cardíaca sintomática.
- Uma meta-análise de grupos principalmente de curta duração sugeriu um risco acrescido de enfarte do miocárdio com rosiglitazona em comparação com placebo. Dados de ensaios clínicos a longo prazo de rosiglitazona versus outros antidiabetes (metformina uo sulfonilureias), incluindo um ensaio cardiovascular (RECORD), que não observaram qualquer diferença na mortalidade global uo nos principais expectativas # cardiovasculares adversos (MACE) e seus componentes.
- Avglim não é recomendado em dentes que tenham a tomar insulina.
- O controlo da diabetes tipo 2 deve incluir o controlo da dieta. Restrição calórica, perda de peso e exercício físico são essenciais para o tratamento adequado fazer o paciente diabético, porque eles ajudam a melhorar a sensibilidade à insulina. Isto é importante não só no tratamento primário da diabetes tipo 2, mas também na manutenção da eficácia da terapia médica.
- É importante seguir as instruções da dieta e fazer regularmente análises à glucose sanguínea sanguínea e à hemoglobina glicosilada (HbA1c). Pode levar 2 semanas para ver uma redução na glucose sanguínea e 2 a 3 meses para ver o efeito completo de Avglim.
- Os riscos de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento, e as condições que predispõem ao seu desenvolvimento devem ser explicados aos pacientes e seus familiares.
- O sangue será retirado para verificar a sua função hepática antes do início da terapia e periodicamente a partir daí, de acordo com o julgamento clínico do profissional de saúde. Os doentes com sintomas inexplicáveis de náuseas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia uo urina escura devem comunicar imediatamente estes sintomas ao seu médico.
- Os doentes que apresentem um aumento de peso uo edema invulgarmente rápido uo que desenvolvam falta de ar uo outros sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento com Avglim devem comunicar imediatamente estes sintomas ao seu médico.
- Avglim deve ser tomado com a primeira referência do dia.
- Uma terapêutica com rosiglitazona, tal como outras tiazolidinedionas, pode resultar em ovulação em algumas mulheres anovulatórias pré-menopáusicas. Como resultado, estas pessoas podem ter um risco aumentado de gravar durante o tratamento com Avglim. Assim, deve ser recomendada contracepção adequada em mulheres pré-menopáusicas. Este efeito possível não foi especialmente investigado em ensaios clínicos, pelo que a frequência dessa prática não é considerada necessária.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade
Não foram realizados estudos em animais com Avglim. Os dados que se seguem baseiam-se em resultados obtidos em estudos realizados com rosiglitazona ou glimepirida isoladamente.
Rosiglitazona: Carcinogénese: foi realizado um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratinhos CD-1 de Charles River com doses de 0, 4, 1, 5 e 6 mg/kg/dia na dieta (dose mais elevada equivalente a aproximadamente 12 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada no ser humano). Sprague-Dawley ratos foram dosados por 2 anos por gavagem oral em doses de 0,05 mg/kg/dia, 0,3 mg/kg/dia, e 2 mg/kg/dia (dose mais elevada equivalente a cerca de 10 e 20 vezes a AUC humana máxima recomendada humanos dose diária para ratos machos e fêmeas, respectivamente).
A rosiglitazona não foi carcinogénica no ratinho. Houve um aumento na incidência de hiperplasia da adiposa no ratinho com doses ≥ 1, 5 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada no ser humano). Nos ratos, verificou-se um aumento significativo na incidência de tumores benignos do tecido adiposo (lipomas) em doses ≥ 0, 3 mg/kg/dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada no ser humano). Estas alterações proliferativas em ambas as espécies são consideradas devido à hiperestimulação farmacológica persistente do tecido adiposo.
Mutagénese: A rosiglitazona não demonstrou actividade mutagénica ou clastogénica na farmacocinética da in vitro ensaios bacterianos de mutação genética, in vitro teste de aberração cromossómica em linfócitos humanos, in vivo teste do micronúcleo no rato, e in vivo/in vitro teste de UDS em ratos. Verificou-se um pequeno aumento (cerca de 2 vezes) na in vitro ensaio de linfoma no ratinho na presença de activação metabólica.
Diminuição Da Fertilização: A rosiglitazona não teve efeitos no acasalamento ou na fertilidade de ratos machos que receberam até 40 mg / kg / dia (aproximadamente 116 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada no ser humano).). A rosiglitazona alterou a sua ciclo estroso (2 mg / kg / dia) e reduziu a fertilidade (40 mg/kg/dia) de ratos fêmeas em associação com níveis plasmáticos mais baixos de progesterona e estradiol (aproximadamente 20 e 200 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para o ser humano, respectivamente). Estes efeitos não foram observados em 0.2 mg / kg / dia (aproximadamente 3 vezes a AUC do ser humano na dose diária máxima recomendada no ser humano). No juvenil ratos administrado a partir de 27 dias de idade, por meio de maturidade sexual (até 40 mg/kg/dia), não houve efeito do sexo masculino, o desempenho reprodutivo, ou em estrous o ciclo, o desempenho no acasalamento ou gravidez incidência em mulheres (cerca de 68 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada). Em macacos, rosiglitazona (0.6 e 4.6 mg / kg / dia, aproximadamente 3 e 15 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada no ser humano, respectivamente) diminuiu o aumento da fase folicular no estradiol sérico com redução consequente no pico da hormona luteinizante, níveis mais baixos de progesterona em fase luteal e amenorreia. O mecanismo para estes efeitos parece ser a inibição directa da esteroidogénese ovárica.
Glimepirida: Carcinogénese: Os estudos em ratos com doses até 5. 000 partes por milhão (ppm) em alimentos completos para animais (aproximadamente 340 vezes a dose humana máxima recomendada, com base na área de superfície) durante 30 meses não revelaram evidência de carcinogénese. No ratinho, a administração de glimepirida durante 24 meses resultou num aumento da formação benigna de adenoma pancreático, relacionado com a dose e que se pensava ser o resultado de estimulação pancreática crónica. Não se observou formação de adenoma em ratinhos com uma dose de 320 ppm em alimentos completos para animais, ou 46 a 54 mg/kg de peso corporal/dia. Esta dose é cerca de 35 vezes a dose máxima recomendada no ser humano de 8 mg uma vez por dia, com base na área de superfície.
Mutagénese: A glimepirida foi não mutagénica numa bateria de in vitro e in vivo estudos de mutagenicidade (teste de Ames, mutação das células somáticas, aberração cromossómica, síntese não programada de ADN e teste do micronúcleo no ratinho).
Diminuição da fertilização: Não se verificou qualquer efeito da glimepirida na fertilidade masculina de ratos em animais expostos até 2, 500 mg/kg de peso corporal ( > 1, 700 vezes a dose humana máxima recomendada com base na área de superfície). A glimepirida não teve efeito na fertilidade de ratos machos e fêmeas administrados até 4.000 mg/kg de peso corporal (aproximadamente 4. 000 vezes a dose humana máxima recomendada com base na área de superfície).
Utilização Em Populações Específicas
Gravidez
Gravidez Categoria C
Todas as gravidezes apresentam um risco de malformações congénitas, perda ou outro resultado adverso, independentemente da exposição ao fármaco.. Este risco de base está aumentado nas gravidezes complicadas pela hiperglicemia e pode ser diminuído com um bom controlo metabólico.. Nos doentes com diabetes ou história de diabetes gestacional, é essencial manter um bom controlo metabólico antes da concepção e durante toda a gravidez.. Nestes doentes é essencial uma monitorização cuidadosa do controlo da glucose.. A maioria dos peritos recomenda que a insulina em monoterapia seja utilizada durante a gravidez para manter os níveis de glucose no sangue o mais próximo possível do normal.. Avglim só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.
Dados Humanos
Não existem ensaios adequados e bem controlados com Avglim ou com os seus componentes individuais em mulheres grávidas. Foi referido que a rosiglitazona atravessa a placenta humana e é detectável no tecido fetal. Desconhece-se o significado clínico destes resultados.
Estudos Em Animais
Não foram realizados estudos em animais com Avglim. Os dados que se seguem baseiam-se em resultados obtidos em estudos realizados com rosiglitazona ou glimepirida individualmente.
Rosiglitazona: Não se verificou qualquer efeito na implantação ou no embrião do tratamento com rosiglitazona durante o início da gravidez em ratos, mas o tratamento durante a fase média-tardia da gestação foi
As seguintes reacções adversas são discutidas em mais detalhe noutro local da rotulagem:
- Insuficiência Cardíaca Com Rosiglitazona
- Acontecimentos Cardiovasculares Adversários Major
- Hipoglicemia
- Edema
- peso
- Efeitos Hepáticos
- Edema Macular
- Fractura
- Reacções De Hipersensibilidadecomment
- Efeitos Hematológicos
- Anemia Hemolítica
- Aumento do risco de morte Cardiovascular dos animais com sulfonilureia
- Ovulacao
Experiência Nos Ensaios Clínicos
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.
Doentes com controlo glicémico inadequado na dieta e Exercício Físico
A tabela 3 resume os acontecimentos adversos que ocorrem com uma frequência ≥ 5% em qualquer grupo de tratamento no ensaio de 28 semanas em dupla ocultação de Avglim em doentes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlados com dieta e Exercício. Os doentes neste ensaio foram iniciados com Avglim 4 mg / 1 mg, rosiglitazona 4 mg ou glimepirida 1 mg. As Doses podem ser aumentadas em intervalos de 4 semanas para atingir uma dose diária total máxima de 4 mg/4 mg ou 8 mg / 4 mg para Avglim, 8 mg para rosiglitazona em monoterapia ou 4 mg para glimepirida em monoterapia.
Tabela 3: expectativas # adversos (≥5% em qualquer grupo de tratamento) notificados por doentes com controlo glicémico inadequado sobre dieta e exercício num ensaio clínico de 28 semanas em dupla ocultação com Avglim
Termo Preferido | Glimepirida Em Monoterápia N = 222 % | Rosiglitazona Em Monoterápia N = 230 % | Avglim 4 mg / 4 mg N = 224 % | Avglim 8 mg / 4 mg N = 218 % |
Dor | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasofaringite | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Hipertensao | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
Hipoglicemiaa | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
a Tal como documentado pelos sintomas e uma média da glucose sanguínea com os dedos < 50 mg/dL. |
A hipoglicemia foi relatada para ser geralmente leve a moderada em intensidade e nenhum dos eventos relatados de hipoglicemia resultou na retirada do ensaio. Foi observada hipoglicemia que requereu tratamento parentérico (isto é, injecção intravenosa de glucose ou glucagon) em 3 (0, 7%) doentes tratados com Avglim.
Foi notificado Edema em 3, 2% dos doentes tratados com Avglim, 3, 0% com rosiglitazona em monoterapia e 2, 3% com glimepirida em monoterapia.
Insuficiência cardíaca congestiva foi observada em 1 (0.2%) pacientes tratados com Avglim e em 1 (0.4%) pacientes tratados com rosiglitazona em monoterapia.
Doentes Tratados Com Rosiglitazona Em Associação A Sulfonilureia Em Monoterapia E Outra Experiência Com Rosiglitazona Ou Glimepirida
Os ensaios que utilizam a rosiglitazona em associação com uma sulfonilureia apoiam a utilização de Avglim. Os dados relativos a estes ensaios, para além dos acontecimentos adversos notificados com a utilização da rosiglitazona e da terapêutica com glimepirida, são apresentados a seguir.
Rosiglitazona: As experiências adversas mais frequentes com rosiglitazona em monoterapia ( ≥ 5%) foram infecção do tracto respiratório superior, lesão e cefaleias. Globalmente, os tipos de reacções adversas notificadas quando a rosiglitazona foi adicionada a uma sulfonilureia foram semelhantes aos observados durante a monoterapia com rosiglitazona. Em ensaios controlados de terapêutica combinada com sulfonilureias, foram notificados sintomas hipoglicemiantes ligeiros a moderados, que parecem estar relacionados com a dose. Poucos pacientes foram retirados por hipoglicemia (<1%) e poucos episódios de hipoglicemia foram considerados graves (<1%).
Os acontecimentos da anemia e edema tenderam a ser notificados com maior frequência com doses mais elevadas, sendo geralmente de gravidade ligeira a moderada e não exigindo normalmente a interrupção do tratamento com rosiglitazona.
Edema foi notificado em 4, 8% dos doentes a receber rosiglitazona em comparação com 1, 3% com placebo e 1, 0% com sulfonilureia em monoterapia. A taxa de ocorrência de edema foi superior para a rosiglitazona 8 mg adicionada a uma sulfonilureia (12, 4%) em comparação com outras associações, com excepção da insulina. A Anemia foi relatado por 1,9% dos doentes tratados com rosiglitazona, em comparação com redução de 0,7% no placebo, de 0,6% no sulfoniluréia monoterapia, e de 2,3% no rosiglitazone em combinação com uma sulfoniluréia. Globalmente, os tipos de reacções adversas notificadas quando a rosiglitazona foi adicionada a uma sulfonilureia foram semelhantes aos observados durante a monoterapia com rosiglitazona.
Em ensaios de 26 semanas, em dupla ocultação, com dose fixa, foi notificado edema com maior frequência nos ensaios de associação de rosiglitazona e Insulina (Insulina, 5, 4%, e rosiglitazona em associação com insulina, 14, 7%). Ocorreram notificações de novo início ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva em taxas de 1% para a insulina isolada e de 2% (4 mg) e 3% (8 mg) para a insulina em associação com rosiglitazona.
Ensaio a longo prazo de rosiglitazona em monoterápia: 4 a 6 anos de avaliação (ADOTE), comparada com o uso de rosiglitazona (n = 1,456), glyburide (n = de 1.441) e metformina (n = 1,454) como monoterapia em pacientes recentemente diagnosticados com diabetes tipo 2 que não foram previamente tratados com medicação anti-diabética. A tabela 4 apresenta reacções adversas independentemente da causalidade, as taxas são expressas por 100 doentes-ano de exposição (PY) para explicar as diferenças na exposição à medicação experimental nos 3 grupos de tratamento.
Em ADOPTAR, fraturas foram relatados em um número maior de mulheres tratados com rosiglitazona (9.3%, 2.7/100 pacientes-anos) em comparação com glyburide (de 3,5%, de 1,3/100 pacientes-anos) ou metformina (5.1%, mais 1,5/100 pacientes-anos). A maioria das fracturas notificadas em mulheres tratadas com rosiglitazona localizaram-se no braço, mão e pé. A incidência de fracturas observada nos doentes do sexo masculino foi semelhante entre os 3 grupos de tratamento.
Quadro 4: expectativas # adversos durante o tratamento [ ≥ 5 expectativas # / 100 doentes-ano (PY)] em qualquer grupo de tratamento notificado num ensaio clínico de 4 a 6 anos de rosiglitazona em monoterapia (adopções)
Termo Preferido | Rosiglitazona N = 1,456 PY = 4,954 | Gliburida N = 1,441 PY = 4,244 | Metformina N = 1,454 PY = 4,906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Dor | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Hipertensao | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infecção do tracto respiratório superior | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarréia | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Ensino a longo prazo de rosiglitazona em terapêutica de associação (RECORD): REGISTRO (Rosiglitazona Avaliado por Cardíaca Resultados e a Regulação da Glicemia no Diabetes) foi um ensaio multicêntrico, randomizado, aberto, não-inferioridade de avaliação em indivíduos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlada em doses máximas de metformina ou sulfoniluréia (glibenclamida, gliclazida, ou glimepiride) para comparar o tempo para alcançar o combinado cardiovascular ponto de extremidade de morte cardiovascular ou hospitalização cardiovascular entre pacientes aleatorizados para a adição de rosiglitazone versus metformina ou sulfoniluréia. A avaliação incluiu pacientes que falharam a metformina ou sulfoniluréia em monoterapia, os que não metformina (n = 2,222) foram randomizados para receber ou add-on de rosiglitazona (n = 1,117) ou sulfoniluréia (n = 1,105), e os que não sulfoniluréia (n = 2,225) foram randomizados para receber ou add-on de rosiglitazona (n = 1.103 apenas) ou add-on metformina (n = 1,122). Os doentes foram tratados para atingir a HbA1c ≤ 7% durante todo o ensaio.
A Idade Média dos doentes neste ensaio foi de 58 anos, 52% eram do sexo masculino, e a duração média do seguimento foi de 5, 5 anos. Rosiglitazona demonstrou não-inferioridade no controlo activo para o objectivo primário de hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular (HR 0, 99, 95% IC: 0, 85-1, 16). Não houve diferenças significativas entre os grupos para os objectivos secundários, com excepção da insuficiência cardíaca congestiva (Ver Tabela 5). A incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi significativamente maior entre os doentes aleatorizados para rosiglitazona.
Quadro 5: resultados cardiovasculares para o ensaio clínico RECORD
Objectivo Primário | Rosiglitazona N = 2,220 | Controlo Activo N = 2,227 | Risco Relativo | IC 95% |
Morte CV ou hospitalização CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Objectivo Secundário | ||||
Todas as causas de morte | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
CV morte | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Enfarte do miocárdio | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Curso | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
Morte CV, enfarte do miocárdio ou ácido vascular cerebral | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Cardiaco | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Houve um aumento da incidência de fratura óssea de indivíduos randomizados para rosiglitazone além de metformina ou sulfoniluréia, em comparação com aqueles randomizados para metformin mais sulfoniluréia (8.3% versus 5.3%). A maioria das fracturas foram notificadas nos membros superiores e nos membros inferiores distais. O risco de fractura pareceu ser maior nas mulheres em relação ao controlo (11, 5% versus 6, 3%), do que nos homens em relação ao controlo (5, 3% versus 4, 3%). São necessários dados adicionais para determinar se existe um risco aumentado de fractura nos homens após um período de seguimento mais longo.
Glimepirida: Aproximadamente 2. 800 doentes com diabetes tipo 2 foram tratados com glimepirida nos ensaios clínicos controlados. Nestes ensaios, aproximadamente 1. 700 doentes foram tratados com glimepirida durante pelo menos 1 ano.
A tabela 6 resume os acontecimentos adversos, que não a hipoglicemia, que foram notificados em 11 ensaios combinados controlados com placebo, independentemente de serem ou não considerados possivelmente ou provavelmente relacionados com a medicação em estudo. A duração do tratamento variou entre 13 semanas e 12 meses. Os Termos notificados representam os que ocorreram com uma incidência ≥ 5% nos doentes tratados com glimepirida e mais frequentemente do que nos doentes que receberam placebo.
Tabela 6: onze ensaios agrupados controlados com Placebo, que variaram entre 13 semanas e 12 meses: expectativas # adversos (excluindo hipoglicemia) que ocorreram em ≥ 5% dos doentes tratados com glimepirida e com uma incidência superior à fazer Placeboa
Termo Preferido | Glimepirida N = 745 % | Placebo N = 294 % |
Dor | 8.2 | 7.8 |
Lesão acidentalB | 5.8 | 3.4 |
Síndrome gripal | 5.4 | 4.4 |
Nausea | 5.0 | 3.4 |
Tontura | 5.0 | 2.4 |
a Como doses de glimepirida variam entre 1 e 16 mg administradas indirectamente. B Informações adicionais para determinar se algum dos eventos de lesão árido estava associado com hipoglicemia. |
Hipoglicemia: Num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo em monoterapia, com a duração de 14 semanas, os doentes já submetidos a terapêutica com sulfonilureia foram submetidos a um período de washout de 3 semanas, sendo então aleatorizados para glimepirida 1 mg, 4 mg, 8 mg ou placebo.. Os doentes aleatorizados para glimepirida 4 mg ou 8 mg foram submetidos a titulação forçada de uma dose inicial de 1 mg para estas doses finais, conforme tolerado. A incidência global de possível hipoglicemia (definida pela presença de pelo menos um sintoma de que o pesquisador acreditava que podem ser relacionados à hipoglicemia, uma simultâneas de medição de glicose não foi necessário) foi de 4% para glimepiride 1 mg, 17% para glimepirida 4 mg, 16% para glimepiride 8 mg, e 0% para o placebo. Todos estes acontecimentos foram auto-tratados
Num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, de 22 semanas de duração, os doentes receberam uma dose inicial de 1 mg de glimepirida ou placebo por dia. A dose de glimepirida foi titulada para um nível alvo de glucose plasmática em jejum de 90 a 150 mg/dL. As doses diárias finais de glimepirida foram 1, 2, 3, 4, 6, 8 mg. A incidência global de possível hipoglicemia (como definido acima para o ensaio de 14 semanas) para a glimepirida versus placebo foi de 19, 7% versus 3, 2%. Todos estes eventos foram auto-tratados.
peso: A glimepirida, como todas as sulfonilureias, pode causar aumento de peso.
alergico: Em ensaios clínicos, ocorreram reacções alérgicas, tais como prurido, eritema, urticária e erupções morbilliformes ou maculopapulares em menos de 1% dos doentes tratados com glimepirida. Estes podem desaparecer apesar da continuação do tratamento com glimepirida. Após comercialização foram notificadas reacções alérgicas mais graves (por ex. dispneia, hipotensão, choque).
Alterações Laboratoriais
Rosiglitazona
Hematológico: Em doentes adultos tratados com rosiglitazona, ocorreram diminuições da hemoglobina média e hematócrito de forma dose-dependente (diminuição média em ensaios individuais até 1.Hemoglobina g/dL e até 3.3% hematócrito). As alterações ocorreram principalmente durante os primeiros 3 meses após o início do tratamento com rosiglitazona ou após um aumento da dose de rosiglitazona. O tempo e a magnitude das diminuições foram semelhantes nos doentes tratados com uma associação de rosiglitazona e outros agentes hipoglicemiantes ou em monoterapia com rosiglitazona. As contagens de glóbulos brancos também diminuíram ligeiramente em doentes adultos tratados com rosiglitazona. A diminuição dos parâmetros hematológicos pode estar relacionada com o aumento do volume plasmático observado no tratamento com rosiglitazona
Lipidio: Foram observadas alterações nos lípidos séricos após o tratamento com rosiglitazona em adultos.
Níveis Sírios Das Transaminases: Em ensaios clínicos pré-aprovação realizados em 4.598 doentes tratados com rosiglitazona, envolvendo aproximadamente 3. 600 doentes-ano de exposição, não houve evidência de hepatotoxicidade induzida pelo fármaco.
Em ensaios controlados pré-aprovação, 0, 2% dos doentes tratados com rosiglitazona apresentaram aumentos reversíveis da ALT > 3X do limite superior normal, comparativamente com 0, 2% com placebo e 0, 5% com comparadores activos. Os aumentos de ALT em doentes tratados com rosiglitazona foram reversíveis. Verificou-se hiperbilirrubinemia em 0, 3% dos doentes tratados com rosiglitazona em comparação com 0, 9% tratados com placebo e 1% em doentes tratados com comparadores activos. Nos ensaios clínicos pré-aprovação, não houve casos de reacções idiossincráticas ao fármaco que conduzissem a insuficiência hepática.
4 a 6 anos de ADOTAR julgamento, os pacientes tratados com rosiglitazona (4,954 paciente-anos de exposição), glyburide (4,244 paciente-anos de exposição), ou metformina (4,906 paciente-anos de exposição) como monoterapia tinha a mesma taxa de ALT aumentar para > 3X o limite superior do normal (0,3 por 100 pacientes-anos de exposição).
No REGISTO de avaliação, os pacientes randomizados para rosiglitazone além de metformina ou sulfoniluréia (10,849 paciente-anos de exposição) e a metformina mais sulfoniluréia (10,209 paciente-anos de exposição) tiveram uma taxa de ALT aumento de ≥ 3X superior ao limite normal de cerca de 0,2 e 0,3 por 100 pacientes-anos de exposição, respectivamente.
Glimepirida: Níveis séricos das transaminases: em 11 ensaios combinados, controlados com placebo, da glimepirida, 1, 9% dos doentes tratados com glimepirida e 0, 8% dos doentes tratados com placebo desenvolveram ALT sérica > 2X o limite superior do intervalo de referência.
Frequente (≥1 / 10)
Para além das reacções adversas notificadas em ensaios clínicos, os acontecimentos abaixo descritos foram identificados durante a utilização pós-aprovação de Avglim ou dos seus componentes individuais. Uma vez que estes acontecimentos são notificados voluntariamente a partir de uma população de dimensão desconhecida, não é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer sempre uma relação causal com a exposição ao fármaco.
Rosiglitazona: Em doentes a receber terapêutica com tiazolidinediona, foram notificados acontecimentos adversos graves, com ou sem desfecho fatal, potencialmente relacionados com a expansão do volume (p.ex., insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar e efusões pleurais).
Existem relatórios pós-comercialização com rosiglitazone de hepatite, insuficiência hepática enzima elevações para 3 ou mais vezes o limite superior do normal e insuficiência hepática com e sem desfecho fatal, embora a causalidade não foi estabelecida.
Após comercialização, a rosiglitazona apresenta erupção cutânea, prurido, urticária, angioedema, reacção anafiláctica , síndrome de Stevens-Johnson e edema macular diabético com diminuição da acuidade visual.
Glimepirida
- Reacções de hipersensibilidad graves, incluindo anafilaxia, angioedema e sondrome de Stevens-Johnson
- Anemia hemolítica em doentes com e sem deficiência de G6PD
- Compromisso da função hepática (por exemplo, com base e icterícia), bem como hepatite, que pode progredir para insuficiência hepática
- Porfiria cutanea tarda, reacções de fotossensibilidade e vasculite alemã
- Leucopenia, agranulocitose, anemia aplástica e pancitopenia
- Trombocitopenia (incluindo casos graves com contágio de plaquetas inferior a 10. 000 / µL) e púrpura trombocitopénica
- Reacções hepáticas de porfiria e reacções do tipo dissulfiram
- Hiponatremia e síndrome de secreção inapropriada de hormona antidiurética( SIADH), na maioria das vezes em doentes que estão a tomar outros medicamentos uo que têm condições médicas que causam hiponatremia uo aumentam a libertação da hormona antidiurética
Rosiglitazona
Os dados disponíveis sobre a sobredosagem no ser humano são limitados. Em ensaios clínicos em voluntários, a rosiglitazona foi administrada em doses orais únicas até 20 mg e foi bem tolerada. Em caso de sobredosagem, deve ser iniciado um tratamento de suporte adequado, de acordo com o estado clínico do doente.
Glimepirida
Uma sobredosagem de glimepirida, como com outras sulfonilureias, pode produzir hipoglicemia grave. Episódios leves de hipoglicemia podem ser tratados com glicose oral. Reacções hipoglicêmicas graves constituem emergências médicas que requerem tratamento imediato. A hipoglicemia grave com coma, convulsões ou perturbações neurológicas pode ser tratada com glucagon ou glucose intravenosa. A observação contínua e a ingestão adicional de hidratos de carbono podem ser necessárias porque a hipoglicemia pode reaparecer após a aparente recuperação clínica.
Os perfis lipídicos da rosiglitazona e glimepirida num ensaio clínico em doentes com controlo glicémico inadequado na dieta e exercício foram consistentes com o perfil conhecido de cada monoterapia. Avglim foi associado a aumentos nas HDL e LDL (3% a 4% para cada um) e diminuições nos triglicéridos (-4%), que não foram considerados clinicamente significativos.
O padrão de alterações das LDL e HDL após o tratamento com rosiglitazona em doentes previamente tratados com sulfonilureia foi geralmente semelhante ao observado com rosiglitazona em monoterapia. Rosiglitazona em monoterapia foi associada a aumentos no colesterol total, LDL e HDL e à diminuição dos ácidos gordos livres. As alterações nos triglicéridos durante o tratamento com rosiglitazona foram variáveis e, de um modo geral, não foram estatisticamente diferentes das dos controlos com placebo ou gliburida.
Em um teste de bioequivalência de Avglim 4 mg/4 mg, a área sob a curva (AUC) e a concentração máxima (Cmax) de rosiglitazone seguir uma única dose da combinação de tablet foram bioequivalente a rosiglitazona 4 mg administrado concomitantemente com glimepirida 4 mg em jejum condições. A AUC da glimepirida após uma dose única de 4 mg/4 mg em jejum foi equivalente à glimepirida administrada concomitantemente com rosiglitazona, enquanto a Cmax foi 13% mais baixa quando administrada como comprimido de associação (Ver Tabela 7).
Quadro 7: parâmetros farmacocinéticos para allitazona e a glimepirida (n = 28)
Parâmetro (Unidades) | Rosiglitazona | Glimepirida | ||
Regime A | Regime B | Regime A | Regime B | |
AUC 0-inf (ng•h/mL)))) | 1,259(833-2,060) | 1,253(756-2,758) | 1,052(643-2,117) | 1,101(648-2,555) |
AUC0-t (ng•h/mL)))) | 1,231(810-2,019) | 1,224(744-2,654) | 944(511-1,898) | 1,038(606-2,337) |
Cmax (ng/mL)))) | 257(157-352) | 251(77.3-434) | 151(63.2-345) | 173(70.5-329) |
T½ (h) | 3.53(2.60-4.57) | 3.54(2.10-5.03) | 7.63(4.42-12.4) | 5.08(1.80-11.31) |
Tmax (h) | 1.00(0.48-3.02) | 0.98(0.48-5.97) | 3.02(1.50-8.00) | 2.53(1.00-8.03) |
AUC = área sob a curva, Cmax = concentração máxima, T½ = semi-vida terminal, Tmax = tempo de concentração máxima. Regime a = Avglim comprimido de 4 mg/4 mg, regime B = administração concomitante de um comprimido de 4 mg de rosiglitazona e de um comprimido de 4 mg de glimepirida. Dados apresentados como média geométrica (intervalo), excepto T½, que é apresentado como média aritmética (intervalo) e Tmax, que é apresentado como mediana (intervalo). |
A taxa e a extensão da absorção do componente rosiglitazona e do componente glimepirida de Avglim, quando tomados com alimentos, foram equivalentes à taxa e extensão da absorção da rosiglitazona e da glimepirida quando administradas concomitantemente em comprimidos separados com alimentos.
Absorcao
A AUC e a Cmax da glimepirida aumentaram de forma proporcional à dose após a administração de Avglim 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg e 4 mg/4 mg. No entanto, a Cmax da rosiglitazona diminuiu 32% em comparação com o estado de jejum. Verificou-se um aumento tanto na AUC (19%) como na Cmax (55%) da glimepirida no Estado federado, comparativamente com o estado em jejum.
Rosiglitazona: A biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é de 99%. As concentrações plasmáticas máximas observam-se cerca de 1 hora após a administração. A Cmax e a AUC da rosiglitazona aumentam proporcionalmente à dose ao longo do intervalo de doses terapêuticas.
Glimepirida: Os estudos com doses orais únicas de glimepirida em indivíduos saudáveis e com doses orais múltiplas em doentes com diabetes tipo 2 mostraram concentrações máximas do fármaco (Cmax) 2 a 3 horas após a administração. Quando a glimepirida foi administrada às refeições, a Cmax e a AUC médias diminuíram 8% e 9%, respectivamente.
A glimepirida não se acumula no soro após doses múltiplas. A farmacocinética da glimepirida não difere entre indivíduos saudáveis e doentes com diabetes tipo 2. A depuração da glimepirida após administração oral não se altera no intervalo posológico de 1 mg a 8 mg, indicando uma farmacocinética linear.
Em indivíduos saudáveis, as variabilidades intra e inter - individual dos parâmetros farmacocinéticos da glimepirida foram de 15 a 23% e de 24 a 29%, respectivamente.
Distribuicao
Rosiglitazona: O volume de distribuição oral médio (CV%) da rosiglitazona (Vss/F) é de aproximadamente 17, 6 (30%) litros, com base numa análise farmacocinética populacional. A rosiglitazona liga-se aproximadamente 99, 8% às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.
Glimepirida: Após administração intravenosa (IV) em indivíduos saudáveis, o volume de distribuição (Vd) foi de 8, 8 L (113 mL/kg) e a depuração corporal total (CL) foi de 47, 8 mL/min. A ligação às proteínas foi superior a 99, 5%.
Metabolismo E Excreção
Rosiglitazona: A rosiglitazona é extensamente metabolizada, não sendo excretada na urina qualquer fármaco inalterado. As principais vias metabólicas foram N-desmetilação e hidroxilação, seguidas por conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Todos os metabolitos circulantes são consideravelmente menos potentes do que os metabolitos originais, pelo que não se espera que contribuam para a actividade sensibilizante da rosiglitazona para a insulina. In vitro os dados demonstram que a rosiglitazona é predominantemente metabolizada pela isoenzima 2C8 do citocromo P450 (CYP), contribuindo com o CYP2C9 como uma via menor. Após administração oral ou IV de [14C]maleato de rosiglitazona, aproximadamente 64% e 23% da dose foram eliminados na urina e nas fezes, respectivamente. A semi-vida plasmática de [14C]o material relacionado variou de 103 a 158 horas. A semi-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.
Glimepirida: A glimepirida é completamente metabolizada por biotransformação oxidativa após uma dose IV ou oral. Os principais metabolitos são o derivado ciclohexil-hidroxi-metilo (M1) e o derivado carboxilo (M2). O citocromo P450 2C9 está envolvido na biotransformação da glimepirida para M1. O M1 é ainda metabolizado até ao M2 por uma ou várias enzimas citosólicas. O M2 está inactivo. Nos animais, o M1 possui cerca de 1/3 da actividade farmacológica da glimepirida, mas não é claro se o M1 resulta em efeitos clinicamente significativos na glucose sanguínea no ser humano.
Quando [14C]a glimepirida foi administrada por via oral a 3 indivíduos saudáveis do sexo masculino, aproximadamente 60% da radioactividade total foi recuperada na urina em 7 dias. M1 e M2 foram responsáveis por 80% a 90% da radioactividade recuperada na urina. A relação M1 / M2 na urina foi de aproximadamente 3:2 em dois indivíduos e 4:1 num indivíduo. Cerca de 40% da radioactividade total foi recuperada nas fezes E M1 e M2 (predominantes) representaram cerca de 70% da radioactividade recuperada nas fezes. Nenhuma droga parental foi recuperada da urina ou fezes. Após administração intravenosa em doentes, não se observou excreção biliar significativa da glimepirida ou do seu metabolito M1.