Tekamlo

Forme di dosaggio e punti di forza

• Compresse di amlodipina da 150 mg di aliskiren / 5 mg: compresse rivestite con film di forma convessa di colore giallo chiaro non spore, ovaloidi con bordo smussato con impresso “T2” su un lato e “NVR” sul retro della compressa.
• Compresse di amlodipina da 150 mg di aliskiren / 10 mg: compresse rivestite con film di forma convessa gialla non macchiata, ovaloidi con bordo smussato con impresso “T7” su un lato e “NVR” sul retro della compressa.
• 300 mg di aliskiren / 5 mg di amlodipina compresse: rivestite con film di forma convessa ovaloide di colore giallo scuro non segnato compressa con bordo smussato con impresso “T11” su un lato e “NVR” sul retro del tavoletta.
• 300 mg di aliskiren / 10 mg di amlodipina compresse: film di forma convessa ovaloide di colore giallo marrone non segnato compressa rivestita con bordo smussato con impresso “T12” su un lato e “NVR” sul retro di il tablet.

Conservazione e gestione

Tekamlo (aliskiren e amlodipine) è fornito come segue :

Compresse di aliskiren / 5 mg di amlodipina -Tabelle rivestite con film di colore giallo chiaro non scorato, di forma convessa ovaloide con bordo smussato con “T2” impressa su un lato e “NVR” sul retro della compressa. Le dimensioni della compressa sono di circa 16 x 6,3 mm.

Compresse di aliskiren / 10 mg di amlodipina - Compresse di colore giallo non segnato, di forma convessa ovaloide, rivestite con film con un bordo smussato con impresso “T7” su un lato e “NVR” sul retro della compressa. Le dimensioni della compressa sono di circa 16 x 6,3 mm.

Compresse di aliskiren / 5 mg di amlodipina -Diallo scuro non segnato, forma ovaleide a forma di convesso, rivestite con film con un bordo smussato con impresso “T11” su un lato e “NVR” sul retro della compressa. Le dimensioni della compressa sono di circa 21 x 8,3 mm.

Compresse di aliskiren / 10 mg di amlodipina - Giallo marrone non segnato, forma ovaloide a forma di convesso, rivestite con film con un bordo smussato con impresso “T12” su un lato e “NVR” sul retro della compressa. Le dimensioni della compressa sono di circa 21 x 8,3 mm.

Tutti i dosaggi sono confezionati in flaconi e blister monodose (10 strisce da 10 compresse) come descritto nella Tabella 2.

Tabella 2: Fornitura di compresse di Tekamlo

Conservazione

Conservare a 25 ° C (77 ° F); escursioni consentite da 15 ° C a 30 ° C (da 59 ° F a 86 ° F) nel contenitore originale.

Proteggere dal calore e dall'umidità.

Dispensare nel contenitore originale.

Distribuito da: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936. Revisionato: novembre 2016

AVVERTENZE

Incluso come parte del "PRECAUZIONI" Sezione

PRECAUZIONI

Tossicità fetale

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetali e neonatali. Gli oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti avversi neonatali includono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere Tekamlo il prima possibile.

Insufficienza renale / iperkaliemia / ipotensione quando Tekamlo viene somministrato in combinazione con ARB o ACEI

Tekamlo è controindicato nei pazienti con diabete che ricevono ARB o ACEI a causa dell'aumentato rischio di insufficienza renale, iperkaliemia e ipotensione. In generale, evitare l'uso combinato di aliskiren con ACE-inibitori o ARB, in particolare nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 60 ml / min.

Reazioni anafilattiche e angioedema testa e collo

Aliskiren

Reazioni di ipersensibilità come reazioni anafilattiche e angioedema del viso, estremità, labbra, lingua, glottide e / o laringe sono state riportate in pazienti trattati con aliskiren e ha reso necessario il ricovero e l'intubazione. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento ed è avvenuto in pazienti con e senza anamnesi di angioedema con ACEI o antagonisti del recettore dell'angiotensina. Reazioni anafilattiche sono state riportate dall'esperienza post-marketing con frequenza sconosciuta. Se l'angioedema coinvolge la gola, la lingua, la glottide o la laringe o se il paziente ha una storia di chirurgia respiratoria superiore, può verificarsi un'ostruzione delle vie aeree ed essere fatale. I pazienti che manifestano questi effetti, anche senza difficoltà respiratoria, richiedono un'osservazione prolungata e adeguate misure di monitoraggio poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente per prevenire il coinvolgimento respiratorio. Potrebbe essere necessaria una pronta somministrazione della soluzione di epinefrina sottocutanea 1: 1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e misure per garantire una via aerea di brevetto.

Interrompere immediatamente Tekamlo in pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche o angioedema e lo fanno non readminister.

Ipotensione

Ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'inizio del trattamento con Tekamlo in pazienti con marcata deplezione del volume, pazienti con deplezione di sale o con uso combinato di aliskiren e altri agenti che agiscono sul sistema reninangiotensina-aldosterone (RAAS). Il volume o l'esaurimento del sale devono essere corretti prima della somministrazione di Tekamlo, oppure il trattamento deve iniziare sotto stretto controllo medico.

Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione a ulteriori trattamenti, che di solito possono essere continuati senza difficoltà una volta stabilizzata la pressione sanguigna.

Amlodipina besilato

È possibile ipotensione sintomatica, in particolare nei pazienti con grave stenosi aortica. A causa dell'inizio graduale dell'azione, è improbabile l'ipotensione acuta.

Rischio di infarto del miocardio o aumento dell'angina

L'aggiustamento dell'angina e l'infarto miocardico acuto possono svilupparsi dopo l'inizio o l'aumento della dose di amlodipina, in particolare con grave malattia coronarica ostruttiva.

Funzione renale compromessa

Monitorare periodicamente la funzionalità renale nei pazienti trattati con Tekamlo. I cambiamenti nella funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, possono essere causati da farmaci che influenzano il RAAS. Pazienti la cui funzionalità renale può dipendere in parte dall'attività del RAAS (ad es., pazienti con stenosi dell'arteria renale, grave insufficienza cardiaca, infarto post-miocardico o esaurimento del volume) o pazienti in trattamento con ARB, ACEI o farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori della COX-2), la terapia può essere a rischio particolare di sviluppare insufficienza renale acuta su Tekamlo. Prendere in considerazione la sospensione o l'interruzione della terapia in pazienti che sviluppano una riduzione clinicamente significativa della funzionalità renale.

Ciclosporina o Itraconazolo

Aliskiren

Quando aliskiren è stato somministrato con ciclosporina o itraconazolo, le concentrazioni ematiche di aliskiren sono state significativamente aumentate. Evitare l'uso concomitante di aliskiren con ciclosporina o itraconazolo.

Iperkaliemia

Aliskiren

Monitorare periodicamente il potassio sierico nei pazienti trattati con aliskiren. I farmaci che colpiscono la RAAS possono causare iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo dell'iperkaliemia comprendono insufficienza renale, diabete, uso combinato con ARB o ACEI, FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori del COX-2) o integratori di potassio o diuretici risparmiatori di potassio.

Informazioni sulla consulenza del paziente

Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI)

Gravidanza

Informare le pazienti in età fertile sulle conseguenze dell'esposizione a Tekamlo durante la gravidanza. Discutere le opzioni di trattamento con le donne che intendono rimanere incinta. Consigliare ai pazienti di segnalare al più presto le gravidanze al proprio medico.

Allattamento

Consigliare alle donne che allattano che l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Tekamlo.

Ipotensione sintomatica

Attenzione ai pazienti che ricevono Tekamlo che può verificarsi stordimento, specialmente durante i primi giorni di terapia, e che deve essere segnalato al medico prescrittore. Informi i pazienti che se si verifica la sincope, interrompere Tekamlo fino a quando il medico non è stato consultato.

Attenzione a tutti i pazienti che l'assunzione inadeguata di liquidi, l'eccessiva sudorazione, la diarrea o il vomito possono portare a un eccessivo calo della pressione sanguigna, con le stesse conseguenze della vertigini e della possibile sincope.

Reazioni anafilattiche e angioedema

Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente segni o sintomi che suggeriscono una grave reazione allergica (difficoltà a respirare o deglutire, tenuta del torace, alveari, eruzione cutanea generale, gonfiore, prurito, vertigini, vomito, o dolore addominale) o angioedema (gonfiore del viso, estremità, occhi, labbra, lingua, difficoltà a deglutire o respirare) e di non assumere più farmaci fino a quando non si saranno consultati con il medico prescrittore. L'angioedema, incluso l'edema laringeo, può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con Tekamlo.

Supplementi di potassio

Informi i pazienti che ricevono Tekamlo di non usare integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio senza consultare il medico prescrittore.

Relazione con i pasti

Consigliare ai pazienti di stabilire un modello di routine per l'assunzione di Tekamlo per quanto riguarda i pasti. I pasti ricchi di grassi riducono sostanzialmente l'assorbimento.

Tossicologia non clinica

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Studi con Aliskiren Hemifumarate e Amlodipine Besilate

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità, mutagenicità o fertilità con la combinazione di aliskiren emifumarato e amlodipina besilato. Tuttavia, questi studi sono stati condotti per aliskiren emifumarato e amlodipina besilato da solo.

Studi con Aliskiren Hemifumarate

Il potenziale cancerogeno è stato valutato in uno studio su ratto di 2 anni e in uno studio su topo transgenico (rasH2) di 6 mesi con aliskiren emifumarato a dosi orali fino a 1500 mg di aliskiren / kg / giorno. Sebbene non vi siano stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza del tumore associati all'esposizione ad aliskiren, iperplasia epiteliale della mucosa (con o senza erosione / ulcerazione) è stato osservato nel tratto gastrointestinale inferiore a dosi di 750 o più mg / kg / die in entrambe le specie, con un adenoma del colon identificato in 1 ratto e un adenocarcinoma cecale identificato in un altro, rari tumori nel ceppo di ratto studiati. Su base di esposizione sistemica (AUC0-24 ore), 1500 mg / kg / die nel ratto sono circa 4 volte e nel topo circa 1,5 volte l'MRHD (300 mg aliskiren / giorno). L'iperplasia della mucosa nel cieco o nel colon dei ratti è stata osservata anche a dosi di 250 mg / kg / die (la dose più bassa testata) e a dosi più elevate negli studi di 4 e 13 settimane.

Aliskiren emifumarato era privo di potenziale genotossico nel test di mutazione inversa di Ames con S. typhimurium ed E. coli, il in vitro Saggio di aberrazione cromosomica delle cellule ovariche di criceto cinese, il in vitro Test di mutazione del gene cellulare V79 del criceto cinese e il in vivo test del micronucleo del midollo osseo di ratto.

La fertilità dei ratti maschi e femmine non è stata influenzata a dosi fino a aliskiren 250 mg / kg / die (8 volte la MRHD di aliskiren 300 mg / 60 kg su un mg / m² base).

Studi con amlodipina besilato

Ratti e topi trattati con amlodipina maleato nella dieta fino a 2 anni, a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dosaggio giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg di amlodipina / kg / giorno, non hanno mostrato evidenza di un effetto cancerogeno del farmaco. Per il topo, la dose più alta era, su mg / m² base, simile alla MRHD di 10 mg di amlodipina / giorno. Per il ratto, la dose più alta era, su un mg / m² base, circa il doppio della MRHD .

Gli studi di mutagenicità condotti con amlodipina maleato non hanno rivelato effetti correlati al farmaco a livello genico o cromosomico.

Non vi è stato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati per via orale con amlodipina maleato (maschi per 64 giorni e femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg di amlodipina / kg / giorno (circa 10 volte la MRHD di 10 mg / giorno su un mg / m² base).

Utilizzare in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riepilogo dei rischi

Tekamlo può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. L'uso di farmaci che agiscono sul sistema reninangiotensina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale fetale e aumenta la morbilità e la morte fetali e neonatali. La maggior parte degli studi epidemiologici che hanno esaminato anomalie fetali dopo l'esposizione all'uso antiipertensivo nel primo trimestre non hanno distinto i farmaci che colpiscono il sistema reninangiotensina da altri agenti antiipertensivi. Quando viene rilevata una gravidanza, interrompere Tekamlo il prima possibile.

Il rischio di fondo stimato di gravi difetti alla nascita e aborto spontaneo per la popolazione indicata non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di malformazioni gravi e aborto spontaneo in gravidanze riconosciute clinicamente è rispettivamente del 2-4% e del 15-20%.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e / o embrionale / fetale associato alla malattia

L'ipertensione in gravidanza aumenta il rischio materno di pre-eclampsia, diabete gestazionale, parto prematuro e complicanze del parto (ad es., necessità di taglio cesareo ed emorragia post partum). L'ipertensione aumenta il rischio fetale di restrizione della crescita intrauterina e morte intrauterina. Le donne in gravidanza con ipertensione devono essere attentamente monitorate e gestite di conseguenza.

Reazioni avverse fetali / neonatali

Aliskiren

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina nel secondo e terzo trimestre di gravidanza può comportare quanto segue: ridotta funzionalità renale fetale che porta ad anuria e insufficienza renale, oligoidramnios, ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche, inclusa ipoplasia cranica, ipotensione e morte. Nel caso insolito che non vi sia un'alternativa appropriata alla terapia con farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina per un particolare paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto.

Nei pazienti che assumono Tekamlo durante la gravidanza, eseguire esami ad ultrasuoni seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. I test fetali possono essere appropriati, in base alla settimana di gestazione. I pazienti e i medici devono essere consapevoli, tuttavia, che gli oligoidramnios potrebbero non apparire fino a quando il feto non ha subito lesioni irreversibili. Osserva da vicino i bambini con storie di in utero esposizione a Tekamlo per ipotensione, oliguria e iperkaliemia. Se l'oliguria o l'ipotensione si verificano nei neonati con una storia di in utero esposizione a Tekamlo, supporto della pressione sanguigna e perfusione renale. Trasfusioni di scambio o dialisi possono essere richieste come mezzo per invertire l'ipotensione e sostituire la funzionalità renale disordinata.

Dati

Dati sugli animali

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva con la combinazione di aliskiren e amlodipina besilato Tuttavia, questi studi sono stati condotti solo per aliskiren e amlodipina besilato.

Aliskiren

Negli studi di tossicità sullo sviluppo, i ratti e i conigli in gravidanza hanno ricevuto aliskiren emifumarato orale durante l'organogenesi a dosi fino a 20 e 7 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) in base alla superficie corporea (mg / m²), rispettivamente, nei ratti e nei conigli. (Le dosi effettive di animali erano fino a 600 mg / kg / die nei ratti e fino a 100 mg / kg / die nei conigli.) Non è stata osservata teratogenicità; tuttavia, il peso alla nascita fetale è stato ridotto nei conigli a dosi 3,2 volte la MRHD in base alla superficie corporea (mg / m²). Aliskiren era presente in placenta, liquido amniotico e feti di conigli in gravidanza.

Amlodipina

Non è stata trovata evidenza di teratogenicità o tossicità embrionale / fetale quando ratti e conigli in gravidanza sono stati trattati per via orale con amlodipina maleato a dosi fino a 10 mg di amlodipina / kg / giorno (circa 10 e 20 volte la MRHD in base alla superficie corporea, rispettivamente) durante i rispettivi periodi di organogenesi maggiore. Tuttavia, per i ratti, la dimensione dei rifiuti è stata significativamente ridotta (di circa il 50%) e il numero di decessi intrauterini è stato significativamente aumentato (circa 5 volte). È stato dimostrato che l'amlodipina prolunga sia il periodo di gestazione che la durata del travaglio nei ratti a questa dose.

Questi studi sugli animali sono stati condotti secondo gli standard del tempo.

Allattamento

Riepilogo dei rischi

Non ci sono informazioni sulla presenza di Tekamlo o aliskiren nel latte materno, sugli effetti sul bambino allattato al seno o sugli effetti sulla produzione di latte. Studi pubblicati limitati riportano che l'amlodipina è presente nel latte materno. Tuttavia, non ci sono informazioni sufficienti per determinare gli effetti dell'amlodipina sul bambino allattato al seno. Non ci sono informazioni disponibili sugli effetti dell'amlodipina sulla produzione di latte. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse, tra cui ipotensione, iperkaliemia e insufficienza renale nei lattanti, consigliare una donna che allatta al seno non è raccomandata durante il trattamento con Tekamlo.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia di Tekamlo nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Studi preclinici indicano un potenziale aumento sostanziale dell'esposizione ad aliskiren nei pazienti pediatrici.

Neonati con una storia di esposizione a Utero a Tekamlo

Se si verificano oliguria o ipotensione, indirizzare l'attenzione verso il supporto della pressione sanguigna e della perfusione renale. Trasfusioni di scambio o dialisi possono essere richieste come mezzo per invertire l'ipotensione e / o sostituire la funzionalità renale disordinata.

Uso geriatrico

L'esposizione ad aliskiren e amlodipina è aumentata nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Prendi in considerazione l'idea di iniziare con la dose più bassa disponibile di amlodipina. Il dosaggio più basso di Tekamlo contiene 5 mg di amlodipina.

Negli studi clinici controllati a breve termine su Tekamlo, il 17% dei pazienti trattati con Tekamlo aveva 65 anni e più. Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani.

Insufficienza epatica

L'esposizione all'amlodipina è aumentata nei pazienti con insufficienza epatica, quindi prendere in considerazione l'uso di dosi più basse di Tekamlo.

Insufficienza renale

Non vi è alcun impatto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di aliskiren e amlodipina. Tuttavia, la sicurezza e l'efficacia di Tekamlo nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 30 ml / min) non sono state stabilite in quanto questi pazienti sono stati esclusi negli studi clinici.

L'esposizione ad Aliskiren è leggermente aumentata (l'AUC è aumentata del 29%) quando aliskiren è somministrato in concomitanza con amlodipina, mentre l'esposizione all'amlodipina rimane invariata quando somministrata in concomitanza con aliskiren. Il leggero aumento dell'esposizione di aliskiren in presenza di amlodipina non è clinicamente rilevante.

In vitro i dati nel plasma umano indicano che l'amlodipina non ha alcun effetto sul legame proteico di digossina, fenitoina, warfarin e indometacina.

Cimetidina

La somministrazione concomitante di amlodipina e cimetidina non ha alterato la farmacocinetica di amlodipina.

Succo di pompelmo

La somministrazione concomitante di 240 ml di succo di pompelmo con una singola dose orale di amlodipina 10 mg in 20 volontari sani non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Aalox^® (Antacido)

La somministrazione concomitante di Maalox antiacido con una singola dose di amlodipina non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Sildenafil

Una singola dose da 100 mg di sildenafil in soggetti con ipertensione essenziale non ha avuto alcun effetto sui parametri farmacocinetici dell'amlodipina. Quando l'amlodipina e il sildenafil sono stati usati in combinazione, ogni agente ha esercitato indipendentemente il proprio effetto di riduzione della pressione arteriosa.

Atorvastatina

La somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di atorvastatina non ha comportato cambiamenti significativi nei parametri farmacocinetici allo stato stazionario di atorvastatina.

Digoxin

La somministrazione concomitante di amlodipina e digossina non ha modificato i livelli sierici di digossina o la clearance renale della digossina in volontari normali.

Etanolo (alcool)

Dosi singole e multiple da 10 mg di amlodipina non hanno avuto effetti significativi sulla farmacocinetica dell'etanolo.

Warfarin

La somministrazione concomitante di amlodipina e warfarin non ha modificato il tempo di risposta alla protrombina di warfarin.

Simvastatina

La somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione alla simvastatina rispetto alla sola simvastatina.

Inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante di una dose giornaliera di 180 mg di diltiazem con 5 mg di amlodipina in pazienti ipertesi anziani ha determinato un aumento del 60% dell'esposizione sistemica di amlodipina. La somministrazione concomitante di eritromicina in volontari sani non ha modificato significativamente l'esposizione sistemica di amlodipina. Tuttavia, forti inibitori del CYP3A4 (ad es., ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possono aumentare maggiormente le concentrazioni plasmatiche di amlodipina.

Esperienza di studi clinici

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:

• Tossicità fetale
• Reazioni anafilattiche e angioedema testa e collo
• Ipotensione

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Tekamlo

Tekamlo è stato valutato per la sicurezza in oltre 2800 pazienti, inclusi 372 pazienti per 1 anno o più.

In uno studio controllato con placebo, c'erano il 51% di maschi, il 62% di caucasici, il 20% di neri, il 18% di ispanici e il 17% di età superiore ai 65 anni. In questo studio, l'incidenza complessiva di eventi avversi in terapia con Tekamlo era simile ai singoli componenti. L'interruzione della terapia a causa di un evento avverso clinico in questo studio si è verificata nell'1,7% dei pazienti trattati con Tekamlo (2,2% nel gruppo con dose più alta) rispetto all'1,5% dei pazienti trattati con placebo.

L'edema periferico è un noto effetto avverso dose-dipendente dell'amlodipina. L'incidenza di edema periferico per Tekamlo negli studi a breve termine in doppio cieco controllati con placebo è stata inferiore o uguale a quella delle corrispondenti dosi di amlodipina.

L'evento avverso in uno studio controllato con placebo che si è verificato in almeno il 2% dei pazienti trattati con Tekamlo e con un'incidenza più elevata rispetto al placebo è stato edema periferico (6,2% contro 1,0%). Il tasso di incidenza dell'edema periferico ad alte dosi era dell'8,9%.

In una sperimentazione di sicurezza a lungo termine, il profilo di sicurezza degli eventi avversi era simile a quello osservato nelle prove controllate a breve termine.

Aliskiren

Aliskiren è stato valutato per la sicurezza in 6460 pazienti, di cui 1740 trattati per più di 6 mesi e 1250 per più di 1 anno. Negli studi clinici controllati verso placebo, l'interruzione della terapia a causa di un evento avverso clinico, inclusa l'ipertensione non controllata, si è verificata nel 2,2% dei pazienti trattati con aliskiren rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con placebo. Questi dati non includono informazioni dallo studio ALTITUDE che ha valutato l'uso di aliskiren in combinazione con ARB o ACEI.

Negli studi clinici sono stati riportati due casi di angioedema con sintomi respiratori con uso di aliskiren. Altri due casi di edema periorbitale senza sintomi respiratori sono stati segnalati come possibile angioedema e hanno comportato l'interruzione. Il tasso di questi casi di angioedema negli studi completati è stato dello 0,06%.

Inoltre, sono stati segnalati altri 26 casi di edema che coinvolgono viso, mani o tutto il corpo con l'uso di aliskiren, di cui 4 che hanno portato alla sospensione.

Negli studi controllati verso placebo, tuttavia, l'incidenza di edema che coinvolge viso, mani o tutto il corpo è stata dello 0,4% con aliskiren rispetto allo 0,5% con placebo. In uno studio a lungo termine controllato attivo con armi aliskiren e HCTZ, l'incidenza di edema che coinvolge viso, mani o tutto il corpo è stata dello 0,4% in entrambi i bracci di trattamento.

Aliskiren produce reazioni avverse gastrointestinali (GI) correlate alla dose. Diarrea è stata segnalata dal 2,3% dei pazienti a 300 mg, rispetto all'1,2% nei pazienti con placebo. Nelle donne e negli anziani (di età pari o superiore a 65 anni) sono stati evidenti aumenti dei tassi di diarrea a partire da una dose di 150 mg al giorno, con tassi per questi sottogruppi a 150 mg simili a quelli osservati a 300 mg per uomini o pazienti più giovani (tutti tassi circa il 2%). Altri sintomi gastrointestinali includevano dolore addominale, dispepsia e reflusso gastroesofageo, sebbene un aumento dei tassi di dolore addominale e dispepsia si distinguesse dal placebo solo a 600 mg al giorno. La diarrea e altri sintomi gastrointestinali erano in genere lievi e raramente portavano alla sospensione.

Aliskiren è stato associato a un leggero aumento della tosse negli studi controllati verso placebo (1,1% per qualsiasi uso di aliskiren contro 0,6% per il placebo). Negli studi controllati attivi con le braccia dell'ACE-inibitore (ramipril, lisinopril), i tassi di tosse per le braccia di aliskiren erano circa un terzo alla metà dei tassi nelle braccia dell'ACE-inibitore.

Altre reazioni avverse con aumento dei tassi di aliskiren rispetto al placebo includevano eruzione cutanea (1% contro 0,3%), acido urico elevato (0,4% contro 0,1%), gotta (0,2% contro 0,1%) e calcoli renali (0,2% contro 0%) .

Negli studi clinici sono stati riportati singoli episodi di convulsioni tonico-cloniche con perdita di coscienza in 2 pazienti trattati con aliskiren. Un paziente presentava cause predisponenti di convulsioni e presentava un elettroencefalogramma negativo (EEG) e un'imaging cerebrale a seguito delle convulsioni; per l'altro paziente, non sono stati riportati risultati EEG e imaging. Aliskiren è stato sospeso e in entrambi i casi non vi è stata alcuna riconquista.

Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi nei segni vitali o nell'ECG (incluso l'intervallo QTc) nei pazienti trattati con aliskiren.

Besilato di amlodipina

Amlodipina (Norvasc^®) è stato valutato per la sicurezza in oltre 11.000 pazienti negli Stati Uniti e in studi clinici stranieri. Altri eventi avversi che sono stati segnalati meno dell'1% ma superiori allo 0,1% dei pazienti in studi clinici controllati o in condizioni di studi aperti o esperienza di marketing in cui una relazione causale è incerta erano:

Cardiovascolare: aritmia (inclusa tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale), bradicardia, dolore toracico, ischemia periferica, sincope, tachicardia, vasculite

Sistema nervoso centrale e periferico : ipoestesia, neuropatia periferica, parestesia, tremore, vertigini

Gastrointestinale : anoressia, costipazione, disfagia, diarrea, flatulenza, pancreatite, vomito, iperplasia gengivale

Generale: reazione allergica, astenia, ** mal di schiena, vampate di calore, malessere, dolore, rigidità, aumento di peso, riduzione di peso

Sistema muscoloscheletrico : artralgia, artrosi, crampi muscolari, ** mialgia

Psichiatrico: disfunzione sessuale (maschio ** e femmina), insonnia, nervosismo, depressione, sogni anormali, ansia, depersonalizzazione

Sistema respiratorio: dispnea, ** epistassi

Pelle e appendici : angioedema, eritema multiforme, prurito, ** eruzione cutanea, ** eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculopapolare

** Questi eventi si sono verificati in meno dell'1% negli studi controllati con placebo, ma l'incidenza di questi effetti collaterali è stata compresa tra l'1% e il 2% in tutti gli studi a dosi multiple.

Sensi speciali : visione anormale, congiuntivite, diplopia, dolore agli occhi, acufene

Sistema urinario : frequenza di minzione, disturbo di minzione, nicturia

Sistema nervoso autonomo : secchezza delle fauci, aumento della sudorazione

Metabolico e nutrizionale : iperglicemia, sete

Emopoietico: leucopenia, porpora, trombocitopenia

Altri eventi segnalati con amlodipina con una frequenza inferiore o uguale allo 0,1% dei pazienti includono: insufficienza cardiaca, irregolarità del polso, extrasistoli, scolorimento della pelle, orticaria, secchezza della pelle, alopecia, dermatite, debolezza muscolare, contrazioni, atassia, ipertonia, emicrania, pelle fredda e umida, apatia, agitazione, amnesia, gastrite, aumento dell'appetito, feci molli, rinite, disuria, poliuria, parosmia, perversione del gusto, sistemazione visiva anormale, e xeroftalmia. Altre reazioni si sono verificate sporadicamente e non possono essere distinte da farmaci o stati patologici concomitanti come infarto del miocardio e angina.

Anomalie dei test del laboratorio clinico

Conteggio dei globuli rossi, emoglobina ed ematocrito :

Piccoli cambiamenti medi rispetto al basale sono stati osservati nella conta dei globuli rossi, nell'emoglobina e nell'ematocrito in pazienti trattati con Tekamlo e aliskiren in monoterapia. Questo effetto si osserva anche con altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Negli studi in monoterapia con aliskiren queste diminuzioni hanno portato a lievi aumenti dei tassi di anemia rispetto al placebo (0,1% per qualsiasi uso di aliskiren, 0,3% per aliskiren 600 mg al giorno, rispetto allo 0% per il placebo). Nessun paziente ha interrotto a causa di anemia.

Azoto urea nel sangue (BUN) / Creatinina :

Nei pazienti con ipertensione non trattati in concomitanza con un ARB o ACEI, aumenti di BUN (maggiori di 40 mg / dL) e creatinina (maggiori di 2,0 mg / dL) nei pazienti trattati con Tekamlo erano inferiori all'1,0%.

Potassio sierico :

Nei pazienti con ipertensione non trattati in concomitanza con un ARB o ACEI, aumenti del potassio sierico superiori a 5,5 mEq / L erano rari (0,9% rispetto allo 0,6% con placebo).

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di aliskiren o amlodipina. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco :

Aliskiren

Edema periferico, gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, orticaria, aumento degli enzimi epatici con sintomi clinici di disfunzione epatica, prurito, eritema, iponatriemia, nausea, vomito

Ipersensibilità

reazioni anafilattiche e angioedema che richiedono la gestione delle vie aeree e il ricovero in ospedale

Amlodipina

Il seguente evento post-marketing è stato riportato raramente in cui una relazione causale è incerta: ginecomastia. Nell'esperienza post-marketing, sono stati riportati aumenti dell'ittero e degli enzimi epatici (principalmente coerenti con la colestasi o l'epatite), in alcuni casi abbastanza gravi da richiedere il ricovero in ospedale, in associazione con l'uso di amlodipina.

Aliskiren

Sono disponibili dati limitati relativi al sovradosaggio nell'uomo. La manifestazione più probabile di sovradosaggio sarebbe l'ipotensione. Se si verifica un'ipotensione sintomatica, fornire un trattamento di supporto.

Aliskiren è scarsamente dializzato. Pertanto, l'emodialisi non è adeguata per trattare la sovraesposizione di aliskiren.

Besilato di amlodipina

Si potrebbe prevedere un sovradosaggio che causa un'eccessiva vasodilatazione periferica con marcata ipotensione e possibilmente una tachicardia riflessa. Sono state riportate ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino allo shock incluso con esito fatale. Nell'uomo, l'esperienza con il sovradosaggio intenzionale di amlodipina è limitata.

Dosi singole orali di amlodipina maleato equivalenti a 40 mg di amlodipina / kg e 100 mg di amlodipina / kg nei topi e nei ratti, rispettivamente, hanno causato decessi. Dosi singole di amlodipina maleato orale equivalenti a 4 o più mg di amlodipina / kg o più nei cani (11 o più volte la MRHD su un mg / m² base) ha causato una marcata vasodilatazione e ipotensione periferica.

Se si verifica un sovradosaggio massiccio, iniziare il monitoraggio cardiaco e respiratorio attivo. Le misurazioni frequenti della pressione arteriosa sono essenziali. In caso di ipotensione, fornire supporto cardiovascolare tra cui l'elevazione delle estremità e la somministrazione giudiziosa di liquidi. Se l'ipotensione non risponde a queste misure conservative, considerare la somministrazione di vasopressori (come la fenilefrina) con attenzione al volume circolante e alla produzione di urina. Poiché l'amlodipina è fortemente legata alle proteine, è improbabile che l'emodialisi sia di beneficio. La somministrazione di carbone attivo a volontari sani immediatamente o fino a 2 ore dopo l'ingestione di amlodipina ha dimostrato di ridurre significativamente l'assorbimento di amlodipina.

Assorbimento e distribuzione

Tekamlo

Dopo somministrazione orale delle compresse di associazione aliskiren / amlodipina, i tempi medi di concentrazione plasmatica di picco sono entro 3 ore per aliskiren e 8 ore per amlodipina. La velocità e l'estensione dell'assorbimento di aliskiren e amlodipina da Tekamlo sono le stesse somministrate come singole compresse. Se assunto con il cibo, l'AUC e la Cmax medie di aliskiren sono diminuite rispettivamente del 79% e del 90%, mentre non vi è alcun impatto del cibo sull'AUC e sulla Cmax dell'amlodipina.

Aliskiren

Aliskiren è scarsamente assorbito (biodisponibilità circa il 2,5%) con un'emivita di accumulo di circa 24 ore. I livelli ematici allo stato stazionario vengono raggiunti in circa 7-8 giorni. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di picco di aliskiren vengono raggiunte entro 1-3 ore. Se assunto con un pasto ricco di grassi, l'AUC e la Cmax medie di aliskiren sono diminuite rispettivamente del 71% e dell'85%. Negli studi clinici, aliskiren è stato somministrato senza una relazione fissa con i pasti.

Amlodipina besilato

Le concentrazioni plasmatiche di picco di amlodipina vengono raggiunte dalle 6 alle 12 ore dopo una somministrazione orale di amlodipina. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra il 64% e il 90%. La biodisponibilità di amlodipina è non alterato dalla presenza di cibo.

Il volume apparente di distribuzione di amlodipina è di circa 21 L / kg. Circa il 93% della circolazione l'amlodipina è legata alle proteine plasmatiche nei pazienti ipertesi.

Metabolismo ed eliminazione

Aliskiren

Circa un quarto della dose assorbita appare nelle urine come farmaco genitore. Non è noto quanto della dose assorbita viene metabolizzata. Basato sul in vitro studi, il principale enzima responsabile del metabolismo di aliskiren sembra essere il CYP3A4. Aliskiren non inibisce gli isoenzimi del CYP450 (CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A) o induce il CYP3A4.

Trasportatori:

Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) è risultato essere il principale sistema di efflusso coinvolto nell'assorbimento e nell'eliminazione intestinale attraverso l'escrezione biliare di aliskiren negli studi preclinici. Il potenziale di interazione farmacologica nel sito di Pgp dipenderà probabilmente dal grado di inibizione di questo trasportatore.

Interazioni farmacologiche :

L'effetto dei farmaci somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di aliskiren e viceversa, è stato studiato in numerosi studi a dose singola e multipla. Le misure farmacocinetiche che indicano l'entità di queste interazioni sono presentate nella Figura 5 (impatto dei farmaci somministrati in concomitanza su aliskiren) e nella Figura 6 (impatto di aliskiren sui farmaci somministrati in concomitanza).

Figura 5: L'impatto dei farmaci somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di Aliskiren

* Ketoconazolo: una dose giornaliera di 400 mg non è stata studiata, ma si prevede che aumenterà il sangue di aliskiren livelli ulteriormente.

** Ramipril, valsartan, irbesartan: in generale, evitare l'uso combinato di aliskiren con ACE-inibitori o ARB in particolare nei pazienti con CrCl inferiore a 60 ml / min. Warfarin: non vi è stato alcun effetto clinicamente significativo di una singola dose di warfarin 25 mg sulla farmacocinetica di aliskiren.

Figura 6: L'impatto di Aliskiren sulla farmacocinetica dei farmaci somministrati in concomitanza

* Furosemide: i pazienti che ricevono furosemide possono trovare i suoi effetti diminuiti dopo aver iniziato aliskiren. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la somministrazione concomitante di aliskiren (300 mg / die) ha ridotto l'AUC e la Cmax plasmatiche di furosemide orale (60 mg / die) rispettivamente del 17% e del 27% e ha ridotto l'escrezione di furosemide urinaria 24 ore del 29%. Questa variazione di esposizione non ha comportato differenze statisticamente significative nel volume totale delle urine e nell'escrezione urinaria di sodio nell'arco di 24 ore. Tuttavia, è stata osservata una riduzione transitoria dell'escrezione urinaria di sodio e degli effetti del volume delle urine fino a 12 ore quando la furosemide è stata somministrata in concomitanza con aliskiren 300 mg / die. ** Ramipril, valsartan, irbesartan: in generale, evitare l'uso combinato di aliskiren con ACE-inibitori o ARB, in particolare nei pazienti con CrCl inferiore a 60 ml / min.

Amlodipina besilato

L'amlodipina viene ampiamente (circa il 90%) convertita in metaboliti inattivi attraverso il metabolismo epatico con il 10% del composto genitore e il 60% dei metaboliti escreti nelle urine.

L'eliminazione dell'amlodipina dal plasma è bifasica con un'emivita di eliminazione terminale di circa 30-50 ore. I livelli plasmatici allo stato stazionario vengono raggiunti dopo la somministrazione una volta al giorno per 7-8 giorni.