Rapaflo (Oral)

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Effets orthostatiques

Hypotension orthostatique, avec ou sans symptômes (Z., Vertiges) peut se développer au début du traitement RAPAFLO. Comme les autres alpha blocker, il existe un potentiel de syncope. Les patients doivent être avertis sur la conduite, l'utilisation de machines ou l'exécution de tâches dangereuses si Lancez une thérapie.

Insuffisance rénale

Concentrations plasmatiques dans une étude pharmacologique clinique (ASC et Cmax) de la silodosine étaient environ trois fois plus élevés chez les sujets avec une insuffisance rénale modérée par rapport aux sujets présentant une insuffisance rénale normale Fonction tandis que les demi-vies de silodosine ont doublé de durée. La dose de RAPAFLO doit être réduit à 4 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Soyez prudent et surveillez ces patients pour les événements indésirables.

RAPAFLO est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère Dépréciation.

Insuffisance hépatique

RAPAFLO n'a pas été utilisé chez les patients atteints de L'insuffisance hépatique ne doit donc pas être prescrite à ces patients.

Interactions entre les médicaments et les médicaments

Dans une étude d'interaction médicamenteuse, co-administration d'un Dose unique de 8 mg de RAPAFLO avec 400 mg de kétoconazole, un CYP3A4 fort inhibiteur, provoque une augmentation de 3,8 fois de la basilodosine plasmatique maximale Concentrations et augmentation de 3,2 fois de l'exposition à la silodosine (ASC de D.H.). Utilisation simultanée de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (Z., L'itraconazole, la clarithromycine, le ritonavir) est donc contre-indiqué.

Interactions pharmacodynamiques entre médicaments et médicaments

Les interactions pharmacodynamiques entre la silodosine et d'autres alpha-bloquants n'ont pas été déterminés. Cependant, les interactions peuvent l'être attendu, et RAPAFLO ne doit pas être utilisé en combinaison avec d'autres alpha blocker.

Une étude d'interaction pharmacodynamique spécifique entre la silodosine et les antihypertenseurs n'ont pas été effectués. Cependant, les patients dans les études cliniques de phase 3 prenant des antihypertenseurs d'accompagnement avec RAPAFLO aucune augmentation significative de l'incidence de Syncope, étourdissements ou orthostases. Cependant, faites preuve de prudence utilisation simultanée avec des antihypertenseurs et surveillance des patients pour possible événements indésirables.

La prudence s'impose également lors du blocage alpha-adrénergique Les substances actives, y compris RAPAFLO, sont co-administrées avec des inhibiteurs de la PDE5. Les bloqueurs alpha-adrénergiques et les inhibiteurs de la PDE5 sont tous deux des vasodilatateurs hypotension artérielle. L'utilisation simultanée de ces deux classes de médicaments peut potentiellement Provoque une hypotension symptomatique.

Cancer de la prostate

Le carcinome de la prostate et de l'HBP en cause beaucoup Description du problème. Ces deux maladies coexistent souvent. Par conséquent, les patients ont pensé pour que l'HBP soit examiné avant de commencer le traitement par RAPAFLO pour régner de la présence d'un carcinome de la prostate.

Syndrome de l'iris disquette intraopératoire

Un syndrome d'iris disquette intraopératoire a été observé pendant la chirurgie de la cataracte chez certains patients atteints de bloqueurs alpha-1 ou avant traité avec des alpha-1 bloquants. Cette variante du syndrome des petites pupilles est caractérisé par la combinaison d'un iris flasque qui répond courants de rinçage intraopératoires; myosis intraopératoire progressif malgré dilatation préopératoire avec des médicaments mydriatiques standard; et prolapsus possible de l'iris en direction des incisions de phacoémulsification. Les patients planifient des cataractes La chirurgie devrait être considérée comme informant votre ophtalmologiste que vous prenez RAPAFLO .

Interactions avec des tests de laboratoire

Aucune interaction avec les tests de laboratoire n'a été observée pendant revues cliniques. Le traitement par RAPAFLO pendant 52 semaines maximum n'en avait pas effet significatif sur l'antigène prostatique (PSA).

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Dans une étude de cancérogénicité orale de 2 ans chez le rat doses administrées jusqu'à 150 mg / kg / jour [environ 8 fois l'exposition du dose maximale recommandée pour l'homme (MRHE) à base d'auc de silodosine], une augmentation l'incidence de la tumeur des cellules folliculaires dans la thyroïde a été observée chez les rats mâles. Doses de 150 mg / kg / jour. Stimuler la stimulation induite par la silodosine de la glande thyroïde Sécrétion d'hormones (TSH) chez le rat mâle en raison de l'augmentation du métabolisme et diminution des taux de thyroxine en circulation (T4). On pense que ces changements se produisent changements morphologiques et fonctionnels spécifiques dans la thyroïde du rat, y compris Hypertrophie, hyperplasie et néoplasie. La silodosine n'a pas changé TSH ou T4 Niveaux dans les essais cliniques et n'a eu aucun effet sur les examens thyroïdiens souligné. La pertinence pour le risque humain de ces tumeurs thyroïdiennes chez le rat ne l'est pas connu.

Dans une étude de cancérogénicité orale de 2 ans chez la souris doses administrées jusqu'à 100 mg / kg / jour chez l'homme (environ neuf fois le MRHE à base d'ASC de la silodosine) et 400 mg / kg / jour chez la femme (environ 72 fois le MRHE sur la base de l'ASC), il n'y a eu aucun résultat de tumeur significatif chez les souris mâles. Femme Souris traitées avec des doses de 150 mg / kg / jour pendant 2 ans (environ 29 fois le MRHE basé sur l'ASC) ou des augmentations statistiquement significatives plus élevées du Incidence des adénoacanthomes mammaires et des adénocarcinomes. Augmenter L'incidence des néoplasmes mammaires chez la souris femelle a été considérée comme secondaire hyperprolactinémie induite par la silodosine, mesurée sur les souris traitées. Augmenté Aucun taux de prolactine n'a été observé dans les études cliniques. La pertinence pour l'homme le risque de tumeurs endocriniennes à médiation par la prolactine chez la souris est inconnu. Rats et souris ne produisent pas de silodosine glucuronidée dans le sérum humain environ quatre fois le niveau de silodosine circulant et cela a activité pharmacologique similaire à celle de la silodosine.

La silodosine n'a montré aucun signe de mutagènes ou génotoxiques Potentiel en in vitro Dosage d'Ames, test de lymphome de souris, ADN imprévu test de synthèse et test in vivo du micronoyau chez la souris. Un faible positif La réponse était en deux in vitro Tests de poumon de hamster chinois (CHL) pour tests d'aberration chromosomique à des concentrations cytotoxiques élevées.

Traitement des rats mâles avec de la silodosine pendant 15 jours a entraîné une diminution de la fertilité à la dose élevée de 20 mg / kg / jour (environ deux fois le MRHE), qui était réversible après une période de récupération de deux semaines. Aucun effet a été observé à 6 mg / kg / jour. La pertinence clinique de cette découverte ne l'est pas connu.

Dans une étude de fertilité chez des rats femelles, la dose élevée de 20 mg / kg / jour (environ 1 à 4 fois le MRHE) a cependant entraîné des changements dans le cycle œstral aucun effet sur la fertilité. Aucun effet sur le cycle œstral n'a été observé à 6 ans mg / kg / jour.

Dans une étude de fertilité chez des rats mâles, viabilité et nombre de spermatozoïdes étaient significativement plus faibles après administration de 600 mg / kg / jour (environ 65 fois) le MRHE) pendant un mois. Examen histopathologique des hommes stériles les modifications révélées des testicules et de l'épididyme à 200 mg / kg / jour (env. fois le MRHE).

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Catégorie de grossesse B RAPAFLO n'est pas destiné à être utilisé. Femme.

Une étude embryonnaire / fœtale chez le lapin a montré une réduction poids corporel maternel à 200 mg / kg / jour (environ 13 à 25 fois le maximum exposition humaine recommandée ou MRHE de silodosine via AUC). Pas statistiquement une tératogénicité importante a été observée à cette dose.

La silodosine n'était pas tératogène lorsqu'elle était administrée rats gravides pendant l'organogenèse à 1000 mg / kg / jour (estimé environ 20 fois le MRHE). Aucun effet maternel ou fœtal n'a été observé cette dose. Les rats et les lapins ne produisent pas de silodosine glucuronidée, c'est-à-dire présent dans le sérum humain à environ 4 fois le niveau de circulation silodosine, qui a une activité pharmacologique similaire à celle de la silodosine.

Aucun impact sur le développement physique ou comportemental de Des descendants ont été observés lorsque des rats ont été traités pendant la grossesse et l'allaitement jusqu'à 300 mg / kg / jour.

Utilisation pédiatrique

RAPAFLO n'est pas indiqué chez les patients pédiatriques. L'innocuité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Application gériatrique

En double aveugle, contrôlé par placebo, clinique de 12 semaines Les études de RAPAFLO, 259 (55,6%) avaient moins de 65 ans, 207 (44,4%) les patients avaient 65 ans et plus, tandis que 60 (12,9%) patients avaient 75 ans d'âge et plus. Une hypotension orthostatique a été rapportée dans 2,3% de RAPAFLO Patients <65 ans (1,2% pour le placebo), 2,9% des patients RAPAFLO ≥ 65 ans (1,9% pour le placebo) et 5,0% des patients & ge; 75 Âge (0% pour le placebo). Sinon, il n'y avait pas de différences significatives en toute sécurité ou efficacité entre les patients plus âgés et plus jeunes.

Insuffisance rénale

Les effets de la dysfonction rénale sur la silodosine La pharmacocinétique a été incluse dans une étude à dose unique portant sur six patients masculins insuffisance rénale modérée et sept sujets masculins ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques de silodosine étaient environ trois fois plus élevées Sujets présentant une insuffisance rénale modérée par rapport aux sujets avec une normale Fonction rénale.

RAPAFLO doit être réduit à 4 mg par jour chez les patients avec une insuffisance rénale modérée. Soyez prudent et surveillez les patients événements indésirables.

RAPAFLO n'a pas été utilisé chez les patients atteints de Insuffisance rénale. RAPAFLO est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère Dépréciation.

Insuffisance hépatique

Dans une étude comparant neuf patients masculins avec une gravité modérée dysfonctionnement hépatique (Child-Pugh valorise 7 à 9) chez neuf sujets masculins en bonne santé la dose unique de pharmacocinétique de la silodosine n'a pas été significativement modifiée Patients présentant une dysfonction hépatique. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients avec une dysfonction hépatique légère ou modérée.

RAPAFLO n'a pas été utilisé chez les patients atteints de dysfonctionnement hépatique. RAPAFLO est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère Dépréciation.

Catégorie de grossesse B RAPAFLO n'est pas destiné à être utilisé. Femme.

Une étude embryonnaire / fœtale chez le lapin a montré une réduction poids corporel maternel à 200 mg / kg / jour (environ 13 à 25 fois le maximum exposition humaine recommandée ou MRHE de silodosine via AUC). Pas statistiquement une tératogénicité importante a été observée à cette dose.

La silodosine n'était pas tératogène lorsqu'elle était administrée rats gravides pendant l'organogenèse à 1000 mg / kg / jour (estimé environ 20 fois le MRHE). Aucun effet maternel ou fœtal n'a été observé cette dose. Les rats et les lapins ne produisent pas de silodosine glucuronidée, c'est-à-dire présent dans le sérum humain à environ 4 fois le niveau de circulation silodosine, qui a une activité pharmacologique similaire à celle de la silodosine.

Aucun impact sur le développement physique ou comportemental de Des descendants ont été observés lorsque des rats ont été traités pendant la grossesse et l'allaitement jusqu'à 300 mg / kg / jour.

Expérience des études cliniques

Parce que les études cliniques sont réalisées dans des conditions différentes conditions, effets secondaires, une dans les études cliniques Le médicament ne peut pas être comparé directement aux taux des essais cliniques d'un autre Médicament et ne peut pas refléter les taux observés en pratique clinique.

Dans les essais cliniques aux États-Unis, 897 patients atteints d'HBP exposé à 8 mg de RAPAFLO par jour. Cela comprend 486 patients exposés pendant 6 mois et 168 patients exposés pendant 1 an. La population avait de 44 à 87 ans et surtout caucasien. Parmi ces patients, 42,8% avaient 65 ans ou les plus âgés et les plus âgés avaient 75 ans ou plus.

En double aveugle, contrôlé par placebo, clinique de 12 semaines Des études, 466 patients ont reçu RAPAFLO et 457 patients l'ont été placebo administré. Au moins une source de traitement était une réaction indésirable rapporté par 55,2% des patients traités par RAPAFLO (36,8% traités pour le placebo). Le la majorité (72,1%) des effets indésirables chez les patients traités par RAPAFLO (59,8% traité pour le placebo) ont été qualifiés de légers par l'investigateur. Dans l'ensemble de 6,4% des patients traités par RAPAFLO (2,2% traités pour le placebo) ont été arrêtés Thérapie due à un effet secondaire (traitement émergent), la plus courante Réaction à l'éjaculation rétrograde (2,8%) pour les patients traités par RAPAFLO. L'éjaculation rétrograde est réversible après l'arrêt du traitement.

Effets secondaires observés chez au moins 2% des patients :

La fréquence des effets secondaires émergents dans le tableau suivant ont été divisés en deux multicentres de 12 semaines études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo avec RAPAFLO 8 mg par jour dans l'HBP Patient. Effets secondaires survenus chez au moins 2% des patients traités avec RAPAFLO et plus souvent qu'avec le placebo sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1: Effets secondaires dans ≥ 2% des Patients dans des essais cliniques contrôlés contre placebo de 12 semaines

Dans les deux 12 semaines, essais cliniques contrôlés contre placebo, les événements indésirables suivants ont été rapportés entre 1% et 2% des patients ayant reçu RAPAFLO et étaient plus fréquents qu'avec le placebo: insomnie, augmentation du PSA, sinusite, douleurs abdominales, asthénie, et rhinorrhée. Un cas de syncope chez un patient prenant de la prazosine en même temps et un cas de priapisme a été signalé dans le groupe de traitement RAPAFLO.

Dans une sécurité ouverte de 9 mois Étude de RAPAFLO, un cas de syndrome d'iris disquette intraopératoire (IFIS) était rapport.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés utilisation de silodosine lors de la post-approbation. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille dangereuse, ce n'est pas toujours possible estimer de manière fiable votre fréquence ou établir une relation causale avec les médicaments Exposition:

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: toxique Éruption cutanée, purpura, éruption cutanée, prurit et urticaire

Affections hépatobiliaires: Jaunisse, altérée Fonction hépatique en relation avec des valeurs accrues de transaminases

Troubles du système immunitaire : type allergique Réactions, non limitées aux réactions cutanées, y compris la langue enflée et œdème du pharynx, qui conduit à de graves résultats.

Effets orthostatiques

Un test d'hypotension posture a été effectué 2 à 6 Quelques heures après la première dose au cours des deux 12 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo études cliniques. Après que le patient soit en paix en position couchée pour 5 Le patient a été invité à rester debout pendant des minutes. La pression artérielle et la fréquence cardiaque l'étaient évalué après 1 minute et 3 minutes après la position debout. Un résultat positif a été défini comme une diminution> 30 mmHg de la pression artérielle systolique ou> 20 mmHg diminution de la pression artérielle diastolique ou augmentation> 20 bpm du cœur Prix.

Tableau 2: Résumé des résultats des tests orthostatiques Essais cliniques contrôlés contre placebo de 12 semaines

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de RAPAFLO sur QT L'intervalle a été évalué en double aveugle, randomisé, actif (moxifloxacine)) et étude de groupe parallèle contrôlée contre placebo chez 189 sujets masculins en bonne santé âgés 18 à 45 ans. Les sujets ont reçu soit RAPAFLO 8 mg, RAPAFLO 24 mg, soit placebo une fois par jour pendant cinq jours ou une dose unique de moxifloxacine 400 mg Jour 5 seulement. La dose de 24 mg de RAPAFLO a été sélectionnée pour inclure les taux sanguins de silodosine visible dans le pire des cas (c.-à-d. dans le Arrêt de la maladie rénale concomitante ou utilisation d'inhibiteurs sévères du CYP3A4). L'intervalle QT a été mesuré pendant une période de 24 heures après l'administration le jour 5 (à l'état d'équilibre de la silodosine).

RAPAFLO n'était pas associé à une augmentation de l'intervalle QT corrigé (QTcI) individuel à tout moment mesure à l'état d'équilibre tandis que la moxifloxacine était le contrôle actif combiné avec une augmentation maximale de 9,59 ms au QTcI .

Il n'y avait aucun signal de Torsade de Pointes dans l'expérience post-commercialisation avec la silodosine à l'extérieur de États Unis.

La pharmacocinétique de la silodosine des sujets masculins avec des doses de 0,1 mg à 24 mg ont été examinés chez l'adulte mg par jour. La pharmacocinétique de la silodosine est linéaire à cette dose Palette.

Absorption

Pharmacocinétique Les propriétés de la silodosine 8 mg une fois par jour ont été déterminées en plusieurs doses étude pharmacocinétique ouverte de 7 jours, réalisée en 19 études saines et d'âge cible (≥ 45 ans) sujets masculins. Le tableau 3 montre l'état d'équilibre Pharmacocinétique de cette étude.

Tableau 3: Moyenne (± ET) stable Condition Paramètres pharmacocinétiques chez les hommes en bonne santé Après 8 mg de silodosine une fois Avec de la nourriture tous les jours

Figure 1: moyenne (± ET) Profil de temps de concentration plasmatique de l'état d'équilibre de la silodosine dans des groupes cibles sains Les sujets suivants Silodosine 8 mg une fois par jour avec de la nourriture

La biodisponibilité absolue est environ 32%.

Effet alimentaire

L'effet maximal de la nourriture (Utilisation simultanée de D. H. avec un repas riche en graisses et en calories) sur le PK de la silodosine n'a pas été évaluée. L'effet des graisses modérées, des calories modérées La farine était variable et a diminué la Cmax de la silodosine d'environ 18 à 43% et AUC de 4 à 49% dans trois études différentes.

Dans un seul centre, étiquette ouverte , Étude croisée à dose unique, randomisée et à deux périodes chez vingt hommes en bonne santé Sujets âgés de 21 à 43 ans, dans des conditions d'alimentation, une étude a été menée sur évaluer la biodisponibilité relative du contenu d'une gélule de 8 mg (taille # 1) saupoudré de sauce aux pommes par la silodosine par rapport au produit administré comme une capsule intacte. Basé sur AUC0-24 et Cmax, la silodosine administrée par saupoudrer le contenu d'une capsule RAPAFLO sur une cuillère à soupe de sauce aux pommes s'est avéré gérer bioéquivalent, la capsule entièrement.

Distribution

La silodosine est évidente Volume de distribution de 49,5 L et est lié à environ 97% aux protéines.

Métabolisme

La silodosine est sujette à une étendue Métabolisme par glucuronidation, alcool et aldéhyde déshydrogénase, et Routes du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Le principal métabolite de la silodosine est un conjugué glucuronide (KMD-3213G), qui est provoqué par la conjugaison directe de silodosine par UDP-glucuronosyltransférase 2B7 (UGT2B7). Co-administration avec Inhibiteurs de l'UGT2B7 (par ex., probénécide, acide valproïque, fluconazole) exposition potentiellement accrue à la silodosine. KMD-3213G, qui a été montré dans être actif in vitro a une demi-vie prolongée (env. atteint une charge plasmatique (ASC) environ quatre fois supérieure à celle de silodosine. Le deuxième métabolite principal (KMD-3293) se forme par l'alcool et aldéhyde déshydrogénases et atteint les expositions plasmatiques de la même manière silodosine. Il est peu probable que le KMD-3293 soit significatif dans l'ensemble activité pharmacologique de RAPAFLO .

Élimination

Après administration orale de ₁₄Marqué C silodosine, récupération de radioactivité après 10 jours de fraude environ 33,5% dans l'urine et 54,9% dans les fèces. Après administration intraveineuse, le plasma le déminage de la fraude à la silodosine d'environ 10 L / heure.