Amdopril

Amdopril

Amlodipina, Benazepril

Hipertensao

as cápsulas de besilato de amlodipina e de cloridrato de benazepril estão indicadas no tratamento da hipertensão em doentes que não estão adequadamente controlados com qualquer um dos fármacos em monoterapia.

A amlodipina é um tratamento eficaz da pressão arterial elevada em doses diárias únicas de 2, 5 mg a 10 mg, enquanto o benazepril é eficaz em doses de 10 mg a 80 mg. Em ensaios clínicos de amlodipine / benazepril terapia de combinação usando o amlodipine doses de 2, 5 mg, 10 mg e benazepril doses de 10 mg a 40 mg, os efeitos anti-hipertensivos aumentou com o aumento da dose de amlodipina em todos os grupos de pacientes, e os efeitos de aumento com o aumento do benazepril dose não-medicação grupos.

O efeito antihipertensor das cápsulas de besilato de amlodipina e do cloridrato de benazepril é largamente alcançado em 2 semanas.

Geralmente é apropriado iniciar a terapêutica com cápsulas de besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril apenas após um doente ter (a) falhado em atingir o efeito antihipertensor desejado com uma ou com a outra monoterapia, ou (b) ter demonstrado uma incapacidade para atingir um efeito antihipertensor adequado com a terapêutica com amlodipina sem desenvolver edema.

Disfunção Renal

Os regimes terapêuticos com besilato de amlodipina e cápsulas de cloridrato de benazepril não necessitam de considerar a função renal enquanto a depuração da creatinina do doente for >30 mL / min / 1, 73 m₂ (creatinina sérica grosseira ≤3 mg / dL ou 265 µmol / L). As cápsulas de besilato de amlodipina e de cloridrato de benazepril não são recomendadas em doentes com compromisso renal grave.

Disfunção hepática e doentes idosos

A dose inicial recomendada de amlodipina em monoterapia ou como componente da terapêutica combinada é de 2, 5 mg.

Terapêutica adjuvante

Um doente cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada com amlodipina (ou outra di-hidropiridina) em monoterapia ou com benazepril (ou outro inibidor da ECA) em monoterapia pode ser transferido para a terapêutica combinada com cápsulas de besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril.

Em doentes cuja pressão arterial esteja adequadamente controlada com amlodipina mas que apresentem edema inaceitável, a terapêutica de associação pode alcançar um controlo da pressão arterial semelhante (ou melhor) com menos edema.

Terapêutica de substituição

As cápsulas de besilato de amlodipina e de cloridrato de benazepril podem substituir os componentes titulados.

Nenhuma informação

AVISOS DA IMAGEM

Incluído como parte da "PROCEDER" Seccao

cautelar

Reacções anafilactóides e possivelmente relacionadas

Presumivelmente, os doentes a receber inibidores da ECA (incluindo besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril) podem ser expostos a uma variedade de efeitos secundários, alguns dos quais são graves porque os inibidores da enzima de conversão da angiotensina afectam o metabolismo dos eicosanóides e polipeptídeos, incluindo a bradiquinina endógena. Estas reacções ocorrem geralmente após uma das primeiras doses do inibidor da ECA, mas por vezes não ocorrem até meses de tratamento. Os doentes de Raça Negra que recebem inibidores da ECA têm uma maior incidência de angioedema em comparação com os doentes não Negros.

Angioedema da cabeça e pescoço

Foi notificado Angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e laringe em doentes tratados com inibidores da ECA.. Em U.S. ensaios clínicos, os sintomas consistentes com angioedema não foram observados em nenhum dos indivíduos que receberam placebo, e em cerca de 0.5% dos doentes a receber benazepril. Angioedema associado a edema laríngeo pode ser fatal . Caso ocorra estridor laríngeo ou angioedema da face, língua ou glote, interromper o tratamento com amlodipina e cloridrato de benazepril e tratar imediatamente. Se for provável que o envolvimento da língua, glote ou laringe cause obstrução do tracto respiratório, terapêutica apropriada, e.grama., administrar uma injecção subcutânea de epinefrina 1: 1000 (0.3-0.5 mL), imediatamente

Angioedema Intestinal

Foi notificado angioedema Intestinal em doentes tratados com inibidores da ECA. Estes doentes apresentaram dor abdominal (com ou sem náuseas ou vómitos), em alguns casos não houve antecedentes de angioedema facial e os níveis de C-1 esterase foram normais. O Angioedema foi diagnosticado por procedimentos incluindo tac ou Ecografia no abdómen ou durante a cirurgia, e os sintomas resolveram-se após a descontinuação do inibidor da ECA. O angioedema Intestinal deve ser incluído no diagnóstico diferencial de doentes com inibidores da ECA com dor abdominal.

Reacções anafilactóides durante a dessensibilização

Dois doentes submetidos a tratamento dessensibilizante com veneno de hymenoptera enquanto estavam a receber inibidores da ECA mantiveram reacções anafilactóides com risco de vida. Nos mesmos doentes, estas reacções foram evitadas quando os inibidores da ECA foram temporariamente retidos, mas reapareceram em caso de novas administrações não intencionais.

Reacções anafilactóides durante a exposição à membrana

Foram notificadas reacções anafilactóides em doentes em diálise com membranas de alto fluxo e tratados simultaneamente com um inibidor da ECA. Foram também notificadas reacções anafilactóides em doentes submetidos a aférese de lipoproteína de baixa densidade com absorção de sulfato de dextrano.

aumento da angina e / ou enfarte do miocárdio

Em casos raros, doentes, especialmente doentes com doença arterial coronária obstrutiva grave, desenvolveram um aumento da frequência, duração ou gravidade da angina de peito ou enfarte agudo do miocárdio no início da terapêutica com bloqueadores dos canais de cálcio ou na altura do aumento da dose. O mecanismo deste efeito não foi elucidado.

Hipotensao

Besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril podem causar hipotensão sintomática. É mais provável que ocorra hipotensão sintomática em doentes em que o volume ou o sal se esgotam devido a terapêutica diurética prolongada, restrição de sal, diálise, diarreia ou vómitos.

Em doentes com insuficiência cardíaca congestiva com ou sem insuficiência renal associada, a terapêutica com inibidores da ECA pode causar hipotensão excessiva, que pode estar associada a oligúria, azotemia e (raramente) insuficiência renal aguda e morte. Nestes doentes, iniciar a terapêutica com besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril sob rigorosa supervisão médica, seguir de perto durante as primeiras 2 semanas de tratamento e sempre que a dose do componente benazepril é aumentada ou se adiciona um diurético ou a sua dose é aumentada.

Também é possível hipotensão sintomática em doentes com estenose aórtica grave.

Se ocorrer hipotensão, coloque o doente em decúbito dorsal e, se necessário, trate-o com perfusão intravenosa de soro fisiológico. O tratamento com besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril pode normalmente ser continuado após recuperação da pressão arterial e volume.

Morbilidade E Mortalidade Fetal / Neonatal

Besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril podem causar danos fetais quando administrados a uma mulher grávida. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.

Os fármacos que actuam no sistema renina-angiotensina podem causar morbilidade e mortalidade fetal e neonatal quando utilizados durante a gravidez. Em várias dezenas de casos publicados, a utilização de inibidores da ECA durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez foi associada a lesões fetais e neonatais, incluindo hipotensão, hipoplasia do crânio neonatal, anúria, falência renal reversível ou irreversível e morte.

Hepatica

Em casos raros, os inibidores da ECA têm sido associados a uma síndrome que começa com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante e, por vezes, morte. O mecanismo desta síndrome não é compreendido. Os doentes tratados com inibidores da ECA que desenvolvam icterícia ou aumento significativo das enzimas hepáticas devem interromper o inibidor da ECA e receber cuidados médicos adequados.

Em doentes com compromisso hepático devido a cirrose, os níveis de benazeprilato mantêm-se praticamente inalterados.

No entanto, uma vez que a amlodipina é extensamente metabolizada pelo fígado e pela semi-vida de eliminação plasmática (t_1/2) em doentes com função hepática é de 56 horas, titular lentamente o besilato de amlodipina e o cloridrato de benazepril em doentes com compromisso hepático grave.

Compromisso Da Função Renal

Besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril não devem ser utilizados em doentes com doença renal grave (depuração da creatinina < 30 mL / min), (Dados e aplicação)

Em doentes com insuficiência cardíaca grave, cuja função renal possa depender da actividade do sistema de aldosterona - angioedema, o tratamento com benazepril pode estar associado a oligúria ou azotemia progressiva e (raramente) a insuficiência renal aguda e/ou morte.

Num pequeno estudo realizado em doentes hipertensos com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal, o tratamento com benazepril esteve associado a aumentos do azoto ureico sanguíneo e da creatinina sérica, que foram reversíveis após interrupção da terapêutica com benazepril, terapêutica diurética concomitante, ou ambos. Se estes doentes forem tratados com amlodipina e cloridrato de benazepril, monitorizem a função renal durante as primeiras semanas de tratamento.

Alguns doentes hipertensos tratados com benazepril, sem doença vascular renal pré-existente aparente, desenvolveram aumentos do azoto ureico sérico e da creatinina sérica, geralmente ligeiros e transitórios, especialmente quando o benazepril foi administrado concomitantemente com um diurético. Pode ser necessária uma redução da dose de besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril.

A função Renal deve ser monitorizada regularmente nos doentes a receber benazepril.

Hipercaliemia

Em U.S. estudos controlados com placebo com besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril, hipercaliemia (potássio sérico pelo menos 0.5 mEq / L superior ao limite superior do normal) não existe no início ocorreu em cerca de 1.5% dos doentes hipertensos a receber besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril. Os aumentos do potássio sérico foram geralmente reversíveis.. Fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia incluem insuficiência renal, diabetes mellitus e o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio e / ou de potássio, substitutos do sal contendo. O potássio sérico deve ser monitorizado regularmente nos doentes a receber benazepril.

Tosse

Presumivelmente devido à inibição da degradação da bradiquinina endógena, foi notificada tosse persistente não produtiva em todos os inibidores da ECA, que se resolve geralmente após a descontinuação da terapêutica. Considere tosse induzida por inibidores da ECA no diagnóstico diferencial da tosse.

Cirurgia / Anestesia

O Benazepril bloqueia a formação da angiotensina II em doentes submetidos a cirurgia ou durante a anestesia, o que significa que se produz hipotensão, que de outra forma poderia ocorrer como resultado da libertação compensatória de renina. A hipotensão resultante deste mecanismo pode ser corrigida por expansão do volume.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Gravidez

Informe as doentes do sexo feminino em idade fértil de que o uso de medicamentos como o benazepril, que actuam no sistema renina-angiotensina, pode causar problemas graves no feto e na criança, incluindo: pressão arterial baixa, fraco desenvolvimento dos ossos do crânio, insuficiência renal e morte. Discuta outras opções de tratamento com as doentes que planeiam engravidar. Informe as mulheres que utilizam amlodipinbesilato e cloridrato de benazepril que engravidam o mais rapidamente possível sobre os seus médicos.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade com esta associação. No entanto, estes estudos foram realizados com amlodipina e benazepril isoladamente (ver abaixo). Não houve efeitos adversos sobre a fertilidade quando a combinação benazepril:amlodipine foi administrado por via oral a ratos de ambos os sexos em doses de até 15:7,5 mg (benazepril:amlodipine)/kg/dia, antes do acasalamento e durante toda a gravidez.

Benazepril

Não se encontrou evidência de carcinogenicidade quando o benazepril foi administrado a ratos e ratinhos durante até dois anos com doses até 150 mg/kg/dia. Em comparação com a superfície corporal, esta dose é 18 e 9 vezes (ratos e ratinhos) a dose máxima recomendada para o ser humano (os cálculos assumem um peso do doente de 60 kg). No teste de Ames em bactérias, em in vitro - teste para detecção de mutações futuras em células de mamíferos em cultura ou num teste de Anomalia do núcleo não foi detectada actividade mutagénica. Com doses entre 50 mg/kg/dia e 500 mg / kg / dia (6-60 vezes a dose máxima de superfície corporal recomendada), o benazepril não teve efeitos adversos no desempenho reprodutivo dos ratos machos e fêmeas.

Amlodipina

Ratos e ratinhos tratados com maleato de amlodipina nos alimentos durante até dois anos em concentrações calculadas para uma dose diária de 0.5 mg, 1.25 mg e 2.5 mg de amlodipina / kg / dia, não mostraram evidência de um efeito carcinogénico do fármaco. No ratinho, a dose mais elevada com base na área de superfície corporal foi semelhante à dose humana máxima recomendada de 10 mg de amlodipina / dia [MRHD].. Para o rato, a dose mais elevada foi, com base numa superfície corporal, cerca de duas vezes e meia a MRHD.. (Cálculos baseados num doente com 60 kg.) Os estudos de mutagenicidade realizados com maleato de amlodipina não mostraram efeitos medicamentosos ao nível do gene ou do cromossoma.. Não se verificou efeito na fertilidade em ratos tratados por via oral com maleato de amlodipina( homens 64 dias e mulheres 14 dias antes do acasalamento), em doses até 10 mg de amlodipina / kg / dia (aproximadamente 10 vezes a MRHD de 10 mg / dia na superfície corporal).)

Utilização em certas populações

Gravidez

Gravidez categoria D

A utilização de inibidores da ECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez foi associada a lesões no feto e no recém-nascido, incluindo hipotensão, hipoplasia do crânio recém-nascido, anúria, insuficiência renal reversível ou irreversível e morte.. Também foram notificados oligoidrâmnios, presumivelmente devido à diminuição da função renal fetal, oligoidrâmnios neste contexto têm sido associados a contraturas dos membros fetais, deformação craniofacial e desenvolvimento pulmonar hipoplásico. Foram também notificados parto prematuro, atraso no crescimento intra-uterino e patentductus arteriosus, embora não seja claro se estas ocorrências se devem à exposição ao inibidor da ECA.

Além disso, a utilização de inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez foi associada a um risco potencialmente aumentado de defeitos congénitos. Nas mulheres que planeiam engravidar, os inibidores da ECA (incluindo o benazepril) não devem ser utilizados.

Informe as mulheres em idade fértil sobre o risco potencial e dê apenas besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril após cuidadosa consulta e consideração dos riscos e benefícios individuais.

Raramente (provavelmente menos do que uma vez em mil gravidezes) não se encontra alternativa aos inibidores da ECA. Nestes casos raros, eles informam as mães sobre os perigos potenciais para seus fetos e realizam exames de ultrassom seriais para avaliar o ambiente intra-hemiótico.

Se for observado oligoidrâmnio, deve interromper-se o besilato de amlodipina e o cloridrato de benazepril, a não ser que seja considerado salva-vidas para a mãe. Testes de esforço de contração (CST), um teste de não-estresse (NST) ou perfil biofísico (BPP) podem ser apropriados dependendo da semana de gravidez. No entanto, os doentes e os médicos devem estar cientes de que os oligoidrâmnios só podem ocorrer após o feto ter sofrido lesões irreversíveis.

Crianças de relojoaria com no útero - Exposição a inibidores da ECA em hipotensão, oligúria e hipercaliemia com precisão. Quando ocorre oligúria, é dada atenção direta ao suporte da pressão arterial e perfusão renal. Pode ser necessária transfusão de substituição ou diálise peritoneal para reverter a hipotensão ou substituir a insuficiência renal. Benazepril, que atravessa a placenta, pode teoricamente ser removido da circulação neonatal por estes meios, há relatos ocasionais dos benefícios destas manobras, mas a experiência é limitada.

Trabalho e entrega

O efeito do besilato de amlodipina e do cloridrato de benazepril no trabalho de parto e parto não foi investigado.

mae

Quantidades mínimas de benazepril inalterado e de benazeprilato são excretadas no leite materno de mulheres lactantes tratadas com benazepril, de modo que um recém-nascido, que ocupa apenas o leite materno, recebe menos de 0, 1% das doses maternas de benazepril e benazeprilato.

Desconhece-se se a amlodipina é excretada no leite materno. Os cuidados ou a medicação devem ser interrompidos.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do besilato de amlodipina e do cloridrato de benazepril em doentes pediátricos não foram estabelecidas.

Aplicação Geriátrica

Do número total de pacientes que receberam amlodipinbesylat e cloridrato de benazepril nos estudos clínicos dos EUA para amlodipinbesylat e cloridrato de benazepril, mais de 19% 65 ou mais, enquanto cerca de 2% 75 ou mais. Não se observaram diferenças gerais de eficácia ou segurança entre estes doentes e os doentes mais jovens. A experiência clínica não encontrou diferenças nas respostas entre pacientes mais velhos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser excluída.

O Benazepril e o benazeprilato são substancialmente excretados pelos rins. Uma vez que é mais provável que os doentes mais velhos tenham uma função renal diminuída, deve ter-se precaução na selecção das doses, e pode ser útil monitorizar a função renal.

A amlodipina é extensivamente metabolizada no fígado. Nos idosos, a depuração da amlodipina diminui, conduzindo a um aumento nos níveis plasmáticos máximos, na semi-vida de eliminação e na área sob a curva de concentração plasmática. Assim, pode ser necessária uma dose inicial mais baixa em doentes idosos.

Experiência Em Estudos Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito diferentes, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas observadas nos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática. No entanto, a informação sobre os acontecimentos adversos dos ensaios clínicos fornece uma base para a identificação dos acontecimentos adversos relacionados com o consumo de droga e para a aproximação das taxas.

A segurança do besilato de amlodipina e do cloridrato de benazepril foi avaliada em mais de 2.991 doentes com hipertensão, mais de 500 destes doentes foram tratados durante pelo menos 6 meses e mais de 400 durante mais de 1 ano.

Numa análise conjunta de 5 ensaios controlados com placebo com doses de besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril até 5/20, os acontecimentos adversos notificados foram geralmente ligeiros e transitórios e não houve associação entre os acontecimentos adversos e a idade,sexo, raça ou duração da terapêutica. Foi necessária a interrupção devido a acontecimentos adversos em aproximadamente 4% dos doentes tratados com besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril e em 3% dos doentes tratados com placebo.

Nestes estudos, as razões mais comuns para a interrupção da terapêutica com amlodipina e cloridrato de benazepril foram tosse e edema (incluindo angioedema).

O edema periférico associado à utilização de amlodipina é dependente da dose. Quando o benazepril é adicionado a um regime de amlodipina, a incidência de edema é significativamente reduzida.

A adição de benazepril a um regime de amlodipina não deve ter qualquer efeito anti-hipertensor adicional em afro-americanos. No entanto, todos os grupos de doentes beneficiam da redução do edema induzida pela amlodipina.

Os efeitos secundários considerados, que podem ou não estar relacionados com o fármaco que ocorreu nestes estudos em mais de 1% dos doentes tratados com besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril, estão listados na tabela abaixo. A tosse foi o único acontecimento adverso com pelo menos uma possível relação de tratamento que ocorreu mais frequentemente no besilato de amlodipina e no cloridrato de benazepril (3, 3%) do que no placebo (0, 2%).

Percentagem de incidência em estudos controlados com PLACEBO Ur

A incidência de edema foi maior em pacientes recebendo amlodipina em monoterapia (5.1%) do que em pacientes recebendo amlodipine besylate e benazepril hydrochloride (2.1%) ou placebo (2.2%).

Outros efeitos secundários que podem ou não ter sido considerados relacionados com o fármaco em estudo e ocorreram em ensaios controlados com placebo com doentes tratados com amlodipina e cloridrato de benazepril, ou na experiência pós-comercialização, foram os seguintes:::

Corpo como um todo: Astenia e fadiga.

ZNS: Insónia, nervosismo, ansiedade, tremores e diminuição da libido.

Dermatologia: Rubor, afrontamentos, erupção cutânea, nódulos cutâneos e dermatite.

Digestao: Boca seca, náuseas, dor abdominal, obstipação, diarreia, dispepsia e esofagite.

Hematologico: Neutropenia

Alterações do metabolismo e da nutrição: Hipocaliemia.

Músculo-Esquelético -: Dor nas costas, dor musculosquelética, cãibras e espasmos musculares.

Respiratório: Faringite.

Geniturinario: Problemas sexuais como impotência, poliúria.

Foram observadas monoterapias de benazepril e amlodipina em mais de 6 000 ensaios clínicos e as reacções adversas observadas às monoterapias nestes ensaios foram semelhantes às observadas nos ensaios de besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril.

Frequente (≥1 / 10)

Uma vez que estas reacções são voluntariamente notificadas a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Na experiência pós-comercialização com benazepril, foram notificados casos raros de síndrome de Stevens-Johnson, pancreatite, anemia hemolítica, pênfigo, trombocitopenia. Foram notificadas elevações das enzimas hepáticas e da icterícia (maioritariamente consistentes com colestase) que são suficientemente graves para requerer hospitalização em associação com a utilização de amlodipina.. Outros efeitos secundários potencialmente importantes atribuídos a outros inibidores da ECA e bloqueadores dos canais de cálcio incluem: pneumonite eosinofílica (inibidores da ECA) e ginecomastia (CCBs)). Outros acontecimentos notificados raramente incluíram dor torácica, extrasistol ventricular, gota, nevrite, zumbido, alopécia, infecções do tracto respiratório superior, palpitações e sonolência.

Foram notificados apenas alguns casos de sobredosagem em humanos com amlodipina. Um doente foi assintomático após tomar 250 mg, outro, que combinou 70 mg de amlodipina com uma quantidade desconhecida de grandes quantidades de benzodiazepinas, desenvolveu choque refractário e morreu.

Não foram notificadas sobredosagens de amlodipina e benazepril no ser humano. Em notificações dispersas de sobredosagem humana com benazepril e outros inibidores da ECA, não há relatos de morte.

Tratamento

Para obter informações atualizadas sobre o tratamento de overdose, um bom recurso é o seu centro regional de controle de venenos certificado. Os números de telefone dos centros de controle de veneno certificados estão listados na referência do balcão dos médicos (PDR). Ao tratar sobredosagens, considere as possibilidades de sobredosagem com múltiplos medicamentos, interacções medicamentosas e cinética invulgar do medicamento no seu doente.

O efeito mais provável da sobredosagem com besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril é a vasodilatação seguida de hipotensão e taquicardia. A simples exaustão do volume do fluido central (posicionamento de Trendelenburg, perfusão de cristalóides) pode ser uma terapêutica suficiente, mas podem ser necessários agentes de pressão (norepinefrina ou dopamina de dose elevada). Com o retorno abrupto do tónus vascular periférico, as overdoses de outros bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridinas progrediram, por vezes, para edema pulmonar, e os doentes devem ser monitorizados quanto a esta complicação.

Não estão geralmente disponíveis análises de fluidos corporais para as concentrações de amlodipina, benazepril ou dos seus metabolitos. Em qualquer caso, não se sabe que tais análises são de valor em terapia ou prognóstico.

Não existem dados disponíveis que sugiram manobras fisiológicas (por exemplo, manobras para alterar o pH da urina) que possam acelerar a eliminação da amlodipina, do benazepril ou dos seus metabolitos. O benazeprilato é apenas ligeiramente dialisável, não houve tentativa de depuração da amlodipina notificada por hemodiálise ou hemoperfusão, mas a elevada ligação da amlodipina às proteínas torna improvável que estas intervenções sejam de valor.

A angiotensina II pode, provavelmente, servir como antídoto específico para o benazepril, mas a angiotensina II está essencialmente indisponível fora dos laboratórios de investigação dispersos.

Benazepril

Doses únicas e múltiplas de 10 mg ou mais de benazepril inibem a actividade da ECA plasmática em pelo menos 80% -90% durante pelo menos 24 horas após a administração. Até 4 horas após uma dose de 10 mg, as reacções à pressão da angiotensina I exógena foram inibidas em 60% -90%.

A administração de benazepril a doentes com hipertensão ligeira a moderada conduz a uma redução aproximadamente igual da pressão arterial em decúbito dorsal e sem taquicardia compensatória. A hipotensão postural sintomática é rara, embora possa ocorrer em doentes com depleção de sal e/ou de volume.

Os efeitos anti-hipertensores do benazepril não foram significativamente diferentes nos doentes com uma dieta de sódio elevada ou baixa.

Em voluntários humanos normais, doses únicas de benazepril causaram um aumento no fluxo sanguíneo renal, mas não tiveram efeito na taxa de filtração glomerular.

Amlodipina

Após a administração de doses terapêuticas a doentes com hipertensão, a amlodipina conduz a vasodilatação, o que conduz a uma redução da pressão arterial em decúbito dorsal e de pé. Estas diminuições na pressão arterial não estão associadas a uma alteração significativa na frequência cardíaca ou níveis plasmáticos de catecolaminas na administração crónica. As concentrações plasmáticas estão correlacionadas com o efeito em doentes jovens e idosos.

Como com outros bloqueadores de canal de cálcio, hemodinâmica medições da função cardíaca em repouso e durante o exercício (ou estímulo) em pacientes com função ventricular normal, tratados com amlodipina em geral têm mostrado um pequeno aumento no índice cardíaco, sem influência significativa sobre a dP/dt ou do ventrículo esquerdo final diastólica pressão ou volume. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada a animais intactos ou a humanos no intervalo de doses terapêuticas, mesmo quando administrada a humanos com bloqueadores beta

A amlodipina não altera a função do nódulo sinoauricular (SA) ou a condução auriculoventricular (AV) em animais intactos ou em humanos. Em ensaios clínicos nos quais a amlodipina foi administrada em associação com bloqueadores beta em doentes com hipertensão ou angina, não foram observados efeitos adversos nos parâmetros electrocardiográficos.

A taxa e extensão da absorção de benazepril e amlodipina a partir do besilato de amlodipina e do cloridrato de benazepril não diferem significativamente da taxa e extensão da absorção de benazepril e amlodipina a partir de formulações de comprimidos individuais. A absorção a partir dos comprimidos individuais não é afectada pela presença de alimentos no tracto gastrointestinal, não foram investigados os efeitos dos alimentos na absorção do besilato de amlodipina e do cloridrato de benazepril.

Após a administração oral de besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril, as concentrações plasmáticas máximas de benazepril são alcançadas em 0, 5-2 horas. A clivagem do grupo éster (principalmente no fígado) converte o benazepril no seu metabolito activo, o benazeprilato, que atinge as concentrações plasmáticas máximas em 1, 5-4 horas. A extensão da absorção do benazepril é de, pelo menos, 37%.

As concentrações plasmáticas máximas de amlodipina são alcançadas 6-12 horas após a administração de besilato de amlodipina e cloridrato de benazepril, a extensão da absorção é de 64% -90%.

As quantidades de distribuição aparente de amlodipina e benazeprilato são de cerca de 21 L / kg e cerca de 93% da amlodipina circulante ligam-se às proteínas plasmáticas, sendo a fracção ligada do benazeprilato ligeiramente superior. Com base in vitro Estudos, o grau de ligação às proteínas do benazeprilat não deve ser influenciado pela idade, pela disfunção hepática ou–ao longo do intervalo de concentração terapêutica–pela concentração.

O benazeprilato tem uma actividade inibitória muito maior do que o benazepril, e o metabolismo do benazepril para o benazeprilato está quase completo. Apenas vestígios de uma dose administrada de benazepril pode ser excretada inalterada na urina recuperados cerca de 20% da dose como benazeprilat, 8% como benazeprilat tarde para glicuronídeo e 4% como benazepril tarde para glicuronídeo.

A amlodipina é extensivamente metabolizada no fígado, sendo 10% do composto original e 60% dos metabolitos excretados na urina. Em doentes com compromisso hepático, a depuração diminuída da amlodipina pode aumentar a curva abaixo da concentração plasmática em 40% - 60%, e pode ser necessária uma redução da dose (ver secção 4. 4). Data e administração). Em doentes com compromisso renal, a farmacocinética da amlodipina não é essencialmente afectada.

A semi-vida de eliminação efectiva do Benazeprilat é de 10-11 horas, enquanto a da amlodipina é de cerca de 2 dias, pelo que os níveis de estado estacionário de ambos os componentes são alcançados após cerca de uma semana de administração uma vez por dia. A depuração do benazeprilato do plasma é principalmente renal, mas a excreção biliar representa 11%- 12% da eliminação do benazepril em indivíduos normais. Em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL/min), os picos do benazeprilato e o tempo até ao estado estacionário podem ser aumentados (ver secção 4. 4). Data e administração). Em doentes com compromisso hepático, A farmacocinética do benazeprilato não é essencialmente afectada.

Embora a farmacocinética do benazepril e do benazeprilato de idade não seja afectada, reduziu a depuração da amlodipina em pessoas idosas, com níveis plasmáticos máximos, aumentando a semi-vida de eliminação e a área sob a curva da concentração plasmática-tempo em 35% -70%. Pode ser necessário um ajuste da Dose.