Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 07.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
AVVERTENZE
Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione
PRECAUZIONI
Tossicità fetale
L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetali e neonatali. Gli oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere RasilAmlo il prima possibile.
Insufficienza renale / iperkaliemia / ipotensione quando RasilAmlo viene somministrato in combinazione con ARB o ACEI
RasilAmlo è controindicato nei pazienti con diabete che ricevono ARB o ACEI a causa dell'aumentato rischio di insufficienza renale, iperkaliemia e ipotensione. In generale, evitare l'uso combinato di aliskiren con ACE-inibitori o ARB, in particolare nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 60 ml / min.
Reazioni anafilattiche e angioedema testa e collo
Aliskiren
Reazioni di ipersensibilità come reazioni anafilattiche e angioedema del viso, estremità, labbra, lingua, glottide e / o laringe sono state riportate in pazienti trattati con aliskiren e ha reso necessario il ricovero e l'intubazione. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento ed è avvenuto in pazienti con e senza anamnesi di angioedema con ACEI o antagonisti del recettore dell'angiotensina. Reazioni anafilattiche sono state riportate dall'esperienza post-marketing con frequenza sconosciuta. Se l'angioedema coinvolge la gola, la lingua, la glottide o la laringe o se il paziente ha una storia di chirurgia respiratoria superiore, può verificarsi un'ostruzione delle vie aeree ed essere fatale. I pazienti che manifestano questi effetti, anche senza difficoltà respiratoria, richiedono un'osservazione prolungata e adeguate misure di monitoraggio poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente per prevenire il coinvolgimento respiratorio. Potrebbe essere necessaria una pronta somministrazione della soluzione di epinefrina sottocutanea 1: 1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e misure per garantire una via aerea di brevetto.
Interrompere immediatamente RasilAmlo in pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche o angioedema e non recitano.
Ipotensione
Ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'inizio del trattamento con RasilAmlo in pazienti con marcata deplezione del volume, pazienti con deplezione di sale o con uso combinato di aliskiren e altri agenti che agiscono sul sistema reninangiotensina-aldosterone (RAAS). Il volume o l'esaurimento del sale devono essere corretti prima della somministrazione di RasilAmlo, oppure il trattamento deve iniziare sotto stretto controllo medico.
Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione a ulteriori trattamenti, che di solito possono essere continuati senza difficoltà una volta stabilizzata la pressione sanguigna.
Amlodipina besilato
È possibile ipotensione sintomatica, in particolare nei pazienti con grave stenosi aortica. A causa dell'inizio graduale dell'azione, è improbabile l'ipotensione acuta.
Rischio di infarto del miocardio o aumento dell'angina
L'aggiustamento dell'angina e l'infarto miocardico acuto possono svilupparsi dopo l'inizio o l'aumento della dose di amlodipina, in particolare con grave malattia coronarica ostruttiva.
Funzione renale compromessa
Monitorare periodicamente la funzionalità renale nei pazienti trattati con RasilAmlo. I cambiamenti nella funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, possono essere causati da farmaci che influenzano il RAAS. Pazienti la cui funzionalità renale può dipendere in parte dall'attività del RAAS (ad es., pazienti con stenosi dell'arteria renale, grave insufficienza cardiaca, infarto post-miocardico o esaurimento del volume) o pazienti in trattamento con ARB, ACEI o farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori della COX-2), la terapia può essere a rischio particolare di sviluppare insufficienza renale acuta su RasilAmlo. Prendere in considerazione la sospensione o l'interruzione della terapia in pazienti che sviluppano una riduzione clinicamente significativa della funzionalità renale.
Ciclosporina o Itraconazolo
Aliskiren
Quando aliskiren è stato somministrato con ciclosporina o itraconazolo, le concentrazioni ematiche di aliskiren sono state significativamente aumentate. Evitare l'uso concomitante di aliskiren con ciclosporina o itraconazolo.
Iperkaliemia
Aliskiren
Monitorare periodicamente il potassio sierico nei pazienti trattati con aliskiren. I farmaci che colpiscono la RAAS possono causare iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo dell'iperkaliemia comprendono insufficienza renale, diabete, uso combinato con ARB o ACEI, FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori del COX-2) o integratori di potassio o diuretici risparmiatori di potassio.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI)
Gravidanza
Informare le pazienti in età fertile sulle conseguenze dell'esposizione a RasilAmlo durante la gravidanza. Discutere le opzioni di trattamento con le donne che intendono rimanere incinta. Consigliare ai pazienti di segnalare al più presto le gravidanze al proprio medico.
Allattamento
Consigliare alle donne che allattano che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con RasilAmlo.
Ipotensione sintomatica
Attenzione ai pazienti che ricevono RasilAmlo che può verificarsi la vertigini, specialmente durante i primi giorni di terapia, e che deve essere segnalato al medico prescrittore. Informi i pazienti che se si verifica la sincope, interrompere RasilAmlo fino a quando il medico non è stato consultato.
Attenzione a tutti i pazienti che l'assunzione inadeguata di liquidi, l'eccessiva sudorazione, la diarrea o il vomito possono portare a un eccessivo calo della pressione sanguigna, con le stesse conseguenze della vertigini e della possibile sincope.
Reazioni anafilattiche e angioedema
Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente segni o sintomi che suggeriscono una grave reazione allergica (difficoltà a respirare o deglutire, tenuta del torace, alveari, eruzione cutanea generale, gonfiore, prurito, vertigini, vomito, o dolore addominale) o angioedema (gonfiore del viso, estremità, occhi, labbra, lingua, difficoltà a deglutire o respirare) e di non assumere più farmaci fino a quando non si saranno consultati con il medico prescrittore. L'angioedema, incluso l'edema laringeo, può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con RasilAmlo.
Supplementi di potassio
Informi i pazienti che ricevono RasilAmlo di non usare integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio senza consultare il medico prescrittore.
Relazione con i pasti
Consigliare ai pazienti di stabilire un modello di routine per l'assunzione di RasilAmlo per quanto riguarda i pasti. I pasti ricchi di grassi riducono sostanzialmente l'assorbimento.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Studi con Aliskiren Hemifumarate e Amlodipine Besilate
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità, mutagenicità o fertilità con la combinazione di aliskiren emifumarato e amlodipina besilato. Tuttavia, questi studi sono stati condotti per aliskiren emifumarato e amlodipina besilato da solo.
Studi con Aliskiren Hemifumarate
Il potenziale cancerogeno è stato valutato in uno studio su ratto di 2 anni e in uno studio su topo transgenico (rasH2) di 6 mesi con aliskiren emifumarato a dosi orali fino a 1500 mg di aliskiren / kg / giorno. Sebbene non vi siano stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza del tumore associati all'esposizione ad aliskiren, iperplasia epiteliale della mucosa (con o senza erosione / ulcerazione) è stato osservato nel tratto gastrointestinale inferiore a dosi di 750 o più mg / kg / die in entrambe le specie, con un adenoma del colon identificato in 1 ratto e un adenocarcinoma cecale identificato in un altro, rari tumori nel ceppo di ratto studiati. Su base di esposizione sistemica (AUC0-24 ore), 1500 mg / kg / die nel ratto sono circa 4 volte e nel topo circa 1,5 volte l'MRHD (300 mg aliskiren / giorno). L'iperplasia della mucosa nel cieco o nel colon dei ratti è stata osservata anche a dosi di 250 mg / kg / die (la dose più bassa testata) e a dosi più elevate negli studi di 4 e 13 settimane.
Aliskiren emifumarato era privo di potenziale genotossico nel test di mutazione inversa di Ames con S. typhimurium ed E. coli, il in vitro Saggio di aberrazione cromosomica delle cellule ovariche di criceto cinese, il in vitro Test di mutazione del gene cellulare V79 del criceto cinese e il in vivo test del micronucleo del midollo osseo di ratto.
La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata a dosi fino a aliskiren 250 mg / kg / die (8 volte la MRHD di aliskiren 300 mg / 60 kg su un mg / m2 base).
Studi con amlodipina besilato
Ratti e topi trattati con amlodipina maleato nella dieta fino a 2 anni, a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dosaggio giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg di amlodipina / kg / giorno, non hanno mostrato evidenza di un effetto cancerogeno del farmaco. Per il topo, la dose più alta era, su mg / m2 base, simile alla MRHD di 10 mg di amlodipina / giorno. Per il ratto, la dose più alta era, su un mg / m2 base, circa il doppio della MRHD .
Gli studi di mutagenicità condotti con amlodipina maleato non hanno rivelato effetti correlati al farmaco a livello genico o cromosomico.
Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati per via orale con amlodipina maleato (maschi per 64 giorni e femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg di amlodipina / kg / giorno (circa 10 volte la MRHD di 10 mg / giorno su un mg / m2 base).
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Riepilogo dei rischi
RasilAmlo può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. L'uso di farmaci che agiscono sul sistema reninangiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetali e neonatali. La maggior parte degli studi epidemiologici che hanno esaminato anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso antiipertensivo nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che colpiscono il sistema reninangiotensina da altri agenti antiipertensivi. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere RasilAmlo il prima possibile.
Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di malformazioni gravi e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.
Considerazioni cliniche
Rischio materno e / o embrionale / fetale associato alla malattia
L'ipertensione in gravidanza aumenta il rischio materno di pre-eclampsia, diabete gestazionale, parto prematuro e complicanze del parto (ad es., necessità di taglio cesareo ed emorragia post partum). L'ipertensione aumenta il rischio fetale di restrizione della crescita intrauterina e morte intrauterina. Le donne in gravidanza con ipertensione devono essere attentamente monitorate e gestite di conseguenza.
Reazioni avverse fetali / neonatali
Aliskiren
L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina nel secondo e terzo trimestre di gravidanza può comportare quanto segue: ridotta funzionalità renale fetale che porta ad anuria e insufficienza renale, oligoidramnios, ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche, inclusa ipoplasia cranica, ipotensione e morte. Nel caso insolito che non vi sia un'alternativa appropriata alla terapia con farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina per un particolare paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto.
Nei pazienti che assumono RasilAmlo durante la gravidanza, eseguire esami ad ultrasuoni seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. I test fetali possono essere appropriati, in base alla settimana di gestazione. I pazienti e i medici devono essere consapevoli, tuttavia, che gli oligoidramnios potrebbero non apparire fino a quando il feto non ha subito lesioni irreversibili. Osserva da vicino i bambini con storie di in utero esposizione a RasilAmlo per ipotensione, oliguria e iperkaliemia. Se l'oliguria o l'ipotensione si verificano nei neonati con una storia di in utero esposizione a RasilAmlo, supporto della pressione sanguigna e della perfusione renale. Trasfusioni di scambio o dialisi possono essere richieste come mezzo per invertire l'ipotensione e sostituire la funzionalità renale disordinata.
Dati
Dati sugli animali
Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva con la combinazione di aliskiren e amlodipina besilato Tuttavia, questi studi sono stati condotti solo per aliskiren e amlodipina besilato.
Aliskiren
Negli studi di tossicità sullo sviluppo, i ratti e i conigli in gravidanza hanno ricevuto aliskiren emifumarato orale durante l'organogenesi a dosi fino a 20 e 7 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) in base alla superficie corporea (mg / m2), rispettivamente, nei ratti e nei conigli. (Le dosi effettive di animali erano fino a 600 mg / kg / die nei ratti e fino a 100 mg / kg / die nei conigli.) Non è stata osservata teratogenicità; tuttavia, il peso alla nascita fetale è stato ridotto nei conigli a dosi 3,2 volte la MRHD in base alla superficie corporea (mg / m2). Aliskiren era presente in placenta, liquido amniotico e feti di conigli in gravidanza.
Amlodipina
Non è stata trovata evidenza di teratogenicità o tossicità embrionale / fetale quando ratti e conigli in gravidanza sono stati trattati per via orale con amlodipina maleato a dosi fino a 10 mg di amlodipina / kg / giorno (circa 10 e 20 volte la MRHD in base alla superficie corporea, rispettivamente) durante i rispettivi periodi di organogenesi maggiore. Tuttavia, per i ratti, la dimensione dei rifiuti è stata significativamente ridotta (di circa il 50%) e il numero di decessi intrauterini è stato significativamente aumentato (circa 5 volte). È stato dimostrato che l'amlodipina prolunga sia il periodo di gestazione che la durata del travaglio nei ratti a questa dose.
Questi studi sugli animali sono stati condotti secondo gli standard del tempo.
Allattamento
Riepilogo dei rischi
Non ci sono informazioni sulla presenza di RasilAmlo o aliskiren nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Studi pubblicati limitati riportano che l'amlodipina è presente nel latte materno. Tuttavia, non ci sono informazioni sufficienti per determinare gli effetti dell'amlodipina sul bambino allattato al seno. Non ci sono informazioni disponibili sugli effetti dell'amlodipina sulla produzione di latte. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse, tra cui ipotensione, iperkaliemia e insufficienza renale nei lattanti, consigliare una donna che allatta al seno non è raccomandata durante il trattamento con RasilAmlo.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di RasilAmlo nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Studi preclinici indicano un potenziale aumento sostanziale dell'esposizione ad aliskiren nei pazienti pediatrici.
Neonati con una storia di esposizione a Utero a RasilAmlo
Se si verificano oliguria o ipotensione, indirizzare l'attenzione verso il supporto della pressione sanguigna e della perfusione renale. Trasfusioni di scambio o dialisi possono essere richieste come mezzo per invertire l'ipotensione e / o sostituire la funzionalità renale disordinata.
Uso geriatrico
L'esposizione ad aliskiren e amlodipina è aumentata nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Prendi in considerazione l'idea di iniziare con la dose più bassa disponibile di amlodipina. Il dosaggio più basso di RasilAmlo contiene 5 mg di amlodipina.
Negli studi clinici controllati a breve termine su RasilAmlo, il 17% dei pazienti trattati con RasilAmlo aveva 65 anni e più. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.
Insufficienza epatica
L'esposizione all'amlodipina è aumentata nei pazienti con insufficienza epatica, quindi prendere in considerazione l'uso di dosi più basse di RasilAmlo.
Insufficienza renale
Non vi è alcun impatto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di aliskiren e amlodipina. Tuttavia, la sicurezza e l'efficacia di RasilAmlo nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 30 ml / min) non sono state stabilite in quanto questi pazienti sono stati esclusi negli studi clinici.
Aliskiren
Sono disponibili dati limitati relativi al sovradosaggio nell'uomo. La manifestazione più probabile di sovradosaggio sarebbe l'ipotensione. Se si verifica un'ipotensione sintomatica, fornire un trattamento di supporto.
Aliskiren è scarsamente dializzato. Pertanto, l'emodialisi non è adeguata per trattare la sovraesposizione di aliskiren.
Besilato di amlodipina
Si potrebbe prevedere un sovradosaggio che causa un'eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e possibilmente una tachicardia riflessa. Sono state riportate ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino allo shock incluso con esito fatale. Nell'uomo, l'esperienza con il sovradosaggio intenzionale di amlodipina è limitata.
Dosi singole orali di amlodipina maleato equivalenti a 40 mg di amlodipina / kg e 100 mg di amlodipina / kg nei topi e nei ratti, rispettivamente, hanno causato decessi. Dosi singole di amlodipina maleato orale equivalenti a 4 o più mg di amlodipina / kg o più nei cani (11 o più volte la MRHD su un mg / m2 base) ha causato una marcata vasodilatazione e ipotensione periferica.
Se si verifica un sovradosaggio massiccio, iniziare il monitoraggio cardiaco e respiratorio attivo. Le misurazioni frequenti della pressione arteriosa sono essenziali. In caso di ipotensione, fornire supporto cardiovascolare tra cui l'elevazione delle estremità e la somministrazione giudiziosa di liquidi. Se l'ipotensione non risponde a queste misure conservative, considerare la somministrazione di vasopressori (come la fenilefrina) con attenzione al volume circolante e alla produzione di urina. Poiché l'amlodipina è fortemente legata alle proteine, è improbabile che l'emodialisi sia di beneficio. La somministrazione di carbone attivo a volontari sani immediatamente o fino a 2 ore dopo l'ingestione di amlodipina ha dimostrato di ridurre significativamente l'assorbimento di amlodipina.
Aliskiren
Le riduzioni della PRA negli studi clinici variavano da circa il 50% all'80%, non erano correlate alla dose e non erano correlate alle riduzioni della pressione sanguigna. Le implicazioni cliniche delle differenze di effetto sulla PRA non sono note.
Besilato di amlodipina
Dopo la somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti con ipertensione, l'amlodipina produce vasodilatazione con conseguente riduzione della pressione sanguigna supina e permanente. Queste diminuzioni della pressione sanguigna non sono accompagnate da una variazione significativa della frequenza cardiaca o dei livelli plasmatici di catecolamina con dosaggio cronico. Sebbene la somministrazione endovenosa acuta di amlodipina diminuisca la pressione arteriosa e aumenti la frequenza cardiaca negli studi emodinamici di pazienti con angina cronica stabile, la somministrazione orale cronica di amlodipina negli studi clinici non ha portato a cambiamenti clinicamente significativi della frequenza cardiaca o della pressione sanguigna nei pazienti normotesi con angina.
Con la somministrazione cronica una volta al giorno, l'efficacia antiipertensiva viene mantenuta per almeno 24 ore. Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto sia nei pazienti giovani che in quelli anziani. L'entità della riduzione della pressione arteriosa con amlodipina è anche correlata all'altezza dell'elevazione del pretrattamento; pertanto, gli individui con ipertensione moderata (pressione diastolica da 105 mmHg a 114 mmHg) hanno avuto una risposta circa del 50% maggiore rispetto ai pazienti con ipertensione lieve (pressione diastolica da 90 mmHg a 104 mmHg). I soggetti normotesi non hanno subito cambiamenti clinicamente significativi della pressione sanguigna (+ 1 / -2 mmHg).
Nei pazienti ipertesi con normale funzionalità renale, le dosi terapeutiche di amlodipina hanno determinato una riduzione della resistenza vascolare renale e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e un flusso plasmatico renale efficace senza variazione della frazione di filtrazione o della proteinuria.
Come con altri bloccanti dei canali del calcio, misurazioni emodinamiche della funzione cardiaca a riposo e durante l'esercizio (o stimolazione) nei pazienti con normale funzione ventricolare trattati con amlodipina hanno generalmente dimostrato un piccolo aumento dell'indice cardiaco senza influenza significativa su dP / dt o sulla pressione o volume diastolico dell'estremità ventricolare sinistra. Negli studi emodinamici, l'amlodipina non è stata associata ad un effetto inotropico negativo quando somministrata in un intervallo di dosi terapeutiche ad animali e uomini intatti, anche se somministrata in concomitanza con beta-bloccanti all'uomo. Risultati simili, tuttavia, sono stati osservati in pazienti normali o ben compensati con insufficienza cardiaca con agenti che possiedono effetti inotropici negativi significativi.
L'amlodipina non modifica la funzione nodale sinoatriale o la conduzione atrioventricolare in animali intatti o uomo. Nei pazienti con angina cronica stabile, la somministrazione endovenosa di 10 mg non ha alterato in modo significativo la conduzione di A-H e HV e il tempo di recupero del nodo del seno dopo la stimolazione. Risultati simili sono stati ottenuti in pazienti in trattamento con amlodipina e beta-bloccanti concomitanti. Negli studi clinici in cui l'amlodipina è stata somministrata in associazione con beta-bloccanti a pazienti con ipertensione o angina, non sono stati osservati effetti avversi dei parametri elettrocardiografici. Negli studi clinici con i soli pazienti con angina, la terapia con amlodipina non ha alterato gli intervalli elettrocardiografici o prodotto gradi più elevati di blocchi AV.
L'amlodipina ha indicazioni diverse dall'ipertensione che si possono trovare nel Norvasc® foglietto illustrativo.
RasilAmlo
In uno studio controllato con placebo su pazienti ipertesi, l'amlodipina è stata associata ad un aumento del PRA (aumento dal 59% al 73%) mentre la monoterapia con aliskiren è stata associata a una riduzione del 61% al 68% del PRA. Aliskiren in combinazione con amlodipina ha ridotto il PRA (riduzione dal 55% al 68%).
Assorbimento e distribuzione
RasilAmlo
Dopo somministrazione orale delle compresse di associazione aliskiren / amlodipina, i tempi medi di concentrazione plasmatica di picco sono entro 3 ore per aliskiren e 8 ore per amlodipina. La velocità e l'estensione dell'assorbimento di aliskiren e amlodipina da RasilAmlo sono le stesse somministrate come singole compresse. Se assunto con il cibo, l'AUC e la Cmax medie di aliskiren sono diminuite rispettivamente del 79% e del 90%, mentre non vi è alcun impatto del cibo sull'AUC e sulla Cmax dell'amlodipina.
Aliskiren
Aliskiren è scarsamente assorbito (biodisponibilità circa il 2,5%) con un'emivita di accumulo di circa 24 ore. I livelli ematici allo stato stazionario vengono raggiunti in circa 7-8 giorni. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco di aliskiren vengono raggiunte entro 1-3 ore. Se assunto con un pasto ricco di grassi, l'AUC e la Cmax medie di aliskiren sono diminuite rispettivamente del 71% e dell'85%. Negli studi clinici, aliskiren è stato somministrato senza una relazione fissa con i pasti.
Amlodipina besilato
Le concentrazioni plasmatiche di picco di amlodipina vengono raggiunte dalle 6 alle 12 ore dopo una somministrazione orale di amlodipina. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64% e il 90%. La biodisponibilità dell'amlodipina non è alterata dalla presenza di cibo.
Il volume apparente di distribuzione di amlodipina è di circa 21 L / kg. Circa il 93% dell'amlodipina circolante è legata alle proteine plasmatiche nei pazienti ipertesi.
Metabolismo ed eliminazione
Aliskiren
Circa un quarto della dose assorbita appare nelle urine come farmaco genitore. Non è noto quanto della dose assorbita viene metabolizzata. Basato sul in vitro studi, il principale enzima responsabile del metabolismo di aliskiren sembra essere il CYP3A4. Aliskiren non inibisce gli isoenzimi del CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A) o induce il CYP3A4.
Trasportatori:
Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) è risultato essere il principale sistema di efflusso coinvolto nell'assorbimento e nell'eliminazione intestinale attraverso l'escrezione biliare di aliskiren negli studi preclinici. Il potenziale di interazione farmacologica nel sito di Pgp dipenderà probabilmente dal grado di inibizione di questo trasportatore.
Interazioni farmacologiche :
L'effetto dei farmaci somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di aliskiren e viceversa, è stato studiato in numerosi studi a dose singola e multipla. Le misure farmacocinetiche che indicano l'entità di queste interazioni sono presentate nella Figura 5 (impatto dei farmaci somministrati in concomitanza su aliskiren) e nella Figura 6 (impatto di aliskiren sui farmaci somministrati in concomitanza).
Figura 5: L'impatto dei farmaci somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di Aliskiren
* Ketoconazolo: una dose giornaliera di 400 mg non è stata studiata, ma si prevede che aumenterà ulteriormente i livelli ematici di aliskiren.
** Ramipril, valsartan, irbesartan: in generale, evitare l'uso combinato di aliskiren con ACE-inibitori o ARB, in particolare nei pazienti con CrCl inferiore a 60 ml / min. Warfarin: non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo di una singola dose di warfarin 25 mg sulla farmacocinetica di aliskiren.
Figura 6: L'impatto di Aliskiren sulla farmacocinetica dei farmaci somministrati in concomitanza
* Furosemide: i pazienti che ricevono furosemide possono trovare i suoi effetti diminuiti dopo aver iniziato aliskiren. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di aliskiren (300 mg / die) ha ridotto l'AUC e la Cmax plasmatiche di furosemide orale (60 mg / die) rispettivamente del 17% e del 27% e ha ridotto l'escrezione di furosemide urinaria 24 ore del 29%. Questa variazione di esposizione non ha comportato differenze statisticamente significative nel volume totale delle urine e nell'escrezione urinaria di sodio nell'arco di 24 ore. Tuttavia, è stata osservata una riduzione transitoria dell'escrezione urinaria di sodio e degli effetti del volume delle urine fino a 12 ore quando la furosemide è stata somministrata in concomitanza con aliskiren 300 mg / die. ** Ramipril, valsartan, irbesartan: in generale, evitare l'uso combinato di aliskiren con ACE-inibitori o ARB, in particolare nei pazienti con CrCl inferiore a 60 ml / min.
Amlodipina besilato
L'amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) convertita in metaboliti inattivi attraverso il metabolismo epatico con il 10% del composto genitore e il 60% dei metaboliti escreti nelle urine.
L'eliminazione dell'amlodipina dal plasma è bifasica con un'emivita di eliminazione terminale di circa 30-50 ore. I livelli plasmatici allo stato stazionario vengono raggiunti dopo la somministrazione una volta al giorno per 7-8 giorni.