Blutab

O Blutab® é um agente antidiabético da tiazolidinediona indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle glicêmico em adultos com diabetes mellitus tipo 2.

Limitações importantes de uso

• Devido ao seu mecanismo de ação, o Blutab é ativo apenas na presença de insulina endógena. Portanto, Blutab não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética.
• A administração concomitante de Blutab e insulina não é recomendada.

O blutab pode ser administrado na dose inicial de 4 mg, como dose diária única ou em 2 doses divididas. Para pacientes que respondem inadequadamente após 8 a 12 semanas de tratamento, conforme determinado pela redução da glicemia plasmática em jejum (FPG), a dose pode ser aumentada para 8 mg por dia. Os aumentos na dose de Blutab devem ser acompanhados por um monitoramento cuidadoso de eventos adversos relacionados à retenção de líquidos. Blutab pode ser tomado com ou sem alimentos.

A dose diária total de Blutab não deve exceder 8 mg.

Os pacientes que recebem Blutab em combinação com outros agentes hipoglicêmicos podem estar em risco de hipoglicemia, e uma redução na dose do agente concomitante pode ser necessária.

Populações específicas de pacientes

Compromisso renal

Nenhum ajuste posológico é necessário quando o Blutab é usado como monoterapia em pacientes com insuficiência renal. Como a metformina é contra-indicada nesses pacientes, a administração concomitante de metformina e Blutab também é contra-indicada em pacientes com insuficiência renal.

Compromisso hepático

As enzimas hepáticas devem ser medidas antes do início do tratamento com Blutab. A terapia com Blutab não deve ser iniciada se o paciente apresentar evidência clínica de doença hepática ativa ou aumento dos níveis séricos de transaminase (ALT> 2,5X limite superior do normal no início da terapia). Após o início do Blutab, as enzimas hepáticas devem ser monitoradas periodicamente de acordo com o julgamento clínico do profissional de saúde.

Pediátrico

Os dados são insuficientes para recomendar o uso pediátrico do Blutab.

• O início do Blutab em pacientes com insuficiência cardíaca classe III ou IV estabelecida pela New York Heart Association (NYHA) é contra-indicado.
• Use em pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade à rosiglitazona ou a qualquer um dos ingredientes do produto.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Insuficiência Cardíaca

O blutab, como outras tiazolidinedionas, isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, pode causar retenção de líquidos, o que pode exacerbar ou levar à insuficiência cardíaca. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Se esses sinais e sintomas se desenvolverem, a insuficiência cardíaca deve ser gerenciada de acordo com os padrões atuais de atendimento. Além disso, deve ser considerada a descontinuação ou redução da dose de rosiglitazona.

Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) NYHA Classe I e II tratados com Blutab têm um risco aumentado de eventos cardiovasculares. Foi realizado um estudo ecocardiográfico de 52 semanas, duplo-cego, placebocontrolado e em 224 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e ICC NYHA Classe I ou II (fração de ejeção <45%) na terapia antidiabética e CHF de fundo. Um comitê independente conduziu uma avaliação cega de eventos relacionados a fluidos (incluindo insuficiência cardíaca congestiva) e hospitalizações cardiovasculares de acordo com critérios predefinidos (adjudicação). Separados da adjudicação, outros eventos adversos cardiovasculares foram relatados pelos pesquisadores. Embora não tenha sido observada diferença de tratamento na alteração da linha de base das frações de ejeção, foram observados mais eventos adversos cardiovasculares após o tratamento com Blutab em comparação com o placebo durante o estudo de 52 semanas. (Veja a tabela 1.)

Tabela 1: Eventos adversos cardiovasculares emergentes em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe I e II) tratados com blutab ou placebo (em adição à terapia antidiabética e CHF de fundo)

Em um estudo de longo prazo com resultados cardiovasculares (RECORD) em pacientes com diabetes tipo 2, a incidência de insuficiência cardíaca foi maior em pacientes tratados com Blutab [2,7% (61 / 2.220) em comparação com o controle ativo 1,3% (29 / 2.227) , HR 2,10 (IC 95%: 1,3,27).

O início do Blutab em pacientes com insuficiência cardíaca estabelecida na Classe III ou IV da NYHA é contra-indicado. Blutab não é recomendado em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática.

Pacientes com síndromes coronárias agudas não foram estudados em ensaios clínicos controlados. Tendo em vista o potencial de desenvolvimento de insuficiência cardíaca em pacientes com evento coronário agudo, o início do Blutab não é recomendado para pacientes com um evento coronário agudo, e a descontinuação do Blutab durante esta fase aguda deve ser considerada.

Pacientes com status cardíaco de classe III e IV da NYHA (com ou sem ICC) não foram estudados em ensaios clínicos controlados. Blutab não é recomendado em pacientes com status cardíaco de classe III e IV da NYHA.

Insuficiência Cardíaca Congestiva Durante a Co-administração de Blutab Com Insulina

Nos ensaios em que o Blutab foi adicionado à insulina, o Blutab aumentou o risco de insuficiência cardíaca congestiva. A administração concomitante de Blutab e insulina não é recomendada.

Em 7 ensaios controlados, randomizados e duplo-cegos, com duração de 16 a 26 semanas e incluídos em uma metanálise, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram randomizados para a administração concomitante de Blutab e insulina (N = 1.018) ou insulina (N = 815). Nestes 7 ensaios, o Blutab foi adicionado à insulina. Esses ensaios incluíram pacientes com diabetes de longa data (duração média de 12 anos) e uma alta prevalência de condições médicas pré-existentes, incluindo neuropatia periférica, retinopatia, doença cardíaca isquêmica, doença vascular e insuficiência cardíaca congestiva. O número total de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva emergente foi de 23 (2,3%) e 8 (1,0%) no grupo que recebeu Blutab mais insulina e no grupo insulina, respectivamente.

Insuficiência Cardíaca em Estudos Observacionais de Pacientes Diabéticos Idosos Comparando Blutab com Pioglitazona

Três estudos observacionais em pacientes diabéticos idosos (65 anos ou mais) descobriram que o Blutab aumentou estatisticamente significativamente o risco de insuficiência cardíaca hospitalizada em comparação ao uso de pioglitazona. Um outro estudo observacional em pacientes com idade média de 54 anos, que também incluiu uma análise em uma subpopulação de pacientes com idade> 65 anos, não encontrou aumento estatisticamente significativo nas visitas ao departamento de emergência ou hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes tratados com Blutab em comparação com pioglitazona no subgrupo mais antigo.

Principais eventos cardiovasculares adversos

Dados de ensaios clínicos controlados a longo prazo, prospectivos, randomizados e controlados de Blutab versus metformina ou sulfonilureias, particularmente um estudo de resultados cardiovasculares (RECORD), não observaram diferença na mortalidade geral ou nos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE) e seus componentes. Uma metanálise de estudos principalmente de curto prazo sugeriu um risco aumentado de infarto do miocárdio com Blutab em comparação com o placebo.

Eventos cardiovasculares em grandes ensaios clínicos de blutab, de longo prazo, prospectivos, aleatórios e controlados

RECORD, um estudo de resultado cardiovascular projetado prospectivamente (acompanhamento médio de 5,5 anos; 4.447 pacientes), comparou a adição de Blutab à metformina ou a uma sulfonilureia (N = 2.220) com um grupo controle de metformina mais sulfonilureia (N = 2.227) em pacientes com diabetes tipo 2. A não inferioridade foi demonstrada para o desfecho primário, hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular, para Blutab em comparação com o controle [HR 0,99 (IC 95%: 0,85, 1,16)] demonstrando nenhum risco geral aumentado de morbimortalidade cardiovascular. As taxas de risco para mortalidade total e MACE foram consistentes com o endpoint primário e o IC de 95% excluiu da mesma forma um aumento de 20% no risco de Blutab. As taxas de risco para os componentes do MACE foram de 0,72 (IC 95%: 0,49, 1,06) para acidente vascular cerebral, 1,14 (IC 95%: 0,80, 1,63) para infarto do miocárdio e 0,84 (IC 95%: 0,59, 1,18) para morte cardiovascular.

Os resultados do RECORD são consistentes com os resultados de 2 ensaios clínicos controlados a longo prazo, prospectivos, randomizados e controlados (cada estudo> 3 anos de duração; total de 9.620 pacientes) (veja a Figura 1). Em pacientes com tolerância à glicose prejudicada (Julgamento de sonho) embora a incidência de eventos cardiovasculares tenha sido maior entre os indivíduos que foram randomizados para Blutab em combinação com ramipril do que entre os indivíduos randomizados apenas para ramipril, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para o MACE e seus componentes entre o Blutab e o placebo. Em pacientes com diabetes tipo 2 que estavam iniciando a monoterapia com agentes orais (ensaio ADOPT), não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para o MACE e seus componentes entre o Blutab e a metformina ou uma sulfonilureia.

Figura 1: Razões de risco para o risco de infarto do miocárdio e mortalidade total com o blutab em comparação com um grupo controle em ensaios de longo prazo

Eventos cardiovasculares em um grupo de 52 ensaios clínicos

Em uma metanálise de 52 ensaios clínicos controlados, randomizados e duplo-cegos, projetados para avaliar a eficácia da redução da glicose no diabetes tipo 2 (duração média de 6 meses), foi observado um risco estatisticamente significativo de infarto do miocárdio com Blutab versus comparadores combinados [0,4% versus 0,3%; OU 1,8, (IC 95%): 1. Foi observado um risco aumentado estatisticamente não significativo de MACE com o Blutab versus comparadores combinados (OR 1,44, IC 95%: 0,95, 2,20). Nos ensaios controlados por placebo, um risco estatisticamente significativo de infarto do miocárdio [0,4% versus 0,2%, OR 2,23 (IC95%: 1,14, 4,64)] e aumento estatisticamente não significativo do risco de MACE [0,7% versus 0,5%, OU 1,53 (IC 95%). Nos ensaios controlados por ativos, não houve risco aumentado de infarto do miocárdio ou MACE

Mortalidade em estudos observacionais de blutab comparada à pioglitazona

Três estudos observacionais em pacientes diabéticos idosos (65 anos ou mais) descobriram que o Blutab aumentou estatisticamente significativamente o risco de mortalidade por todas as causas em comparação ao uso de pioglitazona. Um estudo observacional em pacientes com idade média de 54 anos não encontrou diferença na mortalidade por todas as causas entre pacientes tratados com Blutab em comparação com pioglitazona e relatou resultados semelhantes na subpopulação de pacientes com idade> 65 anos. Um pequeno estudo observacional adicional, prospectivo, não encontrou diferenças estatisticamente significativas para a mortalidade CV e a mortalidade por todas as causas em pacientes tratados com Blutab em comparação com a pioglitazona.

Edema

Blutab deve ser usado com cautela em pacientes com edema. Em um ensaio clínico em voluntários saudáveis que receberam 8 mg de Blutab uma vez ao dia por 8 semanas, houve um aumento estatisticamente significativo no volume plasmático médio em comparação com o placebo.

Como as tiazolidinedionas, incluindo a rosiglitazona, podem causar retenção de líquidos, o que pode exacerbar ou levar a insuficiência cardíaca congestiva, o Blutab deve ser usado com cautela em pacientes em risco de insuficiência cardíaca. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.

Em ensaios clínicos controlados de pacientes com diabetes tipo 2, foi relatado edema leve a moderado em pacientes tratados com Blutab e pode estar relacionado à dose. Pacientes com edema em andamento tiveram maior probabilidade de ter eventos adversos associados ao edema se iniciados em terapia combinada com insulina e Blutab.

Ganho de peso

O ganho de peso relacionado à dose foi observado apenas com o Blutab e em combinação com outros agentes hipoglicêmicos (Tabela 2). O mecanismo de ganho de peso não é claro, mas provavelmente envolve uma combinação de retenção de líquidos e acúmulo de gordura.

Na experiência pós-comercialização, houve relatos de aumentos de peso incomumente rápidos e aumentos superiores aos geralmente observados em ensaios clínicos. Os pacientes que experimentam esses aumentos devem ser avaliados quanto ao acúmulo de líquidos e eventos relacionados ao volume, como edema excessivo e insuficiência cardíaca congestiva.

Tabela 2: Alterações de peso (kg) da linha de base no ponto final durante os ensaios clínicos

Em um ano de 4 a 6, monoterapia, estudo comparativo (ADOPT) em pacientes recentemente diagnosticados com diabetes tipo 2 não tratados anteriormente com medicação antidiabética , a variação média do peso (25o, 75 percentis) da linha de base aos 4 anos foi de 3,5 kg (0.0, 8.1) para Blutab, 2,0 kg (-1,0, 4.8) para gliburida, e -2,4 kg (-5,4, 0,5) para metformina.

Em um estudo de 24 semanas em pacientes pediátricos de 10 a 17 anos tratados com Blutab 4 a 8 mg por dia, foi relatado um ganho de peso médio de 2,8 kg (25o, 75o percentis: 0,0, 5,8).

Efeitos hepáticos

As enzimas hepáticas devem ser medidas antes do início da terapia com Blutab em todos os pacientes e periodicamente posteriormente, de acordo com o julgamento clínico do profissional de saúde. A terapia com Blutab não deve ser iniciada em pacientes com níveis basais aumentados de enzimas hepáticas (ALT> 2,5X limite superior do normal). Pacientes com enzimas hepáticas levemente elevadas (níveis de ALT ≤ 2,5X limite superior do normal) no início ou durante o tratamento com Blutab devem ser avaliados para determinar a causa da elevação da enzima hepática. O início ou a continuação da terapia com Blutab em pacientes com elevações leves das enzimas hepáticas deve prosseguir com cautela e incluir acompanhamento clínico rigoroso, incluindo monitoramento das enzimas hepáticas, para determinar se as elevações das enzimas hepáticas se resolvem ou pioram. Se a qualquer momento os níveis de ALT aumentarem para> 3X o limite superior do normal em pacientes em terapia com Blutab, os níveis de enzimas hepáticas devem ser verificados novamente o mais rápido possível. Se os níveis de ALT permanecerem> 3X no limite superior do normal, a terapia com Blutab deve ser descontinuada.

Se algum paciente desenvolver sintomas sugerindo disfunção hepática, que podem incluir náusea inexplicável, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia e / ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão de continuar o paciente em terapia com Blutab deve ser guiada por julgamento clínico, aguardando avaliações laboratoriais. Se for observada icterícia, a terapia medicamentosa deve ser descontinuada.

Edema macular

Edema macular foi relatado na experiência pós-comercialização em alguns pacientes diabéticos que estavam tomando Blutab ou outra tiazolidinediona. Alguns pacientes apresentaram visão turva ou diminuição da acuidade visual, mas alguns parecem ter sido diagnosticados no exame oftalmológico de rotina. A maioria dos pacientes apresentava edema periférico no momento em que o edema macular foi diagnosticado. Alguns pacientes tiveram melhora no edema macular após a descontinuação da tiazolidinediona. Pacientes com diabetes devem fazer exames oftalmológicos regulares por um oftalmologista, de acordo com os Padrões de Atendimento da American Diabetes Association. Além disso, qualquer diabético que relate qualquer tipo de sintoma visual deve ser imediatamente encaminhado a um oftalmologista, independentemente dos medicamentos subjacentes do paciente ou de outros achados físicos.

Fraturas

Ensaios a longo prazo (ADOPT e RECORD) mostram uma incidência aumentada de fratura óssea em pacientes, particularmente pacientes do sexo feminino, tomando Blutab. Esse aumento da incidência foi observado após o primeiro ano de tratamento e persistiu durante o curso do estudo. A maioria das fraturas nas mulheres que receberam Blutab ocorreu no braço, mão e pé. Esses locais de fratura são diferentes daqueles geralmente associados à osteoporose pós-menopausa (por exemplo,., quadril ou coluna). Outros ensaios sugerem que esse risco também pode se aplicar aos homens, embora o risco de fratura entre as mulheres pareça maior do que o dos homens. O risco de fratura deve ser considerado no atendimento de pacientes tratados com Blutab, e atenção à avaliação e manutenção da saúde óssea de acordo com os padrões atuais de atendimento.

Efeitos hematológicos

Diminuições na hemoglobina média e no hematócrito ocorreram de maneira relacionada à dose em pacientes adultos tratados com Blutab. As alterações observadas podem estar relacionadas ao aumento do volume plasmático observado com o tratamento com Blutab.

Controle de diabetes e glicose no sangue

Os pacientes que recebem Blutab em combinação com outros agentes hipoglicêmicos podem estar em risco de hipoglicemia, e uma redução na dose do agente concomitante pode ser necessária.

Medições periódicas de glicose no sangue em jejum e HbA1c devem ser realizadas para monitorar a resposta terapêutica.

Ovulação

A terapia com Blutab, como outras tiazolidinedionas, pode resultar em ovulação em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa. Como resultado, esses pacientes podem estar em risco aumentado de gravidez enquanto tomam Blutab. Assim, deve ser recomendada contracepção adequada em mulheres na pré-menopausa. Esse possível efeito não foi investigado especificamente em ensaios clínicos; portanto, a frequência dessa ocorrência não é conhecida.

Embora o desequilíbrio hormonal tenha sido observado em estudos pré-clínicos, o significado clínico desse achado não é conhecido. Se ocorrer disfunção menstrual inesperada, os benefícios da terapia continuada com Blutab devem ser revistos.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicação).

Existem vários medicamentos disponíveis para tratar o diabetes tipo 2. Os benefícios e riscos de cada medicamento para diabetes disponível devem ser levados em consideração ao escolher um medicamento específico para diabetes para um determinado paciente.

Os pacientes devem ser informados do seguinte:

• Blutab não é recomendado em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática.
• Uma metanálise de estudos principalmente de curto prazo sugeriu um risco aumentado de infarto do miocárdio com Blutab em comparação com o placebo. Dados de ensaios clínicos de longo prazo de Blutab versus outros agentes antidiabéticos (metformina ou sulfonilureias), incluindo um estudo de resultados cardiovasculares (RECORD), não observaram diferença na mortalidade geral ou nos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE) e seus componentes.
• Blutab não é recomendado para pacientes que estão tomando insulina.
• O tratamento do diabetes tipo 2 deve incluir o controle da dieta. Restrição calórica, perda de peso e exercício são essenciais para o tratamento adequado do paciente diabético, pois ajudam a melhorar a sensibilidade à insulina. Isso é importante não apenas no tratamento primário do diabetes tipo 2, mas na manutenção da eficácia da terapia medicamentosa.
• É importante aderir às instruções alimentares e fazer regularmente testes de glicose no sangue e hemoglobina glicosilada. Pode levar 2 semanas para ver uma redução na glicose no sangue e 2 a 3 meses para ver o efeito total do Blutab.
• O sangue será coletado para verificar sua função hepática antes do início da terapia e periodicamente depois pelo julgamento clínico do profissional de saúde. Pacientes com sintomas inexplicáveis de náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou urina escura devem relatar imediatamente esses sintomas ao médico.
• Pacientes que experimentam um aumento incomumente rápido de peso ou edema ou que desenvolvem falta de ar ou outros sintomas de insuficiência cardíaca enquanto tomam Blutab devem relatar imediatamente esses sintomas ao médico.
• Blutab pode ser tomado com ou sem refeições.
• Ao usar o Blutab em combinação com outros agentes hipoglicêmicos, o risco de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento e condições que predispõem ao seu desenvolvimento devem ser explicados aos pacientes e membros da família.
• A terapia com Blutab, como outras tiazolidinedionas, pode resultar em ovulação em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa. Como resultado, esses pacientes podem estar em risco aumentado de gravidez enquanto tomam Blutab. Assim, deve ser recomendada contracepção adequada em mulheres na pré-menopausa. Esse possível efeito não foi investigado especificamente em ensaios clínicos, portanto a frequência dessa ocorrência não é conhecida.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogênese

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos foi realizado em camundongos CD-1 do rio Charles nas doses de 0,4, 1,5 e 6 mg / kg / dia na dieta (dose mais alta equivalente a aproximadamente 12 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos) . Os ratos Sprague-Dawley foram administrados por 2 anos por gavagem oral nas doses de 0,05, 0,3 e 2 mg / kg / dia (dose mais alta equivalente a aproximadamente 10 e 20 vezes a AUC humana na dose diária humana máxima recomendada para ratos machos e fêmeas, respectivamente).

A rosiglitazona não era cancerígena no camundongo. Houve um aumento na incidência de hiperplasia adiposa no camundongo em doses ≥1,5 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada em humanos). Em ratos, houve um aumento significativo na incidência de tumores benignos de tecido adiposo (lipomas) em doses ≥0,3 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada em humanos). Essas alterações proliferativas em ambas as espécies são consideradas devido à superestimulação farmacológica persistente do tecido adiposo.

Mutagênese

A rosiglitazona não foi mutagênica ou clastogênica nos ensaios bacterianos in vitro para mutação genética, a in vitro teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos, teste de micronúcleo de camundongo in vivo e in vivo /in vitro ensaio UDS de rato. Houve um pequeno aumento (cerca de duas vezes) na mutação no in vitro ensaio de linfoma de camundongo na presença de ativação metabólica.

Compromisso de fertilidade

A rosiglitazona não teve efeitos no acasalamento ou na fertilidade de ratos machos administrados até 40 mg / kg / dia (aproximadamente 116 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada em humanos). A rosiglitazona alterou a ciclicidade estral (2 mg / kg / dia) e reduziu a fertilidade (40 mg / kg / dia) de ratos fêmeas em associação com níveis plasmáticos mais baixos de progesterona e estradiol (aproximadamente 20 e 200 vezes a AUC humana no máximo recomendado para uso humano) dose diária, respectivamente). Não foram observados efeitos a 0,2 mg / kg / dia (aproximadamente 3 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos). Em ratos juvenis, dosados dos 27 dias de idade até a maturidade sexual (até 40 mg / kg / dia) não houve efeito no desempenho reprodutivo masculino, ou em ciclicidade estral, desempenho de acasalamento ou incidência de gravidez em mulheres (aproximadamente 68 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos). Nos macacos, a rosiglitazona (0,6 e 4,6 mg / kg / dia; aproximadamente 3 e 15 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos, respectivamente) diminuiu o aumento da fase folicular no estradiol sérico com conseqüente redução no aumento do hormônio luteinizante, menor nível de progesterona na fase lútea e amenorréia. O mecanismo para esses efeitos parece ser a inibição direta da esteroidogênese ovariana.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C .

Todas as gestações têm um risco de defeitos congênitos, perda ou outro resultado adverso, independentemente da exposição ao medicamento. Esse risco de fundo é aumentado em gestações complicadas por hiperglicemia e pode ser diminuído com um bom controle metabólico. É essencial que pacientes com diabetes ou histórico de diabetes gestacional mantenham um bom controle metabólico antes da concepção e durante a gravidez. O monitoramento cuidadoso do controle da glicose é essencial nesses pacientes. A maioria dos especialistas recomenda que a insulina em monoterapia seja usada durante a gravidez para manter os níveis de glicose no sangue o mais próximo possível do normal.

Dados humanos

Foi relatado que a rosiglitazona atravessa a placenta humana e é detectável no tecido fetal. O significado clínico desses achados é desconhecido. Não há ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O blutab deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Estudos em animais

Não houve efeito no implante ou no embrião com tratamento com rosiglitazona durante a gravidez precoce em ratos, mas o tratamento durante a gestação no meio da tarde foi associado à morte fetal e ao retardo do crescimento em ratos e coelhos. Não foi observada teratogenicidade em doses de até 3 mg / kg em ratos e 100 mg / kg em coelhos (aproximadamente 20 e 75 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada em humanos, respectivamente). A rosiglitazona causou patologia placentária em ratos (3 mg / kg / dia). O tratamento de ratos durante a gestação por lactação reduziu o tamanho da ninhada, a viabilidade neonatal e o crescimento pós-natal, com retardo de crescimento reversível após a puberdade. Para efeitos na placenta, embrião / feto e prole, a dose sem efeito foi de 0,2 mg / kg / dia em ratos e 15 mg / kg / dia em coelhos. Esses níveis sem efeito são aproximadamente 4 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos. A rosiglitazona reduziu o número de implantes uterinos e descendentes vivos quando ratos fêmeas juvenis foram tratadas a 40 mg / kg / dia, de 27 dias de idade até a maturidade sexual (aproximadamente 68 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada). O nível sem efeito foi de 2 mg / kg / dia (aproximadamente 4 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada). Não houve efeito na sobrevivência ou crescimento pré ou pós-natal.

Trabalho e entrega

O efeito da rosiglitazona no trabalho e no parto em humanos não é conhecido.

Mães de enfermagem

Material relacionado a medicamentos foi detectado no leite de ratos lactantes. Não se sabe se o Blutab é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o Blutab, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

Após o término do placebo, incluindo aconselhamento dietético, crianças com diabetes mellitus tipo 2, com idades entre 10 e 17 anos e com um índice de massa corporal médio básico (IMC) de 33 kg / m , foram randomizados para o tratamento com 2 mg duas vezes ao dia de Blutab (n = 99) ou 500 mg duas vezes ao dia de metformina (n = 101) em 24 semanas, ensaio clínico duplo-cego. Como esperado, o FPG diminuiu em pacientes ingênuos à medicação para diabetes (n = 104) e aumentou em pacientes retirados da medicação anterior (geralmente metformina) (n = 90) durante o período de rodagem. Após pelo menos 8 semanas de tratamento, 49% dos pacientes tratados com Blutab e 55% dos pacientes tratados com metformina tiveram sua dose dobrada se FPG> 126 mg / dL. Para a população geral de intenção de tratar, na semana 24, a alteração média da linha de base em HbA1c foi de -0,14% com Blutab e -0,49% com metformina. Havia um número insuficiente de pacientes neste estudo para estabelecer estatisticamente se esses efeitos médios observados no tratamento eram semelhantes ou diferentes. Os efeitos do tratamento diferiram para pacientes ingênuos à terapia com medicamentos antidiabéticos e para pacientes previamente tratados com terapia antidiabética (Tabela 6).

Tabela 6: Semana 24 FPG e HbA1c Alteração da última observação da linha de base - realizada para a frente em crianças com linha de base HbA1c> 6,5%

As diferenças de tratamento dependiam do IMC ou peso basal, de modo que os efeitos do Blutab e da metformina parecessem mais comparáveis entre os pacientes mais pesados. O ganho médio de peso foi de 2,8 kg com rosiglitazona e 0,2 kg com metformina. Cinqüenta e quatro por cento dos pacientes tratados com rosiglitazona e 32% dos pacientes tratados com metformina ganharam ≥2 kg e 33% dos pacientes tratados com rosiglitazona e 7% dos pacientes tratados com metformina ganharam ≥5 kg em estudo.

Eventos adversos observados neste estudo são descritos em REAÇÕES ADVERSAS.

Figura 2: HbAlc médio ao longo do tempo em um estudo de 24 semanas de blutab e metformina em pacientes pediátricos - subgrupo de drogas

Uso geriátrico

Os resultados da análise farmacocinética da população mostraram que a idade não afeta significativamente a farmacocinética da rosiglitazona. Portanto, não são necessários ajustes posológicos para os idosos. Em ensaios clínicos controlados, não foram observadas diferenças gerais de segurança e eficácia entre pacientes mais velhos (≥65 anos) e mais jovens (<65 anos).

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras partes da rotulagem :

• Insuficiência Cardíaca
• Principais eventos cardiovasculares adversos
• Edema
• Ganho de peso
• Efeitos hepáticos
• Edema macular
• Fraturas
• Efeitos hematológicos
• Ovul ati on

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Adulto

Em ensaios clínicos, aproximadamente 9.900 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com Blutab.

Ensaios de curto prazo de Blutab como monoterapia e em combinação com outros agentes hipoglicêmicos: A incidência e os tipos de eventos adversos relatados em ensaios clínicos de curto prazo de Blutab como monoterapia são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3: Eventos adversos (≥5% em qualquer grupo de tratamento) Relatados por pacientes em curto prazo^a Ensaios clínicos duplo-cegos Com Blutab como monoterapia

No geral, os tipos de reações adversas sem considerar a causalidade relatada quando o Blutab foi usado em combinação com uma sulfonilureia ou metformina foram semelhantes aos da monoterapia com Blutab.

Eventos de anemia e edema tendiam a ser relatados com mais frequência em doses mais altas e eram geralmente de gravidade leve a moderada e geralmente não exigiam a descontinuação do tratamento com Blutab.

Em ensaios duplo-cegos, foi relatada anemia em 1,9% dos pacientes que receberam Blutab em monoterapia, em comparação com 0,7% no placebo, 0,6% nas sulfonilureias e 2,2% na metformina. Os relatos de anemia foram maiores em pacientes tratados com uma combinação de Blutab e metformina (7,1%) e com uma combinação de Blutab e uma sulfonilureia mais metformina (6,7%) em comparação com a monoterapia com Blutab ou em combinação com uma sulfonilureia (2,3%). Níveis mais baixos de hemoglobina / hematócrito pré-tratamento em pacientes inscritos nos ensaios clínicos combinados com metformina podem ter contribuído para a maior taxa de notificação de anemia nesses ensaios.

Em ensaios clínicos, foi relatado edema em 4,8% dos pacientes que receberam Blutab em monoterapia, em comparação com 1,3% no placebo, 1,0% nas sulfonilureias e 2,2% na metformina. A taxa de notificação do edema foi maior para Blutab 8 mg nas combinações de sulfonilureia (12,4%) em comparação com outras combinações, com exceção da insulina. Edema foi relatado em 14,7% dos pacientes que receberam Blutab nos ensaios de combinação de insulina, em comparação com 5,4% apenas na insulina. Relatos de novo início ou exacerbação de insuficiência cardíaca congestiva ocorreram a taxas de 1% apenas para insulina e 2% (4 mg) e 3% (8 mg) para insulina em combinação com Blutab.

Em ensaios controlados de terapia combinada com sulfonilureias, foram relatados sintomas hipoglicêmicos leves a moderados, que parecem estar relacionados à dose. Poucos pacientes foram retirados para hipoglicemia (<1%) e poucos episódios de hipoglicemia foram considerados graves (<1%). A hipoglicemia foi o evento adverso mais frequentemente relatado nos ensaios de combinação de insulina em dose fixa, embora poucos pacientes tenham se retirado para hipoglicemia (4 de 408 para Blutab mais insulina e 1 de 203 apenas para insulina). As taxas de hipoglicemia, confirmadas pela concentração de glicose no sangue capilar ≤ 50 mg / dL, foram de 6% apenas para insulina e 12% (4 mg) e 14% (8 mg) para insulina em combinação com Blutab.

Ensaio a longo prazo de Blutab como monoterapia: Um estudo de 4 a 6 anos (ADOPT) comparou o uso de Blutab (n = 1.456), gliburida (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) como monoterapia em pacientes recentemente diagnosticados com diabetes tipo 2 que não foram tratados anteriormente com medicação antidiabética. A Tabela 4 apresenta reações adversas sem levar em consideração a causalidade; as taxas são expressas por exposição de 100 pacientes-ano (PY) para explicar as diferenças na exposição a medicamentos experimentais nos três grupos de tratamento.

No ADOPT, foram relatadas fraturas em um número maior de mulheres tratadas com Blutab (9,3%, 2,7 / 100 pacientes-ano) em comparação com gliburida (3,5%, 1,3 / 100 pacientes-ano) ou metformina (5,1%, 1,5 / 100 pacientes-ano). A maioria das fraturas nas mulheres que receberam rosiglitazona foram relatadas na parte superior do braço, mão e pé. A incidência observada de fraturas em pacientes do sexo masculino foi semelhante entre os três grupos de tratamento.

Tabela 4: Eventos adversos em terapia [≥5 eventos / 100 anos de paciente (PY)] em qualquer grupo de tratamento relatado em um ensaio clínico de 4 a 6 anos de Blutab como monoterapia (ADOPT)

Ensaio a longo prazo de Blutab como terapia combinada (RECORD): GRAVAÇÃO (Rosiglitazona Avaliada para Resultados Cardíacos e Regulação de Glicemia em Diabetes) era um multicêntrico, randomizado, rótulo aberto, ensaio de não inferioridade em indivíduos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlado em doses máximas de metformina ou sulfonilureia (gliburida, gliclazida, ou glimepirida) comparar o tempo para atingir o objetivo cardiovascular combinado de morte cardiovascular ou hospitalização cardiovascular entre pacientes randomizados para a adição de Blutab versus metformina ou sulfonilureia. O estudo incluiu pacientes que falharam em monoterapia com metformina ou sulfonilureia; aqueles que falharam com a metformina (n = 2.222) foram randomizados para receber o Blutab como terapia complementar (n = 1.117) ou adição de sulfonilureia (n = 1.105) e aqueles que falharam com a sulfonilureia (n = 2.225) foram randomizados para receber o Blutab como terapia complementar (n = 1.103) ou metformina adicional (n = 1.122). Os pacientes foram tratados para atingir HbA1c ≤ 7% durante o estudo.

A idade média dos pacientes neste estudo foi de 58 anos, 52% eram do sexo masculino e a duração média do acompanhamento foi de 5,5 anos. O blutab demonstrou não inferioridade ao controle ativo para o endpoint primário de hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular (HR 0,99, IC 95%: 0,85-1,16). Não houve diferenças significativas entre os grupos para endpoints secundários, com exceção da insuficiência cardíaca congestiva (consulte a Tabela 5). A incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi significativamente maior entre os pacientes randomizados para Blutab.

Tabela 5: Resultados cardiovasculares (CV) para o estudo RECORD

Houve um aumento na incidência de fratura óssea em indivíduos randomizados para Blutab, além de metformina ou sulfonilureia, em comparação com aqueles randomizados para metformina mais sulfonilureia (8,3% versus 5,3%). A maioria das fraturas foi relatada nos membros superiores e inferiores distais. O risco de fratura pareceu ser maior nas mulheres em relação ao controle (11,5% versus 6,3%) do que nos homens em relação ao controle (5,3% versus 4,3%). Dados adicionais são necessários para determinar se há um risco aumentado de fratura nos homens após um período mais longo de acompanhamento.

Pediátrico

O blutab foi avaliado quanto à segurança em um único estudo controlado por ativos de pacientes pediátricos com diabetes tipo 2, nos quais 99 foram tratados com Blutab e 101 foram tratados com metformina. As reações adversas mais comuns (> 10%), independentemente da causalidade para Blutab ou metformina, foram dor de cabeça (17% versus 14%), náusea (4% versus 11%), nasofaringite (3% versus 12%) e diarréia ( 1% versus 13%). Neste estudo, um caso de cetoacidose diabética foi relatado no grupo metformina. Além disso, havia três pacientes no grupo rosiglitazona que tinham FPG de aproximadamente 300 mg / dL, 2+ cetonúria e uma lacuna de ânion elevada.

Anormalidades laboratoriais

Hematológico

Diminuições na hemoglobina média e no hematócrito ocorreram de maneira relacionada à dose em pacientes adultos tratados com Blutab (diminuições médias em ensaios individuais de até 1,0 g / dL de hemoglobina e até 3,3% de hematócrito). As alterações ocorreram principalmente durante os primeiros 3 meses após o início da terapia com Blutab ou após um aumento da dose no Blutab. O curso do tempo e a magnitude das reduções foram semelhantes em pacientes tratados com uma combinação de Blutab e outros agentes hipoglicêmicos ou monoterapia com Blutab. Os níveis pré-tratamento de hemoglobina e hematócrito foram mais baixos em pacientes em ensaios combinados com metformina e podem ter contribuído para a maior taxa de notificação de anemia. Em um único estudo em pacientes pediátricos, foram relatadas reduções na hemoglobina e no hematócrito (diminuições médias de 0,29 g / dL e 0,95%, respectivamente). Pequenas reduções na hemoglobina e hematócrito também foram relatadas em pacientes pediátricos tratados com Blutab. A contagem de glóbulos brancos também diminuiu ligeiramente em pacientes adultos tratados com Blutab. Diminuições nos parâmetros hematológicos podem estar relacionadas ao aumento do volume plasmático observado com o tratamento com Blutab.

Lipídios

Alterações nos lipídios séricos foram observadas após o tratamento com Blutab em adultos. Pequenas alterações nos parâmetros lipídicos séricos foram relatadas em crianças tratadas com Blutab por 24 semanas.

Níveis séricos de transaminase

Em ensaios clínicos de pré-aprovação em 4.598 pacientes tratados com Blutab (3.600 pacientes-ano de exposição) e em um estudo de longo prazo de 4 a 6 anos em 1.456 pacientes tratados com Blutab (4.954 pacientes-ano de exposição), não havia evidência de hepatotoxicidade druginduced.

Em ensaios controlados antes da aprovação, 0,2% dos pacientes tratados com Blutab apresentaram elevações na ALT> 3X no limite superior do normal em comparação com 0,2% no placebo e 0,5% nos comparadores ativos. As elevações da ALT em pacientes tratados com Blutab foram reversíveis. A hiperbilirrubinemia foi encontrada em 0,3% dos pacientes tratados com Blutab em comparação com 0,9% tratados com placebo e 1% nos pacientes tratados com comparadores ativos. Em ensaios clínicos de pré-aprovação, não houve casos de reações idiossincráticas a medicamentos que levaram à insuficiência hepática.

No estudo ADOPT de 4 a 6 anos, pacientes tratados com Blutab (exposição de 4.954 pacientes-ano), gliburida (exposição de 4.244 pacientes-ano) ou metformina (exposição de 4.906 pacientes-ano), em monoterapia, tiveram a mesma taxa de aumento da ALT para> 3X limite superior da exposição normal (0,3 por 10,3%).

No estudo RECORD, os pacientes randomizados para Blutab, além de metformina ou sulfonilureia (10.849 pacientes-ano de exposição) e metformina mais sulfonilureia (10.209 pacientes-ano de exposição) tiveram uma taxa de aumento da ALT para ≥3X limite superior normal de aproximadamente 0,2 e 0,3 por 100 pacientes-ano exposição, respectivamente.

Experiência pós-comercialização

Além das reações adversas relatadas em ensaios clínicos, os eventos descritos abaixo foram identificados durante o uso pós-aprovação do Blutab. Como esses eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, não é possível estimar com segurança sua frequência ou sempre estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Em pacientes recebendo terapia com tiazolidinediona, eventos adversos graves com ou sem resultado fatal, potencialmente relacionados à expansão do volume (por exemplo,., insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar e derrames pleurais) foram relatados.

Existem relatórios pós-comercialização com Blutab de hepatite, elevações das enzimas hepáticas para 3 ou mais vezes o limite superior do normal e insuficiência hepática com e sem resultado fatal, embora a causalidade não tenha sido estabelecida.

Existem relatórios pós-comercialização com Blutab de erupção cutânea, prurido, urticária, angioedema, reação anafilática, síndrome de Stevens-Johnson.

Dados limitados estão disponíveis em relação à superdosagem em humanos. Em ensaios clínicos em voluntários, o Blutab foi administrado em doses orais únicas de até 20 mg e foi bem tolerado. No caso de uma overdose, o tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado conforme ditado pelo estado clínico do paciente.

Pacientes com anormalidades lipídicas não foram excluídos dos ensaios clínicos de Blutab. Em todos os ensaios controlados de 26 semanas, em toda a faixa de doses recomendada, o Blutab como monoterapia foi associado a aumentos no colesterol total, LDL e HDL e diminuições nos ácidos graxos livres. Essas alterações foram estatisticamente significativamente diferentes dos controles de placebo ou gliburida (Tabela 7).

Aumentos no LDL ocorreram principalmente durante os primeiros 1 a 2 meses de terapia com Blutab e os níveis de LDL permaneceram elevados acima da linha de base ao longo dos ensaios. Por outro lado, o HDL continuou a subir ao longo do tempo. Como resultado, a proporção LDL / HDL atingiu o pico após 2 meses de terapia e pareceu diminuir ao longo do tempo. Devido à natureza temporal das alterações lipídicas, o estudo de 52 semanas, controlado por gliburida, é mais pertinente para avaliar efeitos a longo prazo nos lipídios. No início, semana 26 e semana 52, as taxas médias de LDL / HDL foram de 3,1, 3,2 e 3,0, respectivamente, para Blutab 4 mg duas vezes ao dia. Os valores correspondentes para gliburida foram 3.2, 3.1 e 2.9. As diferenças na mudança da linha de base entre Blutab e gliburida na semana 52 foram estatisticamente significativas.

O padrão de alterações no LDL e no HDL após a terapia com Blutab em combinação com outros agentes hipoglicêmicos foi geralmente semelhante ao observado com o Blutab em monoterapia.

As alterações nos triglicerídeos durante o tratamento com Blutab foram variáveis e geralmente não eram estatisticamente diferentes dos controles de placebo ou gliburida.

Tabela 7: Resumo das alterações lipídicas médias nos ensaios de monoterapia com controle de 26 semanas, placebo e 52 semanas, controlados por gliburida

A concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva (AUC) da rosiglitazona aumentam de maneira proporcional à dose no intervalo de doses terapêuticas (Tabela 8). A meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.

Tabela 8: Parâmetros farmacocinéticos médios (DP) para rosiglitazona após doses orais únicas (N = 32)

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é de 99%. As concentrações plasmáticas máximas são observadas cerca de 1 hora após a administração. A administração de rosiglitazona com alimentos não resultou em alteração na exposição geral (AUC), mas houve uma redução de aproximadamente 28% na Cmax e um atraso na Tmax (1,75 horas). É provável que essas alterações não sejam clinicamente significativas; portanto, o Blutab pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume médio (CV%) de distribuição oral (Vss / F) de rosiglitazona é de aproximadamente 17,6 (30%) litros, com base em uma análise farmacocinética da população. A rosiglitazona está aproximadamente 99,8% ligada às proteínas plasmáticas, principalmente a albumina.

Metabolismo

A rosiglitazona é extensamente metabolizada sem medicamento inalterado excretado na urina. As principais vias de metabolismo foram N-desmetilação e hidroxilação, seguidas de conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Todos os metabólitos circulantes são consideravelmente menos potentes que os pais e, portanto, não se espera que contribuam para a atividade sensibilizante da insulina da rosiglitazona.

Dados in vitro demonstram que a rosiglitazona é predominantemente metabolizada pela isoenzima 2C8 do citocromo P450 (CYP), com o CYP2C9 contribuindo como uma via menor.

Excreção

Após administração oral ou intravenosa de [¹⁴C] maleato de rosiglitazona, aproximadamente 64% e 23% da dose foi eliminada na urina e nas fezes, respectivamente. A meia-vida plasmática de [¹⁴O material relacionado variava de 103 a 158 horas.

Farmacocinética da população em pacientes com diabetes tipo 2

Análises farmacocinéticas populacionais de 3 grandes ensaios clínicos, incluindo 642 homens e 405 mulheres com diabetes tipo 2 (35 a 80 anos) mostraram que a farmacocinética da rosiglitazona não é influenciada pelo consumo de idade, raça, tabagismo ou álcool. Demonstrou-se que a depuração oral (CL / F) e o volume de distribuição oral no estado estacionário (Vss / F) aumentam com o aumento do peso corporal. Na faixa de peso observada nessas análises (50 a 150 kg), a faixa de valores previstos de CL / F e Vss / F variou <1,7 vezes e <2,3 vezes, respectivamente. Além disso, a rosiglitazona CL / F demonstrou ser influenciada pelo peso e pelo sexo, sendo menor (cerca de 15%) nas pacientes do sexo feminino.