Urorec

Urorec, un antagoniste sélectif des récepteurs adrénergiques alpha-1, est indiqué pour le traitement des signes et symptômes de l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Urorec n'est pas indiqué pour le traitement de l'hypertension.

Informations posologiques

La dose recommandée est de 8 mg par voie orale une fois par jour avec un repas.

Les patients qui ont des difficultés à avaler des pilules et des capsules peuvent ouvrir soigneusement la capsule Urorec et saupoudrer la poudre à l'intérieur sur une cuillère à soupe de compote de pommes. La compote de pommes doit être avalée immédiatement (dans les 5 minutes) sans mâcher et suivie d'un verre d'eau froide de 8 onces pour assurer une avalation complète de la poudre. La compote de pommes utilisée ne doit pas être chaude et doit être suffisamment molle pour être avalée sans mâcher. Tout mélange poudre / pomme doit être utilisé immédiatement (dans les 5 minutes) et non stocké pour une utilisation future. La subdivision du contenu d'une capsule Urorec n'est pas recommandée.

Ajustement posologique dans des populations spéciales

Insuffisance rénale

Urorec est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CCr <30 ml / min). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CCr 30-50 ml / min), la dose doit être réduite à 4 mg une fois par jour pris avec un repas. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CCr 50-80 ml / min).

Insuffisance hépatique

Urorec n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10) et est donc contre-indiqué chez ces patients. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

• Insuffisance rénale sévère (CCr <30 ml / min)
• Insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥ 10)
• Administration concomitante avec de forts inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par ex., kétoconazole, clarithromycine, itraconazole, ritonavir)
• Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la silodosine ou à l'un des ingrédients d'Urorec

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Effets orthostatiques

Hypotension orthostatique, avec ou sans symptômes (par ex., étourdissements) peuvent se développer au début du traitement par Urorec. Comme avec les autres alpha-bloquants, il existe un potentiel de syncope. Les patients doivent être avertis de la conduite, de l'utilisation de machines ou de l'exécution de tâches dangereuses lors de l'initiation du traitement.

Insuffisance rénale

Dans une étude de pharmacologie clinique, les concentrations plasmatiques (ASC et Cmax) de silodosine étaient environ trois fois plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, tandis que les demi-vies de silodosine doublaient en durée. La dose d'Urorec doit être réduite à 4 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Faites preuve de prudence et surveillez ces patients pour détecter les événements indésirables.

Urorec est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Urorec n'a pas été testé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et ne doit donc pas être prescrit à ces patients.

Interactions médicament-médicament pharmacocinétique

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, la co-administration d'une dose unique de 8 mg d'Urorec avec 400 mg de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a provoqué une augmentation de 3,8 fois des concentrations plasmatiques maximales de silodosine et une augmentation de 3,2 fois de l'exposition à la silodosine (c.-à-d., AUC). Utilisation concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., itraconazole, clarithromycine, ritonavir) est donc contre-indiqué.

Interactions pharmacodynamiques médicament-médicament

Les interactions pharmacodynamiques entre la silodosine et d'autres alpha-bloquants n'ont pas été déterminées. Cependant, des interactions peuvent être attendues et Urorec ne doit pas être utilisé en combinaison avec d'autres alpha-bloquants.

Aucune étude d'interaction pharmacodynamique spécifique entre la silodosine et les antihypertenseurs n'a été réalisée. Cependant, les patients des études cliniques de phase 3 prenant des médicaments antihypertenseurs concomitants avec Urorec n'ont pas connu d'augmentation significative de l'incidence de la syncope, des étourdissements ou de l'orthostase. Néanmoins, faites preuve de prudence lors d'une utilisation concomitante avec des antihypertenseurs et surveillez les patients pour d'éventuels événements indésirables.

La prudence est également recommandée lorsque des agents de blocage alpha-adrénergiques, y compris Urorec, sont co-administrés avec des inhibiteurs de la PDE5. Les bloqueurs alpha-adrénergiques et les inhibiteurs de la PDE5 sont tous deux des vasodilatateurs qui peuvent abaisser la pression artérielle. L'utilisation concomitante de ces deux classes de médicaments peut potentiellement provoquer une hypotension symptomatique.

Carcinome de la prostate

Le carcinome de la prostate et de l'HBP provoque plusieurs des mêmes symptômes. Ces deux maladies coexistent fréquemment. Par conséquent, les patients qui souffrent d'HBP doivent être examinés avant de commencer un traitement par Urorec pour exclure la présence d'un carcinome de la prostate.

Syndrome d'iris disquette intraopératoire

Un syndrome d'iris disquette intraopératoire a été observé pendant la chirurgie de la cataracte chez certains patients sous alpha-1 ou précédemment traités avec des alpha-1. Cette variante du syndrome des petites pupilles se caractérise par la combinaison d'un iris flasque qui s'infiltre en réponse aux courants d'irrigation intraopératoires; myosis intraopératoire progressif malgré une dilatation préopératoire avec des médicaments mydriatiques standard; et prolapsus potentiel de l'iris vers les incisions de phacoémulsification. Les patients qui planifient une chirurgie de la cataracte doivent être informés d'informer leur ophtalmologiste qu'ils prennent Urorec.

Interactions de test de laboratoire

Aucune interaction de test en laboratoire n'a été observée lors des évaluations cliniques. Le traitement par Urorec pendant 52 semaines au maximum n'a eu aucun effet significatif sur l'antigène prostatique (PSA).

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité orale de 2 ans chez le rat, des doses administrées jusqu'à 150 mg / kg / jour [environ 8 fois l'exposition de la dose humaine maximale recommandée (MRHE ) à base d'ASC de silodosine] une augmentation de l'incidence des tumeurs des cellules folliculaires thyroïdiennes a été observée chez les rats mâles recevant des doses de 150 mg / kg / jour. La silodosine a induit une stimulation de la sécrétion d'hormone stimulant la thyroïde (TSH) chez le rat mâle en raison de l'augmentation du métabolisme et de la diminution des niveaux circulants de thyroxine (T4). On pense que ces changements produisent des changements morphologiques et fonctionnels spécifiques dans la thyroïde du rat, y compris l'hypertrophie, l'hyperplasie et la néoplasie. La silodosine n'a pas modifié les niveaux de TSH ou de T4 dans les essais cliniques et aucun effet basé sur les examens thyroïdiens n'a été noté. La pertinence pour le risque humain de ces tumeurs thyroïdiennes chez le rat n'est pas connue.

Dans une étude de cancérogénicité orale de 2 ans chez la souris, des doses administrées jusqu'à 100 mg / kg / jour chez l'homme (environ neuf fois le MRHE basé sur l'ASC de la silodosine) et 400 mg / kg / jour chez la femme (environ 72 fois le MRHE basé sur l'ASC), il n'y a eu aucun résultat significatif de tumeur chez la souris mâle. Les souris femelles traitées pendant 2 ans avec des doses de 150 mg / kg / jour (environ 29 fois le MRHE basé sur l'ASC) ou plus ont connu des augmentations statistiquement significatives de l'incidence des adénoacanthomes et des adénocarcinomes des glandes mammaires. L'incidence accrue des néoplasmes des glandes mammaires chez les souris femelles a été considérée comme secondaire à l'hyperprolactinémie induite par la silodosine mesurée chez les souris traitées. Des taux élevés de prolactine n'ont pas été observés dans les essais cliniques. La pertinence pour le risque humain de tumeurs endocriniennes médiées par la prolactine chez la souris n'est pas connue. Les rats et les souris ne produisent pas de silodosine glucuronidée, qui est présente dans le sérum humain à environ quatre fois le niveau de silodosine circulante et qui a une activité pharmacologique similaire à la silodosine.

La silodosine n'a produit aucune preuve de potentiel mutagène ou génotoxique dans le in vitro Dosage d'Ames, test de lymphome de souris, test de synthèse d'ADN imprévu et test du micronoyau de souris in vivo. Une réponse faiblement positive a été obtenue en deux in vitro Tests de poumon de hamster chinois (CHL) pour les tests d'aberration chromosomique à des concentrations cytotoxiques élevées.

Le traitement des rats mâles avec de la silodosine pendant 15 jours a entraîné une diminution de la fertilité à la dose élevée de 20 mg / kg / jour (environ le double du MRHE) qui était réversible après une période de récupération de deux semaines. Aucun effet n'a été observé à 6 mg / kg / jour. La pertinence clinique de cette découverte n'est pas connue.

Dans une étude de fertilité chez des rats femelles, la dose élevée de 20 mg / kg / jour (environ 1 à 4 fois le MRHE) a entraîné des changements du cycle œstral, mais aucun effet sur la fertilité. Aucun effet sur le cycle œstral n'a été observé à 6 mg / kg / jour.

Dans une étude sur la fertilité chez le rat mâle, la viabilité et le nombre de spermatozoïdes étaient significativement inférieurs après l'administration de 600 mg / kg / jour (environ 65 fois le MRHE) pendant un mois. L'examen histopathologique des mâles infertiles a révélé des changements dans les testicules et les épididymes à 200 mg / kg / jour (environ 30 fois le MRHE).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse B Urorec n'est pas indiqué chez les femmes.

Une étude embryonnaire / fœtale chez le lapin a montré une diminution du poids corporel maternel à 200 mg / kg / jour (environ 13 à 25 fois l'exposition humaine maximale recommandée ou MRHE de la silodosine via l'ASC). Aucune tératogénicité statistiquement significative n'a été observée à cette dose.

La silodosine n'était pas tératogène lorsqu'elle était administrée à des rates gravides pendant l'organogenèse à 1000 mg / kg / jour (estimée à environ 20 fois le MRHE). Aucun effet maternel ou fœtal n'a été observé à cette dose. Les rats et les lapins ne produisent pas de silodosine glucuronidée, qui est présente dans le sérum humain à environ 4 fois le niveau de silodosine circulante et qui a une activité pharmacologique similaire à la silodosine.

Aucun effet sur le développement physique ou comportemental de la progéniture n'a été observé lorsque les rats ont été traités pendant la grossesse et l'allaitement jusqu'à 300 mg / kg / jour.

Utilisation pédiatrique

Urorec n'est pas indiqué chez les patients pédiatriques. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Dans les études cliniques en double aveugle et contrôlées contre placebo de 12 semaines sur Urorec, 259 (55,6%) avaient moins de 65 ans, 207 (44,4%) patients avaient 65 ans et plus, tandis que 60 (12,9%) patients étaient 75 ans et plus. Une hypotension orthostatique a été rapportée chez 2,3% des patients Urorec <65 ans (1,2% pour le placebo), 2,9% des patients Urorec ≥ 65 ans (1,9% pour le placebo) et 5,0% des patients ≥ 75 ans ( 0% pour le placebo). Il n'y avait par ailleurs aucune différence significative en matière de sécurité ou d'efficacité entre les patients plus âgés et plus jeunes.

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de la silodosine a été évalué dans une étude à dose unique portant sur six patients masculins présentant une insuffisance rénale modérée et sept sujets masculins ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques de silodosine étaient environ trois fois plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée que chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

Urorec doit être réduit à 4 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Faites preuve de prudence et surveillez les patients pour les événements indésirables.

Urorec n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Urorec est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Dans une étude comparant neuf patients masculins atteints d'insuffisance hépatique modérée (scores Child-Pugh 7 à 9) à neuf sujets masculins en bonne santé, la pharmacocinétique d'une dose unique de silodosine n'a pas été significativement modifiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Urorec n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Urorec est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Dans les essais cliniques aux États-Unis, 897 patients atteints d'HBP ont été exposés à 8 mg d'Urorec par jour. Cela comprend 486 patients exposés pendant 6 mois et 168 patients exposés pendant 1 an. La population était âgée de 44 à 87 ans et principalement de race blanche. Parmi ces patients, 42,8% avaient 65 ans ou plus et 10,7% avaient 75 ans ou plus.

Dans les essais cliniques de 12 semaines contrôlés contre placebo en double aveugle, 466 patients ont reçu Urorec et 457 patients ont reçu un placebo. Au moins un effet indésirable lié au traitement a été signalé par 55,2% des patients traités par Urorec (36,8% pour le placebo). La majorité (72,1%) des effets indésirables chez les patients traités par Urorec (59,8% pour les patients traités par placebo) ont été qualifiés par l'investigateur comme légers. Au total, 6,4% des patients traités par Urorec (2,2% pour les patients traités par placebo) ont arrêté le traitement en raison d'un effet indésirable (émergent pour le traitement), la réaction la plus courante étant l'éjaculation rétrograde (2,8%) pour les patients traités par Urorec. L'éjaculation rétrograde est réversible à l'arrêt du traitement.

Effets indésirables observés chez au moins 2% des patients :

L'incidence des effets indésirables liés au traitement énumérés dans le tableau suivant est dérivée de deux études cliniques multicentriques, en double aveugle et contrôlées contre placebo d'Urorec 8 mg par jour chez des patients atteints d'HBP de 12 semaines. Les effets indésirables survenus chez au moins 2% des patients traités par Urorec et plus fréquemment qu'avec le placebo sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Effets indésirables survenus chez ≥ 2% des patients au cours des essais cliniques contrôlés par placebo de 12 semaines

Dans les deux essais cliniques contrôlés contre placebo de 12 semaines, les événements indésirables suivants ont été rapportés par entre 1% et 2% des patients recevant Urorec et se sont produits plus fréquemment qu'avec le placebo: insomnie, augmentation du PSA, sinusite, douleurs abdominales, asthénie, et rhinorrhée. Un cas de syncope chez un patient prenant de la prazosine en concomitance et un cas de priapisme ont été rapportés dans le groupe de traitement d'Urorec.

Dans une étude de sécurité ouverte de 9 mois sur Urorec, un cas de syndrome d'iris disquette intraopératoire (IFIS) a été signalé.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la silodosine. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament:

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: éruption cutanée toxique, purpura, éruption cutanée, prurit et urticaire

Affections hépatobiliaires: jaunisse, insuffisance hépatique associée à une augmentation des valeurs de transaminases

Troubles du système immunitaire : réactions de type allergique, non limitées aux réactions cutanées, y compris l'enflure de la langue et l'œdème pharyngé entraînant des résultats graves.

Urorec a été évalué à des doses allant jusqu'à 48 mg / jour chez des sujets masculins en bonne santé. L'événement indésirable limitant la dose était une hypotension orthostatique.

Si un surdosage d'Urorec entraîne une hypotension, le soutien du système cardiovasculaire est de première importance. La restauration de la pression artérielle et la normalisation de la fréquence cardiaque peuvent être effectuées en maintenant le patient en position couchée. Si cette mesure est inadéquate, l'administration de liquide intraveineux doit être envisagée. Si nécessaire, des vasopresseurs pourraient être utilisés et la fonction rénale devrait être surveillée et soutenue au besoin. Il est peu probable que la dialyse soit significative, car la silodosine est fortement liée aux protéines (97%).

Effets orthostatiques

Un test d'hypotension posturale a été effectué 2 à 6 heures après la première dose dans les deux études cliniques contrôlées contre placebo de 12 semaines, en double aveugle. Après que le patient ait été au repos en position couchée pendant 5 minutes, le patient a été invité à se lever. La pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été évaluées à 1 minute et 3 minutes après la position debout. Un résultat positif a été défini comme une diminution> 30 mmHg de la pression artérielle systolique, ou une diminution> 20 mmHg de la pression artérielle diastolique, ou une augmentation> 20 bpm de la fréquence cardiaque.

Tableau 2: Résumé des résultats des tests orthostatiques en essais cliniques contrôlés par placebo de 12 semaines

Électrophysiologie cardiaque

L'effet d'Urorec sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude en double aveugle, randomisée, active (moxifloxacine) et contrôlée contre placebo en groupe parallèle chez 189 sujets masculins en bonne santé âgés de 18 à 45 ans. Les sujets ont reçu soit Urorec 8 mg, Urorec 24 mg, soit un placebo une fois par jour pendant cinq jours, soit une dose unique de moxifloxacine 400 mg au jour 5 uniquement. La dose de 24 mg d'Urorec a été sélectionnée pour atteindre des taux sanguins de silodosine qui peuvent être observés dans une exposition au «pire scénario» (c.-à-d., dans le contexte d'une maladie rénale concomitante ou l'utilisation de puissants inhibiteurs du CYP3A4). L'intervalle QT a été mesuré pendant une période de 24 heures après l'administration le jour 5 (à l'état d'équilibre de la silodosine).

Urorec n'a pas été associé à une augmentation de l'intervalle QT corrigé individuel (QTcI) à tout moment pendant la mesure à l'état d'équilibre, tandis que la moxifloxacine, le contrôle actif, a été associée à une augmentation maximale de 9,59 ms de QTcI

Il n'y a eu aucun signal de Torsade de Pointes dans l'expérience post-commercialisation avec la silodosine en dehors des États-Unis.

La pharmacocinétique de la silodosine a été évaluée chez des sujets masculins adultes avec des doses allant de 0,1 mg à 24 mg par jour. La pharmacocinétique de la silodosine est linéaire dans toute cette gamme posologique.

Absorption

Les caractéristiques pharmacocinétiques de la silodosine 8 mg une fois par jour ont été déterminées dans une étude pharmacocinétique de 7 jours à doses ouvertes et à doses ouvertes, réalisée chez 19 sujets masculins en bonne santé âgés de 45 ans et plus. Le tableau 3 présente la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de cette étude.

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) à l'état d'équilibre chez les hommes en bonne santé après Silodosin 8 mg une fois par jour avec des aliments

Figure 1: Profil de temps de concentration plasmatique à l'état d'équilibre moyen (± ET) de la silodosine chez des sujets sains à vieillissement cible après la silodosine 8 mg une fois par jour avec des aliments

La biodisponibilité absolue est d'environ 32%.

Effet alimentaire

L'effet maximal des aliments (c.-à-d., la co-administration avec un repas riche en graisses et en calories) sur le PK de la silodosine n'a pas été évaluée. L'effet d'un repas modéré à faible teneur en calories a été variable et a diminué la Cmax de la silodosine d'environ 18 à 43% et l'ASC de 4 à 49% dans trois études différentes.

En un seul centre, étiquette ouverte, dose unique, randomisé, étude croisée en deux périodes chez vingt sujets masculins en bonne santé âgés de 21 à 43 ans dans des conditions d'alimentation, une étude a été menée pour évaluer la biodisponibilité relative du contenu d'une gélule de 8 mg (taille # 1) de silodosine saupoudrée de compote de pommes par rapport au produit administré en gélule intacte. Basé sur AUC0-24 et Cmax, la silodosine administrée par aspersion du contenu d'une capsule Urorec sur une cuillère à soupe de compote de pommes s'est avérée bioéquivalente à l'administration de la capsule entière.

Distribution

La silodosine a un volume de distribution apparent de 49,5 L et est liée à environ 97% aux protéines.

Métabolisme

La silodosine subit un métabolisme important par glucuronidation, alcool et aldéhyde déshydrogénase et cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Le principal métabolite de la silodosine est un conjugué glucuroconjugué (KMD-3213G) qui se forme par conjugaison directe de la silodosine par l'UDP-glucuronosyltransférase 2B7 (UGT2B7). Co-administration avec des inhibiteurs de l'UGT2B7 (par ex., probénécide, acide valproïque, fluconazole) peut potentiellement augmenter l'exposition à la silodosine. Le KMD-3213G, qui s'est révélé in vitro actif, a une demi-vie prolongée (environ 24 heures) et atteint une exposition plasmatique (ASC) environ quatre fois supérieure à celle de la silodosine. Le deuxième métabolite majeur (KMD-3293) est formé par l'alcool et les aldéhydes déshydrogénases et atteint des expositions plasmatiques similaires à celles de la silodosine. Le KMD-3293 ne devrait pas contribuer de manière significative à l'activité pharmacologique globale d'Urorec.

Excrétion

Après administration orale de ¹⁴Silodosine étiquetée C, la récupération de la radioactivité après 10 jours était d'environ 33,5% dans l'urine et de 54,9% dans les fèces. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la silodosine était d'environ 10 L / heure.