Rubi

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L'administration transdermique de rubis conduit à des concentrations sériques moyennes d'estradiol, qui sont comparables à celles produites par les femmes préménopausées au début de la phase folliculaire du cycle d'ovulation. La pharmacocinétique de l'estradiol après l'utilisation du système transdermique de rubis a été examinée chez 197 femmes en bonne santé après la ménopause dans six études. Le système de rubis transdermique a été appliqué à l'abdomen dans cinq des études, et une sixième étude a comparé l'application aux fesses et à l'abdomen.

Le système de distribution transdermique de rubis libère en continu de l'estradiol, qui est transporté sur une peau intacte et entraîne des niveaux d'estradiol circulants persistants pendant un traitement de 7 jours. La disponibilité systémique de l'estradiol après administration transdermique est environ 20 fois plus élevée qu'après administration orale. Cette différence est due à l'absence d'un métabolisme de premier passage lorsque l'estradiol est administré par voie transdermique.

Dans une étude de biodisponibilité, le Rubi 6,5 cm & sup2; a été examiné avec le Rubi 12,5 cm² comme référence. Les taux moyens d'estradiol dans le sérum des deux tailles sont illustrés à la figure 1.

Figure 1: Sérum moyen 17 & bêta; - Concentrations d'étradiol en fonction du profil temporel après application d'un 6,5 cm & sup2; Système transdermique et application d'un système transdermique Rubi de 12,5 cm²

La proportionnalité de la dose a été démontrée pour le système transdermique Rubi 6,5 cm² par rapport au système transdermique Rubi 12,5 cm² dans une étude croisée de 2 semaines avec une période de lavage d'une semaine entre les deux systèmes transdermiques chez 24 femmes ménopausées.

La proportionnalité de la dose a également été démontrée pour le système de rubis transdermique (12,5 cm² et 25 cm²) dans une étude d'une semaine chez 54 femmes ménopausées. Le niveau moyen à l'état d'équilibre (Cavg) de l'estradiol pendant l'utilisation de Rubi 25 cm & sup2; et 12,5 cm & sup2; il y en avait environ 80 ou.

Dans une étude multi-usages de 3 semaines chez 24 femmes ménopausées, le transdermique produit 25 cm & # 38; sup2; Système Rubi Concentrations maximales moyennes de radiol (Cmax) d'environ 100 pg / mL. Les valeurs minimales à la fin de chaque intervalle d'usure (Cmin) étaient d'environ 35 pg / mL. Des courbes sériques presque identiques ont été observées chaque semaine, qui indique une petite ou aucune accumulation d'estradiol dans le corps. Les niveaux de pic et de creux de l'estron sérique étaient de 60 et.

Dans une étude croisée randomisée à dose unique menée pour comparer les effets du site d'application, 38 femmes ménopausées portaient un seul rubi 25 cm & sup2; système transdermique pendant 1 semaine sur l'abdomen et les fesses. Les profils de concentration sérique d'estradiol sont illustrés à la figure 2. Les valeurs de Cmax et de Cavg étaient 25% et 17% plus élevées avec les fesses qu'avec l'abdomen.

Figure 2: Concentrations sériques d'estradiol des médiateurs observés (± SE) pendant une semaine. Utilisation du système transdermique rubi (25 cm & sup2;) sur l'abdomen et les fesses de 38 femmes ménopausées

Le tableau 2 résume les paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol déterminés lors de l'évaluation du système de rubis transdermique.

Tableau 2: Résumé pharmacocinétique (mes valeurs d'estradiol)

L'écart type relatif de chaque paramètre pharmacocinétique après application à la fraude abdominale en moyenne de 50%, indiquant la variabilité intersubjective considérable associée à l'administration transdermique du médicament. L'écart type relatif de chaque paramètre pharmacocinétique après application sur les fesses était inférieur à celui après application à l'abdomen (par ex. 39% pour la Cmax contre 62% et 35% pour Cavg contre 48%).

Distribution

La distribution d'œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont répandus dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. Les œstrogènes circulent dans le sang, qui est largement lié au SHBG et à l'albumine.

Métabolisme

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estron, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite majeur dans l'urine. Les œstrogènes sont également soumis à une recirculation entérohépatique par conjugaison sulfate et glucuronide dans le foie, sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et hydrolyse dans l'intestin, suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, il existe une proportion importante des œstrogènes circulants sous forme de conjugués sulfates, en particulier l'estronsulfate, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs.

Élimination

L'estradiol, l'estron et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec des conjugués glucuronide et sulfate.

Responsabilité

Une étude ouverte du potentiel d'adhésion des systèmes transdermiques placebo, qui correspond aux tailles 6,5 cm² et 12,5 cm² de rubis, a été réalisée sur 112 femmes en bonne santé âgées de 45 à 75 ans. Chaque femme a utilisé les deux systèmes transdermiques chaque semaine, sur le haut de l'abdomen extérieur, pendant 3 semaines consécutives. Il convient de noter que le bas-ventre et le quadrant supérieur des fesses sont les lieux d'utilisation approuvés pour les rubis.

L'évaluation de l'adhérence a été effectuée visuellement les jours 2, 4, 5, 6, 7 de chaque semaine du système transdermique. Au total, 1 654 observations d'adhérence ont été effectuées pour 333 systèmes transdermiques de toutes tailles.

De ces observations, environ 90% n'ont montré pratiquement aucune flottabilité pour les 6,5 cm et sup2; et 12,5 cm & sup2; systèmes transdermiques. Environ 5% du nombre total de systèmes transdermiques utilisés ont montré un détachement complet pour chaque taille. Potentiels d'adhérence de tailles 18,75 cm & sup2; et 25 cm & sup2; les systèmes transdermiques (0,075 mg par jour et 0,1 mg par jour) n'ont pas été examinés.

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L'estradiol diffuse à travers une peau intacte et dans la circulation systémique à travers un processus d'absorption passive, la diffusion via la couche cornée étant le facteur limitant la vitesse.

Dans une étude multidose de phase 1 de 14 jours, Rubi a montré une pharmacocinétique de l'estradiol linéaire et approximativement proportionnelle à la dose à l'état d'équilibre pour l'ASC0-24 et la Cmax après une dose quotidienne unique sur la peau de la cuisse droite ou gauche (tableau 2) .

Tableau 2: Moyenne (% CV) Paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol (non corrigé pour la ligne de base) au jour 14 Après plusieurs doses quotidiennes de rubi 0,1%

La concentration sérique d'estradiol à l'état d'équilibre est atteinte au jour 12 après l'utilisation quotidienne de rubis sur la peau de la cuisse. Les taux sériques moyens de radiol (ET) après une dose quotidienne unique au jour 14 sont illustrés à la figure 1.

Figure 1: Concentrations moyennes (ET) d'estradiol dans le sérum (valeurs non corrigées pour la valeur initiale) au jour 14 Après plusieurs doses quotidiennes de Rubi 0,1%

L'effet des écrans solaires et autres lotions topiques sur l'exposition systémique de Rubi n'a pas été évalué. Des études menées avec des produits approuvés par le gel d'oestrogène topique ont montré que les écrans solaires peuvent modifier l'exposition systémique des gels d'oestrogène appliqués par voie topique.

Distribution

La distribution d'œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont répandus dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. Les œstrogènes circulent dans le sang, qui est largement lié au SHBG et à l'albumine.

Métabolisme

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estron, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite majeur dans l'urine. Les œstrogènes sont également soumis à une recirculation entérohépatique par conjugaison sulfate et glucuronide dans le foie, sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et hydrolyse dans l'intestin, suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, il existe une proportion importante des œstrogènes circulants sous forme de conjugués sulfates, en particulier l'estronsulfate, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs.

L'estradiol de Rubi évite le métabolisme de premier passage et délivre des rapports estradiol-östron à l'état d'équilibre dans la plage de 0,42 à 0,65.

Élimination

L'estradiol, l'estron et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec des conjugués glucuronide et sulfate. La demi-vie terminale apparente pour la fraude à l'estradiol est d'environ 10 heures après l'administration de rubi.

Utilisation dans certaines populations

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée dans certaines populations, y compris les patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique.

Potentiel de transmission de l'estradiol

L'effet du transfert d'estradiol a été examiné chez des femmes ménopausées en bonne santé qui ont appliqué 1,0 g de rubi (dose unique) par voie topique sur une cuisse. Une et 8 heures après utilisation, vous avez établi un contact direct entre la cuisse et le bras avec un partenaire pendant 15 minutes. Bien qu'une certaine augmentation des niveaux d'estradiol par rapport à la ligne de base ait été observée chez les sujets masculins, le degré de transférabilité n'était pas concluant dans cette étude.

Effets du lavage

L'effet du lavage au site d'application sur la surface de la peau et les concentrations sériques d'estradiol ont été déterminées chez 16 femmes en bonne santé après la ménopause après avoir utilisé 1,0 g de rubis sur une surface de 200 cm² sur la cuisse. Le lavage du site d'application avec du savon et de l'eau 1 heure après utilisation élimine toutes les quantités détectables d'estradiol de la surface de la peau et a entraîné une diminution de 30 à 38% de l'exposition totale moyenne de 24 heures à l'estradiol.