Silosin

La silosine, un antagoniste sélectif des récepteurs alpha-1-adrénergiques, est indiquée pour le traitement des signes et symptômes de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). La silosine n'est pas indiquée pour le traitement de l'hypertension artérielle.

Informations posologiques

La dose recommandée est de 8 mg par voie orale une fois par jour avec un repas.

Les patients qui ont des difficultés à avaler des pilules et des capsules peuvent ouvrir soigneusement la capsule de silosine et saupoudrer la poudre sur une cuillère à soupe de sauce aux pommes. La sauce aux pommes doit être avalée immédiatement (dans les 5 minutes) sans mâcher et suivie avec du verre d'eau froide de 8 onces pour garantir que la poudre est complètement avalée. La sauce aux pommes utilisée ne doit pas être suffisamment chaude et douce pour être avalée sans mâcher. Le mélange poudre / pomme doit être utilisé immédiatement (dans les 5 minutes) et ne doit pas être stocké pour une utilisation future. Il n'est pas recommandé de diviser le contenu d'une capsule de silo.

Ajustement de la dose dans des populations particulières

Insuffisance rénale

La silosine est présente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CCr <30 ml / min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CCr 30-50 ml / min), la dose doit être réduite à 4 mg une fois par jour avec un repas. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CCr 50-80 ml / min).

dysfonctionnement hépatique

La silosine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10) et est donc contre-indiquée chez ces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée.

• Dysfonction rénale sévère (CCr <30 ml / min)
• Dysfonctionnement hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10)
• Utilisation simultanée avec un fort cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) - inhibiteurs (par ex. kétoconazole, clarithromycine, itraconazole, ritonavir)
• Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la silodosine ou à l'un des composants de la silosine

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Effets orthostatiques

Hypotension orthostatique avec ou sans symptômes (par ex. des étourdissements) peuvent se développer au début du traitement à la silosine. Comme avec les autres alpha-bloquants, il existe un potentiel de syncope. Les patients doivent être avertis de la conduite, de l'utilisation de machines ou de l'exécution de tâches dangereuses au début du traitement.

Insuffisance rénale

Dans une étude pharmacologique clinique, les concentrations plasmatiques (ASC et Cmax) de silodosine étaient environ trois fois plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée que chez les patients ayant une fonction rénale normale, tandis que la demi-vie de la silodosine doublait en durée. La dose de silosine doit être réduite à 4 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Soyez prudent et surveillez ces patients pour les événements indésirables.

La silosine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

La silosine n'a pas été testée chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère et ne doit donc pas être prescrite à ces patients.

Interactions entre les médicaments et les médicaments

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, l'administration concomitante d'une dose unique de 8 mg de silosine avec 400 mg de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a provoqué une augmentation de 3,8 fois des concentrations plasmatiques maximales de basilodosine et une augmentation de 3,2 fois de l'exposition à la silodosine (DH ASC). Utilisation concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. l'itraconazole, la clarithromycine, le ritonavir) est donc contre-indiqué.

Interactions pharmacodynamiques entre médicaments et médicaments

Les interactions pharmacodynamiques entre la silodosine et d'autres alpha-bloquants n'ont pas été déterminées. Cependant, des interactions peuvent être attendues et la silosine ne doit pas être utilisée en combinaison avec d'autres alpha-bloquants.

Aucune étude d'interaction pharmacodynamique spécifique entre la silodosine et les antihypertenseurs n'a été réalisée. Cependant, les patients des essais cliniques de phase 3 qui ont simultanément reçu des médicaments hypotenseurs avec de la silosine n'ont pas vu d'augmentation significative de l'incidence de la syncope, des étourdissements ou de l'orthostase. Cependant, soyez prudent lorsque vous utilisez des antihypertenseurs et surveillez les patients pour d'éventuels événements indésirables.

La prudence s'impose également lorsque des inhibiteurs alpha-adrénergiques, y compris la silosine, sont co-administrés avec des inhibiteurs de la PDE5. Les bloqueurs alpha-adrénergiques et les inhibiteurs de la PDE5 sont tous deux des vasodilatateurs qui peuvent abaisser la pression artérielle. La co-administration de ces deux classes de médicaments peut entraîner une hypotension symptomatique.

Cancer de la prostate

Le carcinome de la prostate et de l'HBP provoque plusieurs des mêmes symptômes. Ces deux maladies coexistent souvent. Par conséquent, les patients qui sont censés souffrir d'HBP doivent être examinés avant de commencer le traitement à la silosine pour exclure la présence d'un cancer de la prostate.

Syndrome de l'iris disquette intraopératoire

Un syndrome d'iris disquette intraopératoire a été observé pendant la chirurgie de la cataracte chez certains patients qui ont reçu des alpha-1 ou qui ont déjà été traités avec des alpha-1. Cette variante du syndrome des petites pupilles se caractérise par la combinaison d'un iris flasque qui se gonfle en réponse aux courants d'irrigation intraopératoires; myosis intraopératoire progressif malgré une dilatation préopératoire avec des médicaments mydriatiques standard; et des prolaps potentiels d'iris dans le sens de coupes de phacoémulsification. Les patients qui planifient une chirurgie de la cataracte doivent informer votre ophtalmologiste que vous prenez de la silosine.

Interactions avec des tests de laboratoire

Aucune interaction avec les tests de laboratoire n'a été observée lors des évaluations cliniques. Le traitement par la silosine pendant 52 semaines maximum n'a eu aucun effet significatif sur l'antigène prostatique (PSA).

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité orale de 2 ans chez le rat, des doses administrées jusqu'à 150 mg / kg / jour [environ 8 fois l'exposition de la dose humaine maximale recommandée (MRHE) à base d'arène de silodosine] les doses chez les rats mâles étaient de 150 mg / kg / jour, une augmentation de la glande thyroïde. La silodosine a induit une stimulation de l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) - sécrétion chez le rat mâle à la suite de l'augmentation du métabolisme et de la réduction des niveaux circulants de thyroxine (T4). On pense que ces changements provoquent des changements morphologiques et fonctionnels spécifiques dans la glande thyroïde du rat, y compris l'hypertrophie, l'hyperplasie et la néoplasie. La silodosine n'a pas modifié les niveaux de TSH ou de T4 dans les essais cliniques et aucun effet sur les examens thyroïdiens n'a été trouvé. La pertinence pour le risque humain de ces tumeurs thyroïdiennes chez le rat est inconnue.

Dans une étude de cancérogénicité orale de 2 ans chez la souris, doses allant jusqu'à 100 mg / kg / jour chez l'homme (environ neuf fois le MRHE à base d'auc de silodosine) et 400 mg / kg / jour chez la femme (environ 72 fois le MRHE basé sur l'AUC) il n'y a eu aucun résultat de tumeur significatif chez les souris mâles. Les souris femelles traitées avec des doses de 150 mg / kg / jour pendant 2 ans (environ 29 fois le MRHE basé sur l'ASC) ou plus, ont montré une augmentation statistiquement significative de l'incidence des adénoacanthomes mammaires et des adénocarcinomes. L'incidence accrue des néoplasmes mammaires chez la souris femelle a été considérée comme secondaire à l'hyperprolactinémie induite par la silodosine, qui a été mesurée chez les souris traitées. Aucun taux élevé de prolactine n'a été observé dans les études cliniques. La pertinence pour le risque humain de tumeurs endocriniennes à médiation prolactine chez la souris est inconnue. Les rats et les souris ne produisent pas de silodosine glucuronidée, qui est environ quatre fois le taux de silodosine circulant dans le sérum humain et a une activité pharmacologique similaire à celle de la silodosine.

La silodosine n'a montré aucun signe de potentiel mutagène ou génotoxique dans le in vitro Dosage Ames, dans le test du lymphome de souris, dans le test de synthèse d'ADN imprévu et dans le test du micronoyau de souris in vivo. Une réaction faiblement positive a été de deux in vitro Tests de poumon de hamster chinois (CHL) pour les tests d'aberration chromosomique à des concentrations cytotoxiques élevées.

Le traitement des rats mâles avec de la silodosine pendant 15 jours a entraîné une baisse de la fertilité à la dose élevée de 20 mg / kg / jour (environ deux fois plus élevée que le MRHE), qui était réversible après une période de récupération de deux semaines. Aucun effet n'a été observé à 6 mg / kg / jour. La pertinence clinique de cette découverte n'est pas connue.

Dans une étude de fertilité chez des rats femelles, la dose élevée de 20 mg / kg / jour (environ 1 à 4 fois le MRHE) a entraîné des changements dans le cycle œstral, mais n'a eu aucun effet sur la fertilité. Aucun effet sur le cycle œstral n'a été observé à 6 mg / kg / jour.

Dans une étude de fertilité chez des rats mâles, la viabilité et le nombre de spermatozoïdes après administration de 600 mg / kg / jour (environ 65 fois le MRHE) étaient significativement inférieurs pendant un mois. L'examen histopathologique des hommes stériles a montré des changements dans les testicules et l'épididyme à 200 mg / kg / jour (environ 30 fois le MRHE).

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Catégorie de grossesse B La silosine n'est pas indiquée chez la femme.

Une étude embryonnaire / fœtale chez le lapin a montré une réduction du poids corporel de la mère à 200 mg / kg / jour (environ 13 à 25 fois l'exposition maximale recommandée ou MRHE de silodosine via l'ASC). Aucune tératogénicité statistiquement significative n'a été observée à cette dose.

La silodosine n'était pas tératogène lorsqu'elle était administrée à des rates gravides à 1000 mg / kg / jour pendant l'organogenèse (environ 20 fois le MRHE). Aucun effet maternel ou fœtal n'a été observé à cette dose. Les rats et les lapins ne produisent pas de silodosine glucuronidée, qui est environ quatre fois le taux de silodosine circulant dans le sérum humain et a une activité pharmacologique similaire à celle de la silodosine.

Aucun effet sur le développement physique ou comportemental de la progéniture n'a été observé lorsque les rats ont été traités jusqu'à 300 mg / kg / jour pendant la grossesse et l'allaitement.

Utilisation pédiatrique

La silosine n'est pas indiquée chez les patients pédiatriques. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Application gériatrique

Dans les essais cliniques de 12 semaines en double aveugle contrôlés contre placebo avec de la silosine, 259 (55, 6%) avaient moins de 65 ans, 207 (44, 4%) patients avaient 65 ans et plus, tandis que 60 (12, 9%) les patients avaient 75 ans et plus. Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,3% des patients atteints de silosine <65 ans (1,2% pour le placebo), 2,9% des patients atteints de silosine ≥ 65 ans (1,9% pour le placebo) et 5,0% des patients ≥ 75 ans (0% pour le placebo). Sinon, il n'y avait pas de différences significatives de sécurité ou d'efficacité entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la silodosine a été étudié dans une étude à dose unique chez six patients masculins présentant une insuffisance rénale modérée et sept sujets masculins ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques de silodosine étaient environ trois fois plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée que chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

La silosine doit être réduite à 4 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Soyez prudent et surveillez les patients pour les événements indésirables.

La silosine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La silosine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Dans une étude comparant neuf patients masculins présentant une dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh marque 7 à 9) avec neuf sujets masculins en bonne santé, la pharmacocinétique de la dose unique de silodosine chez les patients présentant une dysfonction hépatique n'a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère ou modérée.

La silosine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère. La silosine est contre-indiquée chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère.

Expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dans les essais cliniques américains, 897 patients atteints d'HBP ont été exposés à 8 mg de silosine par jour. Il s'agit notamment de 486 patients qui ont été exposés pendant 6 mois et 168 patients qui ont été exposés pendant 1 an. La population avait de 44 à 87 ans et était principalement de race blanche. Parmi ces patients, 42, 8% avaient 65 ans ou plus et 10, 7% avaient 75 ans ou plus.

Dans des études cliniques de 12 semaines contrôlées contre placebo en double aveugle, 466 patients ont reçu de la silosine et 457 patients sous placebo. Au moins un effet indésirable lié au traitement a été signalé chez 55,2% des patients traités par la silosine (36,8% traités pour le placebo). La majorité (72,1%) des effets indésirables chez les patients traités par la silosine (59,8% traités pour le placebo) ont été classés comme légers par l'investigateur. Au total, 6,4% des patients traités par la silosine (2,2% traités pour le placebo) ont arrêté le traitement en raison d'un effet secondaire (émergent pour le traitement), la réaction la plus courante est l'éjaculation rétrograde (2,8%) pour les patients traités par la silosine. L'éjaculation rétrograde est réversible après l'arrêt du traitement.

Effets secondaires observés chez au moins 2% des patients :

Les effets indésirables liés au traitement énumérés dans le tableau suivant sont dérivés de deux études cliniques multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo de 12 semaines avec 8 mg de silosine par jour chez des patients atteints d'HBP. Les effets secondaires survenus chez au moins 2% des patients traités par la silosine et plus souvent par placebo sont répertoriés dans le tableau 1.

Tableau 1: Effets secondaires qui surviennent chez ≥ 2% des patients dans des études cliniques contrôlées contre placebo de 12 semaines

Dans les deux essais cliniques contrôlés contre placebo de 12 semaines, les événements indésirables suivants ont été rapportés chez 1% à 2% des patients recevant de la silosine et étaient plus fréquents que le placebo: insomnie, augmentation du PSA, sinusite, douleurs abdominales, asthénie et rhinorrhée. Un cas de syncope chez un patient prenant de la prazosine en même temps et un cas de priapisme ont été rapportés dans le groupe de traitement de la silosine.

Un cas de syndrome d'iris disquette intraopératoire (IFIS) a été signalé dans une étude de sécurité ouverte de 9 mois avec de la silosine.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de silodosine après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament:

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: éruption cutanée toxique, purpura, éruption cutanée, prurit et urticaire

Affections hépatobiliaires: Jaunisse, altération de la fonction hépatique en relation avec l'augmentation des valeurs de transaminases

Troubles du système immunitaire : réactions allergiques, non limitées aux réactions cutanées, y compris l'œdème gonflé de la langue et de la gorge, qui entraînent de graves conséquences.

La silosine a été étudiée chez des sujets masculins en bonne santé à des doses allant jusqu'à 48 mg / jour. L'événement indésirable limitant la dose était une hypotension orthostatique.

Si une surdose de silosine entraîne une hypotension, le soutien du système cardiovasculaire est de première importance. La restauration de la pression artérielle et la normalisation de la fréquence cardiaque peuvent être réalisées en maintenant le patient en position couchée. Si cette mesure est inadéquate, l'administration de liquide intraveineux doit être envisagée. Si nécessaire, des vasopresseurs peuvent être utilisés et la fonction rénale doit être surveillée et soutenue si nécessaire. Il est peu probable que la dialyse soit d'une utilité significative car la silodosine est fortement (97%) liée aux protéines.

Effets orthostatiques

Un test d'hypotension posture a été effectué 2 à 6 heures après la première dose dans les deux études cliniques contrôlées contre placebo de 12 semaines en double aveugle. Après que le patient a été en paix pendant 5 minutes, le patient a été invité à se lever. La pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été évaluées après 1 minute et 3 minutes après la position debout. Un résultat positif a été défini comme une diminution> 30 mmHg de la pression artérielle systolique ou une diminution> 20 mmHg de la pression artérielle diastolique ou une augmentation> 20 bpm de la fréquence cardiaque.

Tableau 2: Résumé des résultats des tests orthostatiques dans les études cliniques contrôlées contre placebo de 12 semaines

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de la silosine sur l'intervalle QT a été étudié dans une étude en double aveugle, randomisée, active (moxifloxacine) et en groupe parallèle contrôlée contre placebo chez 189 sujets masculins en bonne santé âgés de 18 à 45 ans. Les sujets ont reçu soit 8 mg de silosine, 24 mg de silosine ou un placebo une fois par jour pendant cinq jours ou une dose unique de moxifloxacine 400 mg uniquement le 5. Journée. La dose de 24 mg de silosine a été choisie pour atteindre des taux sanguins de silodosine qui peuvent être observés dans une exposition au «pire des cas» (c.-à-d., avec maladie rénale simultanée ou utilisation d'inhibiteurs sévères du CYP3A4). L'intervalle QT a été mesuré pendant une période de 24 heures après l'administration le jour 5 (à l'état d'équilibre de la silodosine).

La silosine n'a jamais été associée à une augmentation de l'intervalle qtci (corrigé individuel) pendant la mesure stationnaire, tandis que la moxifloxacine, le contrôle actif, a été associée à une augmentation maximale du QTcI de 9,59 ms.

Ce n'était pas un signal de Torsade de Pointes dans l'expérience post-commercialisation avec la silodosine en dehors des États-Unis.

La pharmacocinétique de la silodosine a été étudiée chez des sujets masculins adultes avec des doses de 0,1 mg à 24 mg par jour. La pharmacocinétique de la silodosine est linéaire dans cette plage de doses.

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques de la silodosine 8 mg une fois par jour ont été déterminées dans une étude pharmacocinétique de 7 jours à doses multiples qui a été achevée chez 19 sujets masculins en bonne santé à l'âge cible (≥ 45 ans). Le tableau 3 montre la pharmacocinétique stationnaire de cette étude.

Tableau 3: Moyenne (± ET), paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre chez les hommes en bonne santé Après 8 mg de silodosine une fois par jour avec de la nourriture

Figure 1: Valeur moyenne (± ET) Profil de concentration plasmatique à l'état d'équilibre de la silodosine chez des volontaires sains à l'âge cible Après 8 mg de silodosine une fois par jour avec de la nourriture

La biodisponibilité absolue est d'environ 32%.

Effet alimentaire

L'effet maximal des aliments (administration simultanée de D.H. avec un repas riche en graisses et riches en calories) sur la PK de silodosine n'a pas été évalué. Les effets d'un repas modéré, faible en gras et faible en calories ont été variables et ont réduit la Cmax de la silodosine dans trois études différentes d'environ 18 à 43% et l'ASC de 4 à 49%.

En un seul centre, ouvert, Une étude croisée randomisée à dose unique avec deux périodes sur vingt sujets masculins en bonne santé âgés de 21 à 43 ans dans des conditions d'alimentation a été menée, la biodisponibilité relative du contenu d'une gélule de 8 mg (Taille # 1) de silodosine, saupoudré de sauce aux pommes, par rapport au produit administré en capsule intacte. À base d'ASC0-24 et de Cmax, il a été constaté que la silodosine, qui était administrée en saupoudrant le contenu d'une capsule de silosine sur une cuillère à soupe de sauce aux pommes, est bioéquivalente à l'administration de la capsule dans son ensemble.

Distribution

La silodosine a un volume de distribution apparent de 49,5 L et est liée à environ 97% aux protéines.

Métabolisme

La silodosine est soumise à un métabolisme important par glucuronidation, alcool et aldéhyde déshydrogénase et cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) - chemins de fer. Le principal métabolite de la silodosine est un conjugué glucuroconjugué (KMD-3213G), qui est formé par conjugaison directe de la silodosine par l'UDP-glucuronosyltransférase 2B7 (UGT2B7)). Utilisation simultanée avec des inhibiteurs de l'UGT2B7 (par ex., probénécide, acide valproïque, fluconazole) peut augmenter l'exposition à la silodosine. Le KMD-3213G, qui s'est révélé in vitro actif, a une demi-vie prolongée (environ 24 heures) et atteint une exposition plasmatique (ASC) qui est environ quatre fois supérieure à celle de la silodosine. Le deuxième métabolite principal (KMD-3293) est formé par l'alcool et les aldehydedéshydrogénases et atteint des souches plasmatiques similaires à celles de la silodosine. Le KMD-3293 ne devrait pas contribuer de manière significative à l'activité pharmacologique globale de la silosine.

Élimination

Après administration orale de ₁₄Fraude à la silodosine marquée C récupération de la radioactivité après 10 jours environ 33,5% dans l'urine et 54,9% dans les fèces. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la silodosine était d'environ 10 L / heure.