Makena (Intramuscular)

Formas e forças de dosagem

Makena (250 mg / mL) é uma solução estéril de caproato de hidroxiprogesterona em óleo de mamona para injeção. Cada dose única de 1 mL o frasco para injetáveis contém 250 mg de caproato de hidroxiprogesterona. Cada frasco para injetáveis multidose de 5 mL contém 1250 mg de caproato de hidroxiprogesterona.

Armazenamento e manuseio

Makena (NDC 64011-247-02) é fornecido como 1 mL de a solução estéril em um frasco para injetáveis de vidro de dose única.

Cada frasco para injetáveis de 1 mL contém caproato de hidroxiprogesterona USP 250 mg / mL (25% p / v), em óleo de mamona USP (30,6% v / v) e benzoato de benzila USP (46% v / v).

Caixa unitária única: contém um frasco para injetáveis de 1 ml de Makena contendo 250 mg de hidroxiprogesterona caproate.

Makena (NDC 64011-243-01) é fornecido como 5 mL de uma solução estéril em um frasco para injetáveis de vidro multidose.

Cada frasco para injetáveis de 5 ml contém caproato de hidroxiprogesterona USP, 250 mg / mL (25% p / v), em óleo de mamona USP (28,6% v / v) e benzoato de benzila USP (46% v / v) com o álcool benzílico conservante NF (2% v / v).

Caixa unitária única: contém um frasco para injetáveis multidose de 5 mL de Makena (250 mg / mL) contendo 1250 mg de caproato de hidroxiprogesterona.

Armazene na sala controlada temperatura [15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F)]. Use frascos multidose dentro de 5 semanas depois primeiro uso.

Cuidado: Proteja o frasco da luz. Armazene o frasco na sua caixa. Armazene na vertical.

Distribuído por: AMAG Pharmaceuticals, Inc. Waltham, MA 02451. Revisado: agosto de 2017

Makena é um progestino indicado reduzir o risco de parto prematuro em mulheres com gravidez de singleton que ter um histórico de nascimento espontâneo de singleton. A eficácia de Makena é baseada na melhoria na proporção de mulheres que apresentaram <37 semanas de gestação. Não há ensaios controlados demonstrando um direto benefício clínico, como melhora na mortalidade e morbidade neonatais.

Limitação de uso

Embora haja muitos riscos fatores para nascimento prematuro, segurança e eficácia de Makena foram demonstrados somente em mulheres com nascimento espontâneo prévio de singleton. Não é destinado ao uso em mulheres com várias gestações ou outros fatores de risco para nascimento prematuro.

Dosagem

• Administre por via intramuscular na dose de 250 mg (1 mL) uma vez por semana (a cada 7 dias) por um profissional de saúde
• Iniciar tratamento entre 16 semanas, 0 dias e 20 semanas, 6 dias de gestação
• Continue a administração uma vez por semana até a semana 37 (através de 36 semanas, 6 dias) de gestação ou entrega, o que ocorrer primeiro

Preparação e administração

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente material particulado e descoloração antes da administração, sempre que solução e permissão de contêiner. Makena é uma solução clara e amarela. Não use se sólido partículas aparecem ou se a solução está turva.

Instruções para administração

1. Limpe a parte superior do frasco com um algodão embebido em álcool antes de usar.
2. Coloque 1 mL de medicamento em uma seringa de 3 mL com um medidor de 18 agulha.
3. Mude a agulha para uma agulha de 21 polegadas e meia.
4. Depois de preparar a pele, injete no exterior superior quadrante do glúteo máximo. A solução é viscosa e oleosa. Lento recomenda-se injeção (mais de um minuto ou mais).
5. A aplicação de pressão no local da injeção pode minimizar contusões e inchaço.

Se o frasco para injetáveis multidose de 5 mL for usado, descarte qualquer produto não utilizado produto 5 semanas após o primeiro uso.

Não use Makena em mulheres com nenhuma das seguintes características condições:

• Corrente ou história de trombose ou tromboembólica distúrbios
• Câncer de mama conhecido ou suspeito, outros sensíveis a hormônios câncer ou histórico dessas condições
• Sangramento vaginal anormal não diagnosticado não relacionado a gravidez
• icterícia colestática da gravidez
• Tumores hepáticos, benignos ou malignos ou fígado ativo doença
• Hipertensão não controlada

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Distúrbios tromboembólicos

Interrompa Makena se for um venoso arterial ou profundo ocorre um evento trombótico ou tromboembólico.

Reações alérgicas

Reações alérgicas, incluindo urticária, prurido e angioedema, foram relatados com o uso de Makena ou com outros produtos contendo óleo de mamona. Considere interromper o medicamento se essas reações ocorrerem.

Diminuição da tolerância à glicose

Uma diminuição na tolerância à glicose foi observada em alguns pacientes em tratamento com progestina. O mecanismo dessa diminuição não é conhecido. Monitore cuidadosamente as mulheres pré-diabéticas e diabéticas enquanto elas estão recebendo Makena.

Retenção de Fluidos

Porque drogas progestacionais podem causar algum grau de retenção de líquidos, monitore cuidadosamente as mulheres com condições que possam estar influenciado por esse efeito (por exemplo,.pré-eclâmpsia, epilepsia, enxaqueca, asma disfunção cardíaca ou renal).

Depressão

Monitore as mulheres que têm histórico de depressão clínica e interrompa Makena se a depressão clínica se repetir.

Icterícia

Monitore cuidadosamente as mulheres que desenvolvem icterícia enquanto receber Makena e considerar se o benefício do uso justifica a continuação.

Hipertensão

Monitore cuidadosamente as mulheres que desenvolvem hipertensão enquanto receber Makena e considerar se o benefício do uso justifica a continuação.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE).

Aconselhe os pacientes que as injeções de Makena podem causar dor dor, inchaço, coceira ou hematomas. Informe o paciente para contatá-la médico se ela notar um desconforto aumentado ao longo do tempo, escorrendo sangue ou reações fluidas ou inflamatórias no local da injeção.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

O caproato de hidroxiprogesterona não foi adequado avaliado quanto à carcinogenicidade.

Sem toxicidade reprodutiva ou de desenvolvimento ou prejudicada a fertilidade foi observada em um estudo multigeracional em ratos. Makena administrado por via intramuscular, em exposições gestacionais até 5 vezes a dose humana recomendada, não teve efeitos adversos nas barragens parentais (F0), suas desenvolvimento de filhos (F1) ou a capacidade da última prole de produzir a segunda geração viável e normal (F2).

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez B

Não há estudos adequados e bem controlados de Makena usa em mulheres durante o primeiro trimestre de gravidez. Dados de a ensaio clínico controlado por veículo (placebo) de 310 mulheres grávidas que receberam Makena em doses semanais de 250 mg por injeção intramuscular na segunda e terceiro trimestre¹, bem como segurança de acompanhamento a longo prazo (2-5 anos) dados sobre 194 de seus bebês², não demonstrou riscos teratogênicos a bebês da exposição in utero a Makena.

Estudos de reprodução foram realizados em camundongos e ratos em doses de até 95 e 5, respectivamente, vezes a dose humana e revelaram nenhuma evidência de fertilidade prejudicada ou dano ao feto devido a Makena.

A administração de Makena produziu embrioletalidade em rhesus macacos, mas não em macacos cynomolgus expostos a 1 e 10 vezes a dose humana equivalente a cada 7 dias entre os dias 20 e 146 da gestação. Não havia efeitos teratogênicos em qualquer uma das espécies.

Trabalho e entrega

Makena não se destina ao uso para interromper o pré-mandato ativo trabalho. O efeito de Makena no trabalho ativo é desconhecido.

Mães de enfermagem

Interrompa Makena com 37 semanas de gestação ou mais entrega. Quantidades detectáveis de progestinas foram identificadas no leite de mães recebendo tratamento com progestina. Muitos estudos não encontraram efeitos adversos efeitos de progestinas no desempenho da amamentação ou na saúde, crescimento ou desenvolvimento da criança.

Uso pediátrico

Makena não está indicado para uso em crianças. Segurança e eficácia em pacientes pediátricos com menos de 16 anos de idade não foi estabelecido. Um pequeno número de mulheres com menos de 18 anos foi estudado; segurança e espera-se que a eficácia seja a mesma em mulheres com 16 anos ou mais para usuários com 18 anos ou mais.

Uso geriátrico

Makena não se destina ao uso em mulheres na pós-menopausa. Segurança e eficácia em mulheres na pós-menopausa não foram estabelecidas.

Compromisso renal

Não foram realizados estudos para examinar o farmacocinética de Makena em pacientes com insuficiência renal.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos para examinar o farmacocinética de Makena em pacientes com insuficiência hepática. Makena é o comprometimento metabolizado extensivamente e hepático pode reduzir a eliminação de Makena.

Enzimas do citocromo P450 (CYP): uma inibição in vitro estudar usando microssomas hepáticos humanos e substratos seletivos de isoformas do CYP indicou que o caproato de hidroxiprogesterona aumentou a taxa metabólica de CYP1A2, CYP2A6 e CYP2B6 em aproximadamente 80%, 150% e 80%, respectivamente. No entanto, em outro estudo in vitro usando hepatócitos humanos em condições onde os indutores ou inibidores prototípicos causaram os aumentos previstos ou diminuições nas atividades enzimáticas do CYP, o caproato de hidroxiprogesterona não induzir ou inibir a atividade do CYP1A2, CYP2A6 ou CYP2B6. No geral, os resultados indicar que o caproato de hidroxiprogesterona tem um potencial mínimo para o CYP1A2 As interações medicamentosas relacionadas ao CYP2A6 e CYP2B6 são clinicamente relevantes concentrações.

Dados in vitro indicaram que a concentração terapêutica de é provável que o caproato de hidroxiprogesterona não iniba a atividade do CYP2C8 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4.

Categoria de gravidez B

Não há estudos adequados e bem controlados de Makena usa em mulheres durante o primeiro trimestre de gravidez. Dados de a ensaio clínico controlado por veículo (placebo) de 310 mulheres grávidas que receberam Makena em doses semanais de 250 mg por injeção intramuscular na segunda e terceiro trimestre¹, bem como segurança de acompanhamento a longo prazo (2-5 anos) dados sobre 194 de seus bebês², não demonstrou riscos teratogênicos a bebês da exposição in utero a Makena.

Estudos de reprodução foram realizados em camundongos e ratos em doses de até 95 e 5, respectivamente, vezes a dose humana e revelaram nenhuma evidência de fertilidade prejudicada ou dano ao feto devido a Makena.

A administração de Makena produziu embrioletalidade em rhesus macacos, mas não em macacos cynomolgus expostos a 1 e 10 vezes a dose humana equivalente a cada 7 dias entre os dias 20 e 146 da gestação. Não havia efeitos teratogênicos em qualquer uma das espécies.

Para as reações adversas mais graves ao uso de progestins, veja AVISO E PRECAUÇÕES.

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Num ensaio clínico controlado por veículo (placebo) de 463 mulheres grávidas em risco de parto espontâneo por pré-mandato com base na história obstétrica 310 receberam 250 mg de Makena e 153 receberam uma formulação de veículo contendo nenhum medicamento por injeção intramuscular semanal a partir de 16 a 20 semanas gestação e continuação até 37 semanas de gestação ou entrega, o que for ocorreu primeiro.¹

Certos fetal e maternos relacionados à gravidez complicações ou eventos foram numericamente aumentados nos tratados com Makena indivíduos em comparação com indivíduos controle, incluindo aborto espontâneo e natimorto admissão para trabalho prematuro, pré-eclâmpsia ou hipertensão gestacional diabetes gestacional e oligoidrâmnios (Tabelas 1 e 2).

Tabela 1: Complicações fetais selecionadas

Tabela 2: Complicações maternas selecionadas

Reações adversas comuns

A reação adversa mais comum foi a dor no local da injeção que foi relatado após pelo menos uma injeção por 34,8% do grupo Makena e 32,7% do grupo controle. A Tabela 3 lista as reações adversas que ocorreram em ≥ 2% dos indivíduos e a uma taxa mais alta no grupo Makena do que no grupo de controle.

Tabela 3: Reações adversas Ocorrendo em ≥ 2% dos indivíduos tratados com Makena e a uma taxa mais alta que Assuntos de controle

No ensaio clínico, 2,2% dos indivíduos que receberam Makena foram relatados como descontinuando a terapia devido a adversos reações comparadas a 2,6% dos indivíduos controle. O adverso mais comum as reações que levaram à descontinuação nos dois grupos foram urticária e dor / inchaço no local da injeção (1% cada).

Embolia pulmonar em um celulite no sujeito e no local da injeção em outro assunto foram relatados como reações adversas graves em indivíduos tratados com Makena.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificados durante o uso pós-aprovação de Makena. Porque essas reações são relatados voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer um causal relação com a exposição a drogas.

• Corpo como um todo : Reações locais no local da injeção (incluindo eritema, urticária, erupção cutânea, irritação, hipersensibilidade, calor); fadiga; febre; ondas de calor / rubor
• Distúrbios digestivos: Vômitos
• Infecções: Infecção do trato urinário
• Distúrbios do sistema nervoso: Dor de cabeça, tontura
• Gravidez, puerpério e condições perinatais : Cervical incompetência, ruptura prematura das membranas
• Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: Cervical dilatação, colo do útero encurtado
• Distúrbios respiratórios : Dispnéia, desconforto no peito
• Pele: Erupção cutânea

Não houve relatos de eventos adversos associados com sobredosagem de Makena em ensaios clínicos. No caso de superdosagem, o o paciente deve ser tratado sintomaticamente.

Não é farmacodinâmico específico estudos foram realizados com Makena.

Absorção

Pacientes do sexo feminino com a gravidez de singleton recebeu doses intramusculares de 250 mg de hidroxiprogesterona caproato para a redução do parto prematuro a partir de 16 semanas 0 dias e 20 semanas 6 dias. Todos os pacientes tiveram sangue retirado diariamente por 7 dias para avaliar farmacocinética.

Tabela 4: Resumo da média (desvio padrão) PK Parâmetros para caproato de hidroxiprogesterona

Para todos os três grupos, concentração máxima (Cmax) e área sob a curva (AUC (1-7 dias)) do os metabólitos mono-hidroxilados foram aproximadamente 3-8 vezes menores que os parâmetros respectivos para o medicamento original, caproato de hidroxiprogesterona. Enquanto metabolitos di-hidroxilados e tri-hidroxilados também foram detectados em humanos plasma em menor grau, nenhum resultado quantitativo significativo poderia ser obtido devido à ausência de padrões de referência para esses múltiplos hidroxilados metabolitos. A atividade relativa e o significado desses metabólitos são desconhecido.

A meia-vida de eliminação de caproato de hidroxiprogesterona, avaliado em 4 pacientes no estudo que atingido a termo na gravidez, foi de 16,4 (± 3,6) dias. A eliminação a meia-vida dos metabólitos mono-hidroxilados foi de 19,7 (± 6,2) dias.

Distribuição

Caproato de hidroxiprogesterona liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas, incluindo albumina e corticosteróide globulinas de ligação.

Metabolismo

Estudos in vitro demonstraram que o caproato de hidroxiprogesterona pode ser metabolizado por hepatócitos humanos, ambos pelas reações das fases I e II. O caproato de hidroxiprogesterona sofre redução extensa, hidroxilação e conjugação. Os metabólitos conjugados incluem produtos sulfatados, glucuronidados e acetilados. Dados in vitro indicar que o metabolismo do caproato de hidroxiprogesterona é predominantemente mediado pelo CYP3A4 e CYP3A5. Os dados in vitro indicam que o caproato o grupo é mantido durante o metabolismo do caproato de hidroxiprogesterona.

Excreção

Ambos metabolitos conjugados e esteróides livres são excretados na urina e nas fezes, com os conjugados metabolitos sendo proeminentes. Após administração intramuscular à gravidez mulheres com 10 a 12 semanas de gestação, aproximadamente 50% de uma dose foi recuperada as fezes e aproximadamente 30% se recuperaram na urina.