Urief

Urief, un antagoniste sélectif des récepteurs adrénergiques alpha-1, est indiqué pour le traitement des signes et symptômes de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Urief n'est pas indiqué pour le traitement de l'hypertension.

Informations posologiques

La dose recommandée est de 8 mg par voie orale une fois par jour avec un repas.

Les patients qui ont des difficultés à avaler des pilules et des capsules peuvent ouvrir soigneusement la capsule Urief et saupoudrer la poudre à l'intérieur sur une cuillère à soupe de compote de pommes. La compote de pommes doit être avalée immédiatement (dans les 5 minutes) sans mâcher et suivie d'un verre d'eau froide de 8 onces pour assurer une avalation complète de la poudre. La compote de pommes utilisée ne doit pas être chaude et doit être suffisamment molle pour être avalée sans mâcher. Tout mélange poudre / pomme doit être utilisé immédiatement (dans les 5 minutes) et non stocké pour une utilisation future. La subdivision du contenu d'une capsule Urief n'est pas recommandée.

Ajustement posologique dans des populations spéciales

Insuffisance rénale

Urief est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CCr <30 ml / min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CCr 30-50 ml / min), la dose doit être réduite à 4 mg une fois par jour pris avec un repas. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CCr 50-80 ml / min).

Insuffisance hépatique

Urief n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10) et est donc contre-indiqué chez ces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

• Insuffisance rénale sévère (CCr <30 ml / min)
• Insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10)
• Administration concomitante avec de forts inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par ex., kétoconazole, clarithromycine, itraconazole, ritonavir)
• Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la silodosine ou à l'un des ingrédients d'Urief

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Effets orthostatiques

Hypotension orthostatique, avec ou sans symptômes (par ex., étourdissements) peut se développer au début du traitement par Urief. Comme pour les autres alpha-bloquants, il existe un potentiel de syncope. Les patients doivent être avertis de la conduite, de l'utilisation de machines ou de l'exécution de tâches dangereuses lors de l'initiation du traitement.

Insuffisance rénale

Dans une étude de pharmacologie clinique, les concentrations plasmatiques (ASC et Cmax) de silodosine étaient environ trois fois plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, tandis que les demi-vies de silodosine doublaient en durée. La dose d'Urief doit être réduite à 4 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Faites preuve de prudence et surveillez ces patients pour détecter les événements indésirables.

Urief est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Urief n'a pas été testé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et ne doit donc pas être prescrit à ces patients.

Interactions médicament-médicament pharmacocinétique

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, la co-administration d'une dose unique de 8 mg d'Urief avec 400 mg de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a provoqué une augmentation de 3,8 fois des concentrations plasmatiques maximales de silodosine et une augmentation de 3,2 fois de l'exposition à la silodosine (c.-à-d., AUC). Utilisation concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., itraconazole, clarithromycine, ritonavir) est donc contre-indiqué.

Interactions pharmacodynamiques médicament-médicament

Les interactions pharmacodynamiques entre la silodosine et d'autres alpha-bloquants n'ont pas été déterminées. Cependant, des interactions peuvent être attendues et Urief ne doit pas être utilisé en combinaison avec d'autres alpha-bloquants.

Aucune étude d'interaction pharmacodynamique spécifique entre la silodosine et les antihypertenseurs n'a été réalisée. Cependant, les patients des études cliniques de phase 3 prenant des médicaments antihypertenseurs concomitants avec Urief n'ont pas connu d'augmentation significative de l'incidence de la syncope, des étourdissements ou de l'orthostase. Néanmoins, faites preuve de prudence lors d'une utilisation concomitante avec des antihypertenseurs et surveillez les patients pour d'éventuels événements indésirables.

La prudence est également recommandée lorsque des agents de blocage alpha-adrénergiques, y compris Urief, sont co-administrés avec des inhibiteurs de la PDE5. Les bloqueurs alpha-adrénergiques et les inhibiteurs de la PDE5 sont tous deux des vasodilatateurs qui peuvent abaisser la pression artérielle. L'utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments peut potentiellement provoquer une hypotension symptomatique.

Carcinome de la prostate

Le carcinome de la prostate et de l'HBP provoque plusieurs des mêmes symptômes. Ces deux maladies coexistent fréquemment. Par conséquent, les patients qui souffrent d'HBP doivent être examinés avant de commencer le traitement par Urief pour exclure la présence d'un carcinome de la prostate.

Syndrome d'iris disquette intraopératoire

Un syndrome d'iris disquette intraopératoire a été observé pendant la chirurgie de la cataracte chez certains patients sous alpha-1 ou précédemment traités avec des alpha-1. Cette variante du syndrome des petites pupilles se caractérise par la combinaison d'un iris flasque qui s'infiltre en réponse aux courants d'irrigation intraopératoires; myosis intraopératoire progressif malgré une dilatation préopératoire avec des médicaments mydriatiques standard; et prolapsus potentiel de l'iris vers les incisions de phacoémulsification. Les patients qui planifient une chirurgie de la cataracte doivent être informés d'informer leur ophtalmologiste qu'ils prennent Urief.

Interactions de test de laboratoire

Aucune interaction de test en laboratoire n'a été observée lors des évaluations cliniques. Le traitement par Urief pendant 52 semaines au maximum n'a eu aucun effet significatif sur l'antigène prostatique (PSA).

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité orale de 2 ans chez le rat, des doses administrées jusqu'à 150 mg / kg / jour [environ 8 fois l'exposition de la dose humaine maximale recommandée (MRHE ) à base d'ASC de silodosine] une augmentation de l'incidence des tumeurs des cellules folliculaires thyroïdiennes a été observée chez les rats mâles recevant des doses de 150 mg / kg / jour. La silodosine a induit une stimulation de la sécrétion d'hormone stimulant la thyroïde (TSH) chez le rat mâle en raison de l'augmentation du métabolisme et de la diminution des niveaux circulants de thyroxine (T4). On pense que ces changements produisent des changements morphologiques et fonctionnels spécifiques dans la thyroïde du rat, y compris l'hypertrophie, l'hyperplasie et la néoplasie. La silodosine n'a pas modifié les niveaux de TSH ou de T4 dans les essais cliniques et aucun effet basé sur les examens thyroïdiens n'a été noté. La pertinence pour le risque humain de ces tumeurs thyroïdiennes chez le rat n'est pas connue.

Dans une étude de cancérogénicité orale de 2 ans chez la souris, des doses administrées jusqu'à 100 mg / kg / jour chez l'homme (environ neuf fois le MRHE basé sur l'ASC de la silodosine) et 400 mg / kg / jour chez la femme (environ 72 fois le MRHE basé sur l'ASC), il n'y a eu aucun résultat significatif de tumeur chez la souris mâle. Les souris femelles traitées pendant 2 ans avec des doses de 150 mg / kg / jour (environ 29 fois le MRHE basé sur l'ASC) ou plus ont connu des augmentations statistiquement significatives de l'incidence des adénoacanthomes des glandes mammaires et des adénocarcinomes. L'incidence accrue des néoplasmes des glandes mammaires chez les souris femelles a été considérée comme secondaire à l'hyperprolactinémie induite par la silodosine mesurée chez les souris traitées. Des taux élevés de prolactine n'ont pas été observés dans les essais cliniques. La pertinence pour le risque humain de tumeurs endocriniennes médiées par la prolactine chez la souris n'est pas connue. Les rats et les souris ne produisent pas de silodosine glucuronidée, qui est présente dans le sérum humain à environ quatre fois le niveau de silodosine circulante et qui a une activité pharmacologique similaire à la silodosine.

La silodosine n'a produit aucune preuve de potentiel mutagène ou génotoxique dans le in vitro Dosage d'Ames, test de lymphome de souris, test de synthèse d'ADN imprévu et test du micronoyau de souris in vivo. Une réponse faiblement positive a été obtenue en deux in vitro Tests de poumon de hamster chinois (CHL) pour les tests d'aberration chromosomique à des concentrations cytotoxiques élevées.

Le traitement des rats mâles avec de la silodosine pendant 15 jours a entraîné une diminution de la fertilité à la dose élevée de 20 mg / kg / jour (environ le double du MRHE) qui était réversible après une période de récupération de deux semaines. Aucun effet n'a été observé à 6 mg / kg / jour. La pertinence clinique de cette découverte n'est pas connue.

Dans une étude de fertilité chez des rats femelles, la dose élevée de 20 mg / kg / jour (environ 1 à 4 fois le MRHE) a entraîné des changements du cycle œstral, mais aucun effet sur la fertilité. Aucun effet sur le cycle œstral n'a été observé à 6 mg / kg / jour.

Dans une étude sur la fertilité chez le rat mâle, la viabilité et le nombre de spermatozoïdes étaient significativement inférieurs après l'administration de 600 mg / kg / jour (environ 65 fois le MRHE) pendant un mois. L'examen histopathologique des mâles infertiles a révélé des changements dans les testicules et les épididymes à 200 mg / kg / jour (environ 30 fois le MRHE).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse B Urief n'est pas indiqué pour une utilisation chez la femme.

Une étude embryonnaire / fœtale chez le lapin a montré une diminution du poids corporel maternel à 200 mg / kg / jour (environ 13 à 25 fois l'exposition humaine maximale recommandée ou MRHE de la silodosine via l'ASC). Aucune tératogénicité statistiquement significative n'a été observée à cette dose.

La silodosine n'était pas tératogène lorsqu'elle était administrée à des rates gravides pendant l'organogenèse à 1000 mg / kg / jour (estimée à environ 20 fois le MRHE). Aucun effet maternel ou fœtal n'a été observé à cette dose. Les rats et les lapins ne produisent pas de silodosine glucuronidée, qui est présente dans le sérum humain à environ 4 fois le niveau de silodosine circulante et qui a une activité pharmacologique similaire à la silodosine.

Aucun effet sur le développement physique ou comportemental de la progéniture n'a été observé lorsque les rats ont été traités pendant la grossesse et l'allaitement jusqu'à 300 mg / kg / jour.

Utilisation pédiatrique

Urief n'est pas indiqué chez les patients pédiatriques. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Dans les études cliniques en double aveugle et contrôlées contre placebo de 12 semaines sur Urief, 259 (55,6%) avaient moins de 65 ans, 207 (44,4%) patients avaient 65 ans et plus, tandis que 60 (12,9%) patients étaient 75 ans et plus. Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,3% des patients Urief <65 ans (1,2% pour le placebo), 2,9% des patients Urief ≥ 65 ans (1,9% pour le placebo) et 5,0% des patients ≥ 75 ans ( 0% pour le placebo). Il n'y avait par ailleurs aucune différence significative en matière de sécurité ou d'efficacité entre les patients plus âgés et plus jeunes.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la silodosine a été évalué dans une étude à dose unique portant sur six patients masculins présentant une insuffisance rénale modérée et sept sujets masculins ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques de silodosine étaient environ trois fois plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.

Urief doit être réduit à 4 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Faites preuve de prudence et surveillez les patients pour les événements indésirables.

Urief n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Urief est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Dans une étude comparant neuf patients masculins atteints d'insuffisance hépatique modérée (scores de Child-Pugh 7 à 9) à neuf sujets masculins en bonne santé, la pharmacocinétique d'une dose unique de silodosine n'a pas été significativement modifiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Urief n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Urief est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dans les essais cliniques aux États-Unis, 897 patients atteints d'HBP ont été exposés à 8 mg d'Urief par jour. Cela comprend 486 patients exposés pendant 6 mois et 168 patients exposés pendant 1 an. La population était âgée de 44 à 87 ans et principalement de race blanche. Parmi ces patients, 42,8% avaient 65 ans ou plus et 10,7% avaient 75 ans ou plus.

Dans les essais cliniques de 12 semaines contrôlés contre placebo en double aveugle, 466 patients ont reçu Urief et 457 patients ont reçu un placebo. Au moins un effet indésirable lié au traitement a été signalé par 55,2% des patients traités par Urief (36,8% pour le placebo). La majorité (72,1%) des effets indésirables chez les patients traités par Urief (59,8% pour les patients traités par placebo) ont été qualifiés par l'investigateur comme légers. Au total, 6,4% des patients traités par Urief (2,2% pour les patients traités par placebo) ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable (émergent pour le traitement), la réaction la plus courante étant l'éjaculation rétrograde (2,8%) pour les patients traités par Urief. L'éjaculation rétrograde est réversible à l'arrêt du traitement.

Effets indésirables observés chez au moins 2% des patients :

L'incidence des effets indésirables liés au traitement énumérés dans le tableau suivant est dérivée de deux études cliniques multicentriques, en double aveugle et contrôlées contre placebo de 12 semaines sur Urief 8 mg par jour chez des patients atteints d'HBP. Les effets indésirables survenus chez au moins 2% des patients traités par Urief et plus fréquemment qu'avec le placebo sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Effets indésirables survenus chez ≥ 2% des patients au cours des essais cliniques contrôlés par placebo de 12 semaines

Dans les deux essais cliniques contrôlés contre placebo de 12 semaines, les événements indésirables suivants ont été rapportés par entre 1% et 2% des patients recevant Urief et se sont produits plus fréquemment qu'avec le placebo: insomnie, augmentation du PSA, sinusite, douleurs abdominales, asthénie, et rhinorrhée. Un cas de syncope chez un patient prenant de la prazosine en concomitance et un cas de priapisme ont été rapportés dans le groupe de traitement Urief.

Dans une étude de sécurité ouverte de 9 mois sur Urief, un cas de syndrome d'iris disquette intraopératoire (IFIS) a été signalé.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la silodosine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament:

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: éruption cutanée toxique, purpura, éruption cutanée, prurit et urticaire

Affections hépatobiliaires: jaunisse, insuffisance hépatique associée à une augmentation des valeurs de transaminases

Troubles du système immunitaire : réactions de type allergique, non limitées aux réactions cutanées, y compris l'enflure de la langue et l'œdème pharyngé entraînant des résultats graves.

Urief a été évalué à des doses allant jusqu'à 48 mg / jour chez des sujets masculins en bonne santé. L'événement indésirable limitant la dose était une hypotension orthostatique.

En cas de surdosage d'Urief entraînant une hypotension, le soutien du système cardiovasculaire est de première importance. La restauration de la pression artérielle et la normalisation de la fréquence cardiaque peuvent être effectuées en maintenant le patient en position couchée. Si cette mesure est inadéquate, l'administration de liquide intraveineux doit être envisagée. Si nécessaire, des vasopresseurs pourraient être utilisés et la fonction rénale devrait être surveillée et soutenue au besoin. Il est peu probable que la dialyse soit significative, car la silodosine est fortement liée aux protéines (97%).

Orthostatic Effects

A test for postural hypotension was conducted 2 to 6 hours after the first dose in the two 12-week, double-blind, placebo-controlled clinical studies. After the patient had been at rest in a supine position for 5 minutes, the patient was asked to stand. Blood pressure and heart rate were assessed at 1 minute and 3 minutes after standing. A positive result was defined as a > 30 mmHg decrease in systolic blood pressure, or a > 20 mmHg decrease in diastolic blood pressure, or a > 20 bpm increase in heart rate.

Table 2 : Summary of Orthostatic Test Results in 12-week, Placebo-Controlled Clinical Trials

Cardiac Electrophysiology

The effect of Urief on QT interval was evaluated in a double-blind, randomized, active- (moxifloxacin) and placebo-controlled, parallel-group study in 189 healthy male subjects aged 18 to 45 years. Subjects received either Urief 8 mg, Urief 24 mg, or placebo once daily for five days, or a single dose of moxifloxacin 400 mg on Day 5 only. The 24 mg dose of Urief was selected to achieve blood levels of silodosin that may be seen in a “worst-case” scenario exposure (i.e., in the setting of concomitant renal disease or use of strong CYP3A4 inhibitors). QT interval was measured during a 24-hour period following dosing on Day 5 (at silodosin steady state).

Urief was not associated with an increase in individual corrected (QTcI) QT interval at any time during steady state measurement, while moxifloxacin, the active control, was associated with a maximum 9.59 msec increase in QTcI.

There has been no signal of Torsade de Pointes in the post-marketing experience with silodosin outside the United States.

The pharmacokinetics of silodosin have been evaluated in adult male subjects with doses ranging from 0.1 mg to 24 mg per day. The pharmacokinetics of silodosin are linear throughout this dosage range.

Absorption

The pharmacokinetic characteristics of silodosin 8 mg once daily were determined in a multi-dose, open-label, 7-day pharmacokinetic study completed in 19 healthy, target-aged ( ≥ 45 years of age) male subjects. Table 3 presents the steady state pharmacokinetics of this study.

Table 3 : Mean (±SD) Steady State Pharmacokinetic Parameters in Healthy Males Following Silodosin 8 mg Once Daily with Food

Figure 1 : Mean (±SD) Silodosin Steady State Plasma Concentration-Time Profile in Healthy Target-Aged Subjects Following Silodosin 8 mg Once Daily with Food

The absolute bioavailability is approximately 32%.

Food Effect

The maximum effect of food (i.e., co-administration with a high fat, high calorie meal) on the PK of silodosin was not evaluated. The effect of a moderate fat, moderate calorie meal was variable and decreased silodosin Cmax by approximately 18 - 43% and AUC by 4 - 49% across three different studies.

In a single-center, open-label, single-dose, randomized, two-period crossover study in twenty healthy male subjects age 21 to 43 years under fed conditions, a study was conducted to evaluate the relative bioavailability of the contents of an 8 mg capsule (size #1) of silodosin sprinkled on applesauce compared to the product administered as an intact capsule. Based on AUC0-24 and Cmax, silodosin administered by sprinkling the contents of a Urief capsule onto a tablespoonful of applesauce was found to be bioequivalent to administering the capsule whole.

Distribution

Silodosin has an apparent volume of distribution of 49.5 L and is approximately 97% protein bound.

Metabolism

Silodosin undergoes extensive metabolism through glucuronidation, alcohol and aldehyde dehydrogenase, and cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) pathways. The main metabolite of silodosin is a glucuronide conjugate (KMD-3213G) that is formed via direct conjugation of silodosin by UDP-glucuronosyltransferase 2B7 (UGT2B7). Co-administration with inhibitors of UGT2B7 (e.g., probenecid, valproic acid, fluconazole) may potentially increase exposure to silodosin. KMD-3213G, which has been shown in vitro to be active, has an extended half-life (approximately 24 hours) and reaches plasma exposure (AUC) approximately four times greater than that of silodosin. The second major metabolite (KMD-3293) is formed via alcohol and aldehyde dehydrogenases and reaches plasma exposures similar to that of silodosin. KMD-3293 is not expected to contribute significantly to the overall pharmacologic activity of Urief.

Excretion

Following oral administration of ¹⁴C-labeled silodosin, the recovery of radioactivity after 10 days was approximately 33.5% in urine and 54.9% in feces. After intravenous administration, the plasma clearance of silodosin was approximately 10 L/hour.