Rasilam

Rasilam è indicato per il trattamento della sola pressione alta o con altri agenti antiipertensivi per abbassare la pressione sanguigna. La riduzione della pressione sanguigna riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, in particolare ictus e infarti del miocardio. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati con farmaci antiipertensivi di una varietà di classi farmacologiche, inclusa l'amlodipina. Non ci sono studi controllati che dimostrano l'attenuazione del rischio con Rasilam.

Il controllo dell'ipertensione arteriosa dovrebbe far parte della gestione completa del rischio cardiovascolare, incluso il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, l'interruzione del fumo, l'esercizio fisico e l'eventuale assunzione di sodio. Molti pazienti hanno bisogno di più di 1 farmaco per raggiungere obiettivi di pressione sanguigna. Consulenza specifica su obiettivi e gestione può essere trovata in base alle linee guida pubblicate, come quella del Comitato nazionale congiunto per la prevenzione, il rilevamento, la valutazione e il trattamento dell'ipertensione (JNC) del Programma nazionale per l'educazione alla pressione alta.

Numerosi farmaci antiipertensivi di una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione sono stati mostrati in studi randomizzati controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e può essere chiuso, che si tratta di un calo della pressione sanguigna e non di un'altra proprietà farmacologica del farmaco, che è in gran parte responsabile di questi vantaggi. Il beneficio più grande e coerente per l'esito cardiovascolare è stata una riduzione del rischio di ictus, ma è stata anche osservata regolarmente una riduzione dell'infarto del miocardio e della mortalità cardiovascolare.

L'aumento della pressione sistolica o diastolica provoca un aumento del rischio cardiovascolare e l'aumento assoluto del rischio per mmHg è maggiore a pressioni ematiche più elevate, quindi anche una modesta riduzione dell'ipertensione grave può portare benefici significativi. La riduzione del rischio relativo attraverso l'abbassamento della pressione sanguigna è simile nelle popolazioni con diversi rischi assoluti, in modo che l'uso assoluto nei pazienti, dove c'è un rischio più elevato indipendentemente dall'ipertensione (Per esempio, pazienti con diabete o iperlipidemia) tali pazienti dovrebbero crescere, che beneficiate di un trattamento più aggressivo a un obiettivo di pressione sanguigna inferiore.

Alcuni farmaci antiipertensivi hanno meno effetti della pressione arteriosa (rispetto alla monoterapia) nei pazienti neri e molti farmaci antiipertensivi hanno ulteriori indicazioni ed effetti approvati (ad es. angina pectoris, insufficienza cardiaca o malattia renale diabetica). Queste considerazioni possono guidare la selezione della terapia.

I dati dello studio multifattoriale ad alte dosi forniscono stime della probabilità della pressione arteriosa target con Rasilam rispetto alla monoterapia con aliskiren o amlodipina. Le figure 1–4 forniscono stime della probabilità di raggiungere il controllo della pressione arteriosa sistolica o diastolica con Rasilam 300 mg / 10 mg in base alla pressione sistolica o diastolica basale. La curva di ciascun gruppo di trattamento è stata stimata mediante modellazione della regressione logistica. La probabilità stimata all'estremità destra di ogni curva è meno affidabile a causa di un piccolo numero di soggetti con ipertensione arteriosa.

Figura 1: Probabilità di raggiungere la pressione sistolica (SBP) inferiore a 140 mmHg

Figura 2: Probabilità di raggiungere la pressione arteriosa diastolica (DBP) inferiore a 90 mmHg

Figura 3: Probabilità di raggiungere la pressione sistolica (SBP) inferiore a 130 mmHg

Figura 4: Probabilità di raggiungere la pressione arteriosa diastolica (DBP) inferiore a 80 mmHg

Le figure 1 e 3 forniscono un'approssimazione della probabilità di raggiungere un obiettivo mirato di pressione sanguigna (ad es., SBP inferiore a 140 mmHg o inferiore a 130 mmHg) per i gruppi ad alte dosi valutati nello studio. A tutti i livelli della pressione arteriosa di base, la combinazione ha maggiori probabilità di raggiungere un obiettivo diastolico o sistolico specifico rispetto a qualsiasi monoterapia. Ad esempio, frode del SPP / DBP basale medio per i pazienti che partecipano a questo studio multifattoriale, 157/100 mmHg. Un paziente con una pressione sanguigna in uscita di 157/100 mmHg ha una probabilità del 49%, un bersaglio inferiore a 140 mmHg (sistolica) e una probabilità del 50%, meno di 90 mmHg (diastolico) raggiungere da solo ad aliskiren, e la probabilità, per raggiungere questi obiettivi con la sola amlodipina, è circa il 62% (sistolica) e il 69% (diastolico).). La probabilità di raggiungere questi obiettivi con Rasilam aumenta a circa il 74% (sistolico) e l'83% (diastolico). La probabilità di raggiungere questi obiettivi con placebo è di circa il 25% (sistolico) e il 27% (diastolico).

AVVERTENZE

Contenuto come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

tossicità fetale

L'uso di medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale fetale e aumenta la morbilità e la morte del feto e del neonato. L'oligoidramnion risultante può essere associato a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I possibili effetti collaterali neonatali sono ipoplasia cranica, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Se viene rilevata una gravidanza, interrompere Rasilam il prima possibile.

Insufficienza renale / iperkaliemia / ipotensione quando Rasilam viene somministrato in associazione con ARB o ACEI

Rasilam è controindicato nei pazienti con diabete che ricevono ARB o ACEI a causa dell'aumentato rischio di disfunzione renale, iperkaliemia e ipotensione. Generalmente evitare l'uso combinato di aliskiren con ACE-inibitori o ARB, specialmente in pazienti con clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 60 ml / min.

Reazioni anafilattiche ed edema angio testa e collo

Aliskiren

Reazioni di ipersensibilità come reazioni anafilattiche e angioedema del viso, estremità, labbra, lingua, glottide e / o laringe sono state riportate in pazienti trattati con aliskiren e hanno richiesto ricovero e intubazione. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento ed è avvenuto in pazienti con e senza anamnesi di angioedema con ACEI o antagonisti del recettore dell'angiotensina. Sono state riportate reazioni anafilattiche con frequenza sconosciuta dall'esperienza post-marketing. Se l'angioedema colpisce il collo, la lingua, la glottide o la laringe o se il paziente ha una storia di chirurgia respiratoria superiore, può verificarsi un'ostruzione delle vie aeree ed essere fatale. I pazienti che manifestano questi effetti senza mancanza di respiro necessitano di un'osservazione prolungata e di adeguate misure di monitoraggio, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente per prevenire il coinvolgimento respiratorio. Somministrazione immediata della soluzione di adrenalina sottocutanea 1: 1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e possono essere necessarie misure per garantire una via aerea sicura.

Interrompere immediatamente Rasilam nei pazienti che sviluppano e non leggono reazioni anafilattiche o angioedema.

Ipotensione

Ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'inizio del trattamento con Rasilam in pazienti con deplezione del volume pronunciata, in pazienti con deplezione di sale o con l'uso combinato di aliskiren e altri agenti che influenzano il sistema di reninangiotensina aldosterone (RAAS). La ripartizione del volume o del sale deve essere corretta prima della somministrazione di Rasilam o il trattamento deve iniziare sotto stretto controllo medico.

Una risposta ipotensiva temporanea non è una controindicazione a ulteriori trattamenti che normalmente possono essere proseguiti senza difficoltà una volta stabilizzata la pressione sanguigna.

amlodipina besilato

L'ipotensione sintomatica è particolarmente possibile nei pazienti con grave stenosi aortica. L'ipotensione acuta è improbabile a causa dell'inizio graduale della realtà.

Rischio di infarto del miocardio o aumento dell'angina pectoris

L'angina pectoris e l'infarto miocardico acuto possono peggiorare dopo l'inizio o aumentare la dose di amlodipina, specialmente nella malattia coronarica ostruttiva grave.

Compromissione della funzionalità renale

Monitorare regolarmente la funzionalità renale nei pazienti trattati con Rasilam. I cambiamenti nella funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, possono essere causati da farmaci che colpiscono RAAS. Pazienti la cui funzione renale può dipendere in parte dall'attività di RAAS (e). Pazienti con stenosi dell'arteria renale, grave insufficienza cardiaca, infarto post-miocardico o esaurimento del volume) o pazienti in trattamento con ARB, ACEI o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 (inibitori della COX-2), la terapia può avere un rischio particolare di sviluppare un'insufficienza renale acuta. Prendere in considerazione la sospensione o l'interruzione della terapia in pazienti che sviluppano una riduzione clinicamente significativa della funzionalità renale.

Ciclosporina o itraconazolo

Aliskiren

Quando aliskiren è stato somministrato con ciclosporina o itraconazolo, le concentrazioni ematiche di aliskiren sono state significativamente aumentate. Evitare di usare aliskiren con ciclosporina o itraconazolo contemporaneamente.

Iperkaliemia

Aliskiren

Monitorare regolarmente il potassio sierico nei pazienti trattati con aliskiren. I medicinali che colpiscono la RAAS possono causare iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo dell'iperkaliemia sono insufficienza renale, diabete, uso combinato con ARB o ACEI, FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 (inibitori della COX-2) o integratori di potassio o diuretici risparmiatori di potassio.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di utilizzare l'etichetta del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI) leggere

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Informare le pazienti in età fertile sulle conseguenze dell'esposizione a Rasilam durante la gravidanza. Discutere le opzioni di trattamento con le donne che intendono rimanere incinta. Consigliare ai pazienti di segnalare al medico le gravidanze il prima possibile.

Allattamento

Consigliare alle donne che allattano durante il trattamento con Rasilam che non è raccomandato.

Ipotensione sintomatica

Fai attenzione ai pazienti che ricevono Rasilam che può verificarsi sonnolenza, specialmente durante i primi giorni di terapia, e che questo deve essere segnalato al medico prescrittore. Informi il paziente che sta arrestando Rasilam se si verifica una sincope fino a quando il medico non è stato consultato.

Fai attenzione a tutti i pazienti che l'assunzione inadeguata di liquidi, il sudore eccessivo, la diarrea o il vomito possono portare a un calo eccessivo della pressione sanguigna, con le stesse conseguenze della sonnolenza e della possibile sincope.

Reazioni anafilattiche e angioedema

Consiglia al paziente, segnalare immediatamente segni o sintomi, che indicano una grave reazione allergica (Difficoltà respiratorie o deglutizione, Tenuta del torace, Orticaria, eruzione cutanea generale, Gonfiore, Prurito, Vertigini, Vomito o dolore addominale) o angioedema (Gonfiore del viso, Estremità, Occhi, Labbra, Lingua, Difficoltà a deglutire o respirare) e smettere di prendere le medicine, fino a quando non si è consultato con il medico prescrittore. L'angioedema, incluso l'edema della laringe, può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con Rasilam.

Preparazioni di potassio

Indicare ai pazienti che ricevono Rasilam di non utilizzare integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio senza consultare il medico prescrittore.

Rapporto con i pasti

Consigliare ai pazienti di stabilire un modello di routine per l'assunzione di Rasilam per i pasti. I pasti ricchi di grassi riducono significativamente l'assorbimento.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Studi con aliskiren emifumarato e amlodipina besilato

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità, mutagenicità o fertilità con la combinazione di aliskirenhemifumarato e amlodipinbesilato. Tuttavia, questi studi sono stati condotti da soli per aliskiren emifumarato e amlodipina besilato.

Studi con aliskiren emifumarato

Il potenziale cancerogeno è stato valutato in uno studio su ratto di 2 anni e in uno studio su topo transgenico (rasH2) di 6 mesi con aliskiren emifumarato in dosi orali fino a 1500 mg di aliskiren / kg / giorno. Sebbene non vi siano stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza del tumore associati all'esposizione ad aliskiren, divenne iperplasia epiteliale della mucosa nel tratto gastrointestinale inferiore (con o senza erosione / ulcerazione) osservato in dosi di 750 o più mg / kg / die in entrambe le specie, un colondenoma in 1 ratto e un darmadenocarcinoma cieco in un altro, tumori rari sono stati identificati nel ceppo di ratto esaminato.. In caso di esposizione sistemica (AUC0-24 ore), 1500 mg / kg / giorno è circa 4 volte nel ratto e circa 1,5 volte nel topo l'MRHD (300 mg aliskiren / giorno). L'iperplasia della mucosa nell'appendice o nel colon dei ratti è stata osservata anche in dosi di 250 mg / kg / die (la dose più bassa testata) e in dosi più elevate negli studi di 4 e 13 settimane.

Aliskiren hemifumarat ha avuto un test di mutazione inversa con S. typhimurium ed E. coli, il in vitro Saggio di aberrazione cromosomica delle cellule ovariche di criceto cinese, il in vitro Test di mutazione del gene cellulare V79 del criceto cinese e il in vivo Ratti test del micronucleo del midollo osseo non hanno potenziale genotossico.

La fertilità dei ratti maschi e femmine era a dosi fino a 250 mg di aliskiren / kg / giorno (8 volte MRHD da aliskiren 300 mg / 60 kg a mg / m₂ - base) non influenzato.

Studi con amlodipina besilato

Ratti e topi trattati con amlodipina maleato negli alimenti per un massimo di 2 anni in concentrazioni calcolate per la dose giornaliera di 0,5, 1,25 e 2,5 mg di amlodipina / kg / giorno non hanno mostrato segni di effetto cancerogeno del farmaco. La dose più alta per il topo era a mg / m₂ - base simile alla MRHD di 10 mg di amlodipina / giorno. La dose più alta per il ratto era a mg / m₂ - base circa il doppio rispetto all'MRHD .

Gli studi di mutagenicità condotti con amlodipina maleato non hanno mostrato effetti correlati al farmaco a livello genico o cromosomico.

Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati per via orale con amlodipina maleato (uomini 64 giorni e donne 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg di amlodipina / kg / giorno (circa 10 volte la MRHD da 10 mg / giorno a mg / m₂ - base).

Utilizzare in determinate popolazioni

Gravidanza

Panoramica dei rischi

Rasilam può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. L'uso di medicinali che influenzano il sistema reninangiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale fetale e aumenta la morbilità e la morte del feto e del neonato. La maggior parte degli studi epidemiologici che hanno esaminato anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso antiipertensivo nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che influenzano il sistema reninangiotensina da altri agenti antiipertensivi. Se viene rilevata una gravidanza, interrompere Rasilam il prima possibile.

Il rischio di fondo stimato per gravi difetti alla nascita e aborti spontanei per la popolazione specificata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri risultati indesiderati. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato per malformazioni gravi e aborti spontanei in gravidanze clinicamente riconosciute è del 2-4% o.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e / o embrionale / fetale correlato alla malattia

L'ipertensione in gravidanza aumenta il rischio materno di pre-eclampsia, diabete gestazionale, parto prematuro e complicanze del parto (ad es. necessità di taglio cesareo e sanguinamento postpartum). L'ipertensione aumenta il rischio fetale di limitare la crescita intrauterina e la morte intrauterina. Le donne in gravidanza con ipertensione devono essere attentamente monitorate e trattate di conseguenza.

Effetti collaterali fetali / neonatali

Aliskiren

L'uso di medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina nel secondo e terzo trimestre di gravidanza può portare a quanto segue: riduzione della funzionalità renale fetale, che porta ad anuria e insufficienza renale, oligoidramnione, ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche, tra cui ipoplasia cranica, ipotensione e morte. Nel caso insolito che non vi sia un'alternativa adeguata alla terapia con medicinali che influenzano il sistema renina-angiotensina per un particolare paziente, la madre sottolinea il potenziale rischio per il feto.

Nei pazienti che assumono Rasilam durante la gravidanza, eseguire scansioni ad ultrasuoni seriali per valutare l'ambiente intraamniotico. I test fetali possono essere appropriati in base alla settimana di gravidanza. Tuttavia, i pazienti e i medici devono essere consapevoli del fatto che l'oligoidramnion può verificarsi solo dopo che il feto ha subito lesioni irreversibili. Guarda i bambini con te in utero Esposizione a Rasilam in ipotensione, oliguria e iperkaliemia. Quando oliguria o ipotensione nei neonati con una storia di in utero Se si verifica l'esposizione a rasilam, si supporta la pressione sanguigna e la perfusione renale. Trasfusioni o dializzazioni di scambio possono essere necessarie per invertire l'ipotensione e sostituire la compromissione della funzionalità renale.

Dati

Dati sugli animali

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva con la combinazione di aliskiren e amlodipina besilato, tuttavia questi studi sono stati condotti da soli per aliskiren e amlodipina besilato.

Aliskiren

Negli studi di tossicità sullo sviluppo, i ratti e i conigli in gravidanza hanno ricevuto aliskiren emifumarato orale in dosi fino a 20 e 7 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) durante l'organogenesi, in base alla superficie corporea (mg / m₂), rispettivamente. nei ratti e nei conigli. (Le dosi effettive di animali erano fino a 600 mg / kg / die nei ratti e fino a 100 mg / kg / die nei conigli.) Non è stata osservata teratogenicità; tuttavia, il peso alla nascita del feto è stato ridotto nei conigli a dosi 3, 2 volte la MRHD in base alla superficie corporea (mg / m₂) ammontava a. Aliskiren era presente in placenta, liquido amniotico e feti di conigli in gravidanza.

Amlodipina

Nel trattamento orale di ratti e conigli in gravidanza con amlodipina maleato in dosi fino a 10 mg di amlodipina / kg / giorno (circa 10 e 20 volte l'MRHD in base alla superficie corporea) durante i rispettivi periodi di organogenesi principale, nessuna evidenza di teratogenicità o tossicità embrionale / fetale trovata. Nei ratti, tuttavia, la dimensione della figliata è stata significativamente ridotta (di circa il 50%) e il numero di decessi intrauterini è aumentato significativamente (circa 5 volte). È stato dimostrato che l'amlodipina prolunga sia il periodo di gestazione che la durata del travaglio nei ratti a questa dose.

Questi esperimenti su animali furono condotti secondo gli standard in quel momento.

Allattamento

Panoramica dei rischi

Non ci sono informazioni sulla presenza di rasilam o aliskiren nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Studi pubblicati limitati riportano che l'amlodipina è presente nel latte materno. Tuttavia, non ci sono abbastanza informazioni per determinare gli effetti dell'amlodipina sul bambino allattato al seno. Non ci sono informazioni sugli effetti dell'amlodipina sulla produzione di latte. A causa del potenziale di gravi effetti collaterali, tra cui ipotensione, iperkaliemia e disfunzione renale nei lattanti, si consiglia a una donna che allatta che non è raccomandato l'allattamento durante il trattamento con Rasilam.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Rasilam nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Gli studi preclinici mostrano il potenziale per un aumento significativo dell'esposizione ad aliskiren nei pazienti pediatrici.

Neonati con una storia di esposizione a Rasilam a Utero

Quando si verificano oliguria o ipotensione, attirare direttamente l'attenzione sul supporto della pressione arteriosa e sulla perfusione renale. Trasfusioni o dializzazioni di scambio possono essere necessarie per invertire l'ipotensione e / o sostituire la compromissione della funzionalità renale.

Applicazione geriatrica

L'esposizione ad aliskiren e amlodipina è aumentata nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Prendi in considerazione l'idea di iniziare con la dose più bassa disponibile di amlodipina. Il dosaggio più basso di Rasilam contiene 5 mg di amlodipina.

Negli studi clinici controllati a breve termine con Rasilam, il 17% dei pazienti trattati con Rasilam aveva 65 anni e più. Non sono state osservate differenze generali di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno riscontrato differenze nelle reazioni tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcune persone anziane non può essere esclusa.

Compromissione epatica

L'esposizione all'amlodipina è aumentata nei pazienti con insufficienza epatica, quindi devono essere prese in considerazione dosi più basse di rasilam.

Insufficienza renale

Non vi è alcun effetto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di aliskiren e amlodipina. Tuttavia, la sicurezza e l'efficacia di Rasilam nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 30 ml / min) non sono state stabilite in quanto questi pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici.

Aliskiren

Esistono dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. La manifestazione più probabile di un sovradosaggio sarebbe ipotensione. Se si verifica un'ipotensione sintomatica, è necessario fornire un trattamento di supporto.

Aliskiren è scarsamente dializzato. Pertanto, l'emodialisi non è sufficiente per trattare la sovraesposizione di aliskiren.

Amlodipina besilato

Il sovradosaggio può portare a un'eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione pronunciata e possibilmente tachicardia riflessa. Sono state riportate ipotensione sistemica pronunciata e forse persistente, incluso shock fatale. Nell'uomo, l'esperienza con un sovradosaggio intenzionale di amlodipina è limitata.

Dosi orali individuali di amlodipina maleato, 40 mg di amlodipina / kg e 100 mg di amlodipina / kg nei topi o. Dosi individuali di amlodipina maleato orale di 4 o più mg di amlodipina / kg o più nei cani (11 o più volte la MRHD a mg / m₂ - base) ha causato vasodilatazione e ipotensione periferiche pronunciate.

Se si verifica un sovradosaggio massiccio, iniziare il monitoraggio attivo del cuore e delle vie respiratorie. Le misurazioni frequenti della pressione arteriosa sono essenziali. Se si verifica ipotensione, si fornisce supporto cardiovascolare, tra cui estremità crescenti e somministrazione sensibile di liquidi. Se l'ipotensione non risponde a queste misure conservative, prendere in considerazione la somministrazione di vasopressore (come la fenilefrina), tenendo conto del volume circolante e dell'escrezione di urina. Poiché l'amlodipina è fortemente legata alle proteine, l'emodialisi probabilmente non è un vantaggio. È stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo a volontari sani immediatamente o fino a 2 ore dopo l'assunzione di amlodipina riduce significativamente l'assorbimento di amlodipina.

Aliskiren

Le pre-riduzioni negli studi clinici erano comprese tra circa il 50% e l'80%, non erano dose-dipendenti e non erano correlate alle riduzioni della pressione sanguigna. Le implicazioni cliniche delle differenze negli effetti sulla PRA non sono note.

Amlodipina besilato

Dopo la somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione, l'amlodipina porta alla vasodilatazione, che porta a una riduzione della pressione sanguigna in posizione supina e in posizione eretta. Queste diminuzioni della pressione arteriosa non vanno di pari passo con un cambiamento significativo della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamina nel plasma con dosi croniche. Sebbene la somministrazione endovenosa acuta di amlodipina abbassa la pressione arteriosa e aumenta la frequenza cardiaca negli studi emodinamici in pazienti con angina cronicamente stabile, La somministrazione orale cronica di amlodipina negli studi clinici non ha portato a cambiamenti clinicamente significativi della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa nei pazienti normotesi con angina.

Con la somministrazione cronica una volta al giorno, l'efficacia ipotensiva viene mantenuta per almeno 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto nei ragazzi e negli anziani. L'entità della caduta della pressione arteriosa con amlodipina è anche correlata al livello dell'aumento pre-trattamento; pertanto, le persone con ipertensione moderata (pressione diastolica da 105 mmHg a 114 mmHg) hanno reagito circa il 50% in più rispetto ai pazienti con ipertensione lieve (pressione diastolica da 90 mmHg a 104 mmHg). I soggetti normotesi non hanno avuto cambiamenti clinicamente significativi della pressione sanguigna (+ 1 / -2 mmHg).

Nei pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, le dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato a una riduzione della resistenza vascolare renale e ad un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e ad un flusso plasmatico renale efficace senza modificare la frazione di filtrazione o la proteinuria.

Come con altri bloccanti dei canali del calcio, misurazioni della funzione cardiaca emodinamica a riposo e durante l'esercizio (o stimolazione) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina generalmente hanno un leggero aumento dell'indice cardiaco senza effetti significativi sulla pressione o sul volume diastolico dell'estremità ventricolare sinistra o sul volume mostrato. Negli studi emodinamici, l'amlodipina non è stata associata ad un effetto inotropico negativo quando somministrata ad animali intatti e all'uomo in intervalli di dosi terapeutiche, anche se somministrata all'uomo contemporaneamente ai beta-bloccanti. Tuttavia, risultati simili sono stati osservati in pazienti normali o ben compensati con insufficienza cardiaca con sostanze attive con significativi effetti inotropici negativi.

L'amlodipina non modifica la funzione del nodo del seno o la conduzione atrioventricolare in animali o esseri umani intatti. Nei pazienti con angina pectoris cronicamente stabile, la somministrazione endovenosa di 10 mg non ha modificato in modo significativo la conduzione a-H e HV e il tempo di recupero del nodo del seno dopo la stimolazione. Risultati simili sono stati ottenuti in pazienti in trattamento con amlodipina e concomitanti beta-bloccanti. Non sono stati osservati effetti avversi dei parametri elettrocardiografici negli studi clinici in cui l'amlodipina è stata somministrata in associazione con beta-bloccanti in pazienti con ipertensione o angina pectoris. Negli studi clinici con i soli pazienti con angina, la terapia con amlodipina non ha modificato gli intervalli elettrocardiografici o ha portato a blocchi AV più elevati.

L'amlodipina ha indicazioni diverse dall'ipertensione che si possono trovare nel Norvasc_® Inserto del pacchetto.

Rasilam

In uno studio controllato con placebo su pazienti ipertesi, l'amlodipina è stata associata ad un aumento del PRA (aumento dal 59% al 73%), mentre la monoterapia con aliskiren è stata accompagnata da una riduzione del 61% al 68% del PRA. Aliskiren in combinazione con amlodipina ha ridotto il PRA (riduzione dal 55% al 68%).

Assorbimento e distribuzione

Rasilam

Dopo somministrazione orale delle compresse di associazione aliskiren / amlodipina, i tempi medi di concentrazione plasmatica per aliskiren sono entro 3 ore e per amlodipina entro 8 ore. La velocità e l'estensione dell'assorbimento di basciren e amlodipina da Rasilam sono le stesse somministrate come se fossero somministrate come singole compresse. Se assunto con il cibo, l'auc e la Cmax di aliskiren sono aumentate del 79% o. Ridotto al 90%, mentre l'amlodipina auc e la Cmax non hanno alcun effetto sugli alimenti.

Aliskiren

Aliskiren è scarsamente assorbito (biodisponibilità circa il 2,5%) con un accumulo di emivita di circa 24 ore. I livelli ematici allo stato stazionario vengono raggiunti in circa 7-8 giorni. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco di aliskiren vengono raggiunte entro 1-3 ore. Se assunto con un pasto ricco di grassi, l'AUC e la Cmax medie di aliskiren sono circa il 71% o. Negli studi clinici, aliskiren è stato somministrato senza un riferimento fisso ai pasti.

Amlodipina besilato

Le concentrazioni plasmatiche di picco di amlodipina vengono raggiunte dalle 6 alle 12 ore dopo la somministrazione orale di amlodipina. La biodisponibilità assoluta è stata stimata dal 64% al 90%. La biodisponibilità dell'amlodipina non è cambiata dalla presenza di cibo.

Il volume apparente di distribuzione di amlodipina è di circa 21 L / kg. Circa il 93% dell'amlodipina circolante è legata alle proteine plasmatiche nei pazienti ipertesi.

Metabolismo ed eliminazione

Aliskiren

Circa un quarto della dose assorbita appare nelle urine come medicinale. Non è noto quanto della dose assorbita viene metabolizzata. Basato sul in vitro - Gli studi sembrano essere il principale enzima CYP3A4 responsabile del metabolismo di aliskiren. Aliskiren non inibisce gli isoenzimi del CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A) o induce il CYP3A4.

Trasportatore :

Studi preclinici hanno scoperto che la Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) è il sistema di efflusso più importante coinvolto nell'assorbimento e nell'eliminazione intestinale attraverso l'escrezione biliare di aliskiren. Il potenziale di interazione farmacologica nel sito di Pgp dipende probabilmente dal grado di inibizione di questo trasportatore.

Interazione con droghe :

Gli effetti dei farmaci non registrati sulla farmacocinetica di aliskiren e viceversa sono stati studiati in numerosi studi a dose singola e multipla. Le misure farmacocinetiche che indicano l'entità di queste interazioni sono mostrate nella Figura 5 (Effetti dei medicinali somministrati in concomitanza su aliskiren) e nella Figura 6 (Effetti di aliskiren sui medicinali somministrati in concomitanza).

Figura 5: l'effetto amministra i farmaci sulla farmacocinetica di aliskiren

* Ketoconazolo: una dose una volta al giorno di 400 mg non è stata studiata, ma si prevede che i livelli ematici di aliskiren continueranno ad aumentare.

** Ramipril, valsartan, irbesartan: generalmente evitano l'uso combinato di aliskiren con ACE-inibitori o ARB, specialmente in pazienti con CrCl al di sotto di 60 ml / min. Warfarin: non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo di una singola dose di 25 mg di warfarin sulla farmacocinetica di aliskiren.

Figura 6: Effetti di aliskiren sulla farmacocinetica dei farmaci somministrati in concomitanza

* Furosemide: i pazienti che ricevono furosemide possono scoprire che gli effetti diminuiscono dopo l'inizio di aliskiren. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di aliskiren (300 mg / die) ha ridotto l'AUC e la Cmax plasmatiche di furosemide orale (60 mg / die) del 17% e.%. Questa variazione di esposizione non ha comportato una differenza statisticamente significativa nel volume totale delle urine e nell'escrezione di sodio nelle urine per 24 ore. Tuttavia, è stata osservata una riduzione temporanea dell'escrezione di sodio nelle urine e del volume delle urine fino a 12 ore quando la furosemide è stata somministrata in concomitanza con aliskiren 300 mg / die. ** Ramipril, valsartan, irbesartan: generalmente evitano l'uso combinato di aliskiren con ACE-inibitori o ARB, specialmente in pazienti con CrCl al di sotto di 60 ml / min.

Amlodipina besilato

L'amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) convertita in metaboliti inattivi attraverso il metabolismo del fegato, con il 10% del composto materno e il 60% dei metaboliti che vengono escreti nelle urine.

L'eliminazione dell'amlodipina dal plasma è bifase con un'emivita di eliminazione terminale di circa 30-50 ore. I livelli plasmatici stazionari vengono raggiunti dopo una singola dose per 7-8 giorni.