Diasef

Diasef

Glipizida

O Diasef é indicado como adjuvante da dieta e do exercício para melhorar o controlo glicémico em adultos com diabetes mellitus tipo 2.

Limitações Da Utilização

Diasef não é recomendado no tratamento da diabetes mellitus tipo 1 ou cetoacidose diabética.

Posologia Recomendada

Diasef deve ser administrado por via oral ao pequeno-almoço ou à primeira refeição principal do dia.

A dose inicial recomendada de Diasef é de 5 mg uma vez por dia. Iniciar doentes com risco aumentado de hipoglicemia (por exemplo, idosos ou doentes com insuficiência hepática) com 2, 5 mg.

O ajuste posológico pode ser feito com base no controlo glicémico do doente. A dose máxima recomendada é de 20 mg uma vez por dia.

Os doentes a receber glipizida de libertação imediata podem mudar para Diasef uma vez por dia na dose diária total equivalente mais próxima.

Utilização Com Outros Agentes Hipoglicemiantes

Ao adicionar o Diasef a outros medicamentos anti-diabéticos, Inicie o Diasef com 5 mg uma vez por dia. Inicie os doentes com risco aumentado de hipoglicemia com uma dose mais baixa.

Quando o colesevelam é co-administrado com glipizida ER, a concentração plasmática máxima e a exposição total à glipizida são reduzidas. Assim, Diasef deve ser administrado pelo menos 4 horas antes de colesevelam.

Glipizida está contra-indicado em doentes com::

• Hipersensibilidadeconsecida à glipizida ou a qualquerum dos ingredientes do produto.
• Hipersensibilidad aos derivados das sulfonamidas.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Hipoglicemia

Todas as sulfonilureias, incluindo Diasef, são capazes de produzir hipoglicemia grave. O uso concomitante de Diasef com outros medicamentos anti-diabéticos pode aumentar o risco de hipoglicemia. Uma dose mais baixa de Diasef pode ser necessária para minimizar o risco de hipoglicemia ao combiná-la com outros medicamentos anti-diabéticos.

Eduque os pacientes para reconhecer e gerenciar a hipoglicemia. Ao iniciar e aumentar o Diasef em doentes que possam estar predispostos à hipoglicemia (por exemplo, idosos, doentes com compromisso renal, doentes com outros medicamentos anti-diabéticos), inicie-se com 2, 5 mg. Os doentes debilitados ou malnutridos e os doentes com insuficiência supra-renal, pituitária ou hepática são particularmente susceptíveis à acção hipoglicémica dos medicamentos anti-diabéticos. A hipoglicemia também é mais provável de ocorrer quando a ingestão calórica é deficiente, após exercício severo ou prolongado, ou quando o álcool é ingerido.

A capacidade de concentração e reação do paciente pode ser prejudicada como resultado da hipoglicemia. Os sintomas de alerta precoce da hipoglicemia podem ser diferentes ou menos pronunciados em doentes com neuropatia Autónoma, idosos e em doentes que estejam a tomar medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos ou outros agentes simpaticolíticos. Estas situações podem resultar em hipoglicemia grave antes que o paciente esteja ciente da hipoglicemia.

Estes efeitos adversos podem apresentar um risco em situações nas quais estas capacidades são especialmente importantes, tais como conduzir ou utilizar máquinas. A hipoglicemia grave pode levar a inconsciência ou convulsões e pode resultar em comprometimento temporário ou permanente da função cerebral ou morte.

Anemia Hemolítica

O tratamento de doentes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) com sulfonilureias, incluindo GLUCOTROL XL, pode levar a anemia hemolítica. Evitar o uso de Diasef em doentes com deficiência de G6PD. Em relatórios pós-comercialização, também foi notificada anemia hemolítica em doentes que não apresentavam deficiência de G6PD conhecida.

Aumento Do Risco De Mortalidade Cardiovascular Com Sulfonilureias

A administração de fármacos hipoglicemiantes orais foi relatada como estando associada a um aumento da mortalidade cardiovascular em comparação com o tratamento com dieta isolada ou dieta mais insulina. Este Aviso baseia-se no estudo realizado pelo Programa Universitário para a Diabetes Group (UGDP), um ensaio clínico prospectivo a longo prazo concebido para avaliar a eficácia dos fármacos que diminuem a glucose na prevenção ou atraso das complicações vasculares em doentes com diabetes mellitus tipo 2. O estudo envolveu 823 doentes que foram distribuídos aleatoriamente a um dos quatro grupos de tratamento.

O UGDP informou que os doentes tratados durante 5 a 8 anos com dieta mais uma dose fixa de tolbutamida (1.5 gramas por dia) apresentou uma taxa de mortalidade cardiovascular aproximadamente 2½ vezes superior à dos doentes tratados apenas com dieta.. Não foi observado um aumento significativo da mortalidade total, mas a utilização de tolbutamida foi interrompida com base no aumento da mortalidade cardiovascular, limitando assim a oportunidade para o estudo mostrar um aumento na mortalidade global.. Apesar da controvérsia sobre a interpretação destes resultados, os resultados do estudo UGDP fornecem uma base adequada para este Aviso. O doente deve ser informado dos potenciais riscos e vantagens da glipizida e dos modos alternativos de tratamento.

Apesar de apenas uma droga no sulfoniluréia classe (tolbutamida) foi incluído neste estudo, é prudente a partir de um ponto de vista da segurança considerar que esse aviso também pode aplicar outros oral hipoglicêmico drogas nesta classe, em virtude de suas semelhanças no modo de acção e estrutura química.

Resultados Macrovasculares

Não foram realizados estudos clínicos que estabeleçam evidência conclusiva de redução do risco macrovascular com Diasef ou qualquer outro medicamento antidiabético.

Obstrução Gastrointestinal

Tem havido relatos de sintomas obstrutivos em doentes com estenose conhecida em associação com a ingestão de outro fármaco com esta formulação de libertação prolongada não dissolvível. Evitar a utilização de Diasef em doentes com estreitamento gastrointestinal grave pré-existente (patológico ou iatrogénico).

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Aconselha o paciente a ler a rotulagem aprovada pela FDA. (INFORMAÇÃO PARA O DOENTE).

Informe os doentes sobre as potenciais reacções adversas do Diasef, incluindo hipoglicemia. Explique os riscos de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento, e as condições que predispõem ao seu desenvolvimento para os pacientes e familiares responsáveis. Informe também os pacientes sobre a importância de aderir às instruções dietéticas, de um programa de exercício regular, e de testes regulares do controle glicêmico.

Informe os doentes que o GLUCOTROL XL deve ser engolido inteiro. Informe os doentes que não devem mastigar, dividir ou esmagar os comprimidos e que podem ocasionalmente notar nas suas fezes algo que se pareça com um comprimido. No comprimido de Diasef, a medicação está contida dentro de um invólucro não-dissolvível que foi especialmente concebido para libertar lentamente a droga para que o corpo possa absorvê-la.

Aconselhar as doentes diabéticas a informar o seu profissional de saúde no caso de estarem grávidas, planearem engravidar, amamentar ou planearem amamentar.

O rótulo deste produto pode ter sido actualizado. Para informações completas sobre prescrição, visite www.pfizer.com.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Um estudo de 20 meses em ratos e um estudo de 18 meses em ratinhos com doses até 75 vezes a dose máxima no homem não revelaram qualquer evidência de carcinogenicidade relacionada com o fármaco. Os testes de mutagenicidade bacteriana e in vivo foram uniformemente negativos. Estudos em ratos de ambos os sexos com doses até 75 vezes superiores à dose humana não mostraram efeitos na fertilidade.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria C

Verificou-se que a glipizida é ligeiramente fetotóxica em estudos de reprodução no rato em todos os níveis posológicos (5-50 mg/kg). Esta fetotoxicidade foi igualmente observada com outras sulfonilureias, tais como a tolbutamida e a tolazamida. O efeito é perinatal e acredita-se estar diretamente relacionado com a ação farmacológica (hipoglicemiante) da glipizida. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O Diasef só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

Efeitos Nãoteratogénicos

A hipoglicemia grave prolongada (4 a 10 dias) tem sido relatada em recém-nascidos de mães que estavam recebendo um medicamento de sulfonilureia no momento do parto. Esta foi notificada mais frequentemente com a utilização de fármacos com semi-vidas prolongadas. Se glipizida for utilizada durante a gravidez, deve ser descontinuada pelo menos um mês antes da data prevista para o parto.

mae

Desconhece-se se o Diasef é excretado no leite humano. Uma vez que o potencial de hipoglicemia em lactentes pode existir, deve ser tomada a decisão de interromper o aleitamento ou descontinuar a droga, tendo em conta a importância da droga para a mãe.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Não houve diferenças globais na eficácia ou segurança entre doentes mais jovens e mais idosos, mas não se pode excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos. Os doentes idosos são particularmente sensíveis à acção hipoglicemiante dos agentes anti-diabéticos. A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer nestes pacientes. Portanto, a dosagem deve ser conservadora para evitar hipoglicemia.

hepatica

Não existe informação sobre os efeitos da insuficiência hepática na disposição da glipizida. Contudo, uma vez que a glipizida se liga fortemente às proteínas e a biotransformação hepática é a via predominante de eliminação, a farmacocinética e/ou farmacodinâmica da glipizida pode ser alterada em doentes com compromisso hepático. Se ocorrer hipoglicemia em tais pacientes, ela pode ser prolongada e gerenciamento apropriado deve ser instituído.

As seguintes reacções adversas graves são discutidas em mais detalhes abaixo e em outras partes da rotulagem:

• Hipoglicemia
• Anemia hemolítica

Experiência Em Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Em ensaios clínicos, 580 doentes dos 31 aos 87 anos de idade receberam Diasef em doses de 5 mg a 60 mg em ensaios controlados e abertos. As doses superiores a 20 mg não são recomendadas. Nestes ensaios, aproximadamente 180 doentes foram tratados com Diasef durante pelo menos 6 meses.

A tabela 1 resume a incidência de reacções adversas, para além da hipoglicemia, que foram notificadas em ensaios combinados de dupla ocultação, controlados com placebo em ≥3% dos doentes tratados com Diasef e mais frequentemente do que nos doentes que receberam placebo.

Tabela 1: incidência ( % ) de reacções adversas notificadas em ≥3% dos doentes tratados em ensaios clínicos controlados com Placebo, e mais frequentemente em doentes tratados com Diasef (excluindo hipoglicemia))

Hipoglicemia

Dos 580 pacientes que receberam Diasef em ensaios clínicos, 3,4% tinham hipoglicemia documentada por uma medição de Glicose no sangue <60 mg/dL e / ou sintomas que se acreditava estarem associados à hipoglicemia e 2,6% dos pacientes descontinuaram por esta razão. A hipoglicemia não foi relatada para qualquer paciente com placebo.

Reacções Gastrointestinais

Em ensaios clínicos, a incidência de efeitos secundários gastrointestinais (náuseas, vómitos, obstipação, dispepsia) ocorreu em menos de 3% dos doentes tratados com Diasef e foi mais frequente nos doentes tratados com Diasef do que nos que receberam placebo.

Reacções Dermatológicas

Em ensaios clínicos, ocorreram reacções cutâneas alérgicas, ou seja, urticária em menos de 1, 5% dos doentes tratados e foram mais frequentes em doentes tratados com Diasef do que nos que receberam placebo. Estes podem ser transitórios e podem desaparecer apesar da utilização continuada de glipizida XL, se persistirem reacções cutâneas, o medicamento deve ser interrompido.

exame

Foram observados aumentos ligeiros a moderados da ALT, LDH, fosfatase alcalina, BUN e creatinina. A relação destas anormalidades com glipizida é incerta.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização de Diasef após aprovação. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

• Dor
• Lesões hepáticas colestáticas e hepatocelulares acompanhadas de icterícia
• Leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, anemia hemolítica , anemia aplástica, pancitopenia
• Porfiria hepática e reacções do tipo dissulfiram
• Hiponatremia e sondrome de secreção inapropriada da hormona antidiurética (SIADH)
• Erupção
• Tem tido relações de irritação gastrointestinal e hemorragia gastrointestinal com o uso de outro termo com esta formulação de libertação prolongada não dissolvível.

A sobredosagem de sulfonilureias, incluindo Diasef, pode produzir hipoglicemia grave.. Os sintomas hipoglicémicos ligeiros sem perda de consciência ou os resultados neurológicos devem ser tratados com glucose oral.. Reacções hipoglicémicas graves com coma, convulsões ou outros danos neurológicos são emergências médicas que requerem tratamento imediato. O doente deve ser tratado com glucagon ou glucose intravenosa.. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante um mínimo de 24 a 48 horas, uma vez que a hipoglicemia pode reaparecer após recuperação clínica aparente.. A depuração da glipizida do plasma pode ser prolongada em pessoas com doença hepática.. Devido à extensa ligação proteica da glipizida, não é provável que a diálise seja benéfica.

A resposta insulinotrópica a uma refeição é reforçada com a administração de Diasef em doentes diabéticos. As respostas pós-prandial à insulina e peptídeo-C continuam a ser aumentadas após, pelo menos, 6 meses de tratamento. Em dois estudos aleatórios, em dupla ocultação, de resposta à dose, que incluíram um total de 347 doentes, não houve aumento significativo da insulina em jejum em todos os doentes tratados com Diasef combinados comparativamente com placebo, embora tenham sido observadas pequenas elevações com algumas doses.

Em estudos de Diasef em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2, a administração uma vez por dia produziu reduções na hemoglobina A1c, glucose plasmática em jejum e glucose pós-prandial. A relação entre a dose e a redução da hemoglobina A1c não foi estabelecida, no entanto, os indivíduos tratados com 20 mg apresentaram uma maior redução da glucose plasmática em jejum em comparação com os indivíduos tratados com 5 mg.

Absorcao

A biodisponibilidade absoluta da glipizida foi de 100% após doses orais únicas em doentes com diabetes mellitus tipo 2. No início de 2 a 3 horas após a administração de Diasef, as concentrações plasmáticas do fármaco aumentam gradualmente, atingindo concentrações máximas no período de 6 a 12 horas após a administração. Com a administração subsequente de Diasef uma vez por dia, as concentrações plasmáticas de glipizida mantêm-se ao longo do intervalo de administração de 24 horas, com menor flutuação máxima a mínima do que a observada com a administração de duas vezes por dia de glipizida de libertação imediata.

A biodisponibilidade média relativa do glipizida em 21 homens com diabetes mellitus tipo 2 após a administração de 20 mg de Diasef, comparativamente com Glucotrol de libertação imediata (10 mg administrados duas vezes por dia), foi de 90% no estado estacionário. As concentrações plasmáticas no estado estacionário foram atingidas pelo menos ao quinto dia de administração de Diasef em 21 homens com diabetes mellitus tipo 2 e doentes com menos de 65 anos de idade. Não se observou acumulação de fármaco em doentes com diabetes mellitus tipo 2 durante a administração crónica de Diasef.

A administração de Diasef com alimentos não tem efeito no intervalo de 2 a 3 horas na absorção do fármaco.. Num estudo de dose única, com efeito alimentar em 21 indivíduos saudáveis do sexo masculino, a administração de Diasef imediatamente antes de um pequeno-almoço com elevado teor de gordura resultou num aumento de 40% no valor médio da Cmax da glipizida, o que foi significativo, mas o efeito na AUC não foi significativo.. Não houve alteração na resposta à glucose entre o estado fed e o estado de jejum.. Tempos de retenção GI significativamente reduzidos dos comprimidos de Diasef durante períodos prolongados (e.g.(síndrome do intestino curto) pode influenciar o perfil farmacocinético do fármaco e potencialmente resultar em concentrações plasmáticas mais baixas

Num estudo de dose múltipla realizado em 26 indivíduos do sexo masculino com diabetes mellitus tipo 2, a farmacocinética da glipizida foi linear com o Diasef, na medida em que as concentrações plasmáticas do fármaco aumentaram proporcionalmente com a dose. Num estudo de dose única em 24 indivíduos saudáveis, quatro comprimidos de Diasef de 5 mg, 2 10 mg e 20 mg foram bioequivalentes. Num estudo separado de dose única em 36 indivíduos saudáveis, quatro comprimidos de 2, 5 mg de Diasef foram bioequivalentes a um comprimido de 10 mg de Diasef.

Distribuicao

O volume médio de distribuição foi de aproximadamente 10 litros após doses intravenosas únicas em doentes com diabetes mellitus tipo 2. A glipizida liga-se 98-99% às proteínas séricas, principalmente à albumina.

Metabolismo

Os principais metabolitos do glipizida são produtos da hidroxilação aromática e não têm actividade hipoglicémica. Um metabolito menor, um derivado acetilamino-etilbenzeno, que representa menos de 2% de uma dose, é relatado ter 1/10 a 1/3 de atividade hipoglicêmica tanto quanto o composto original.

Eliminacao

Glipizide é eliminada principalmente por biotransformação hepática: menos de 10% da dose é excretada como droga inalterada na urina e fezes, por cerca de 90% da dose é excretada como biotransformação de produtos na urina (80%) e fezes (10%). A depuração corporal total média da glipizida foi de aproximadamente 3 litros por hora após doses intravenosas únicas em doentes com diabetes mellitus tipo 2. A semi-vida média de eliminação terminal da glipizida variou entre 2 a 5 horas após doses únicas ou múltiplas em doentes com diabetes mellitus tipo 2.

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