Trisequens

Comprimés pelliculés de Trisequens

Chaque comprimé pelliculé contient:

Comprimé bleu: Estradiol 2 mg (sous forme d'estradiol hémihydraté).

Comprimé blanc: Estradiol 2 mg (sous forme d'estradiol hémihydraté) et acétate de noréthistérone 1 mg.

Comprimé rouge: Estradiol 1 mg (sous forme d'estradiol hémihydraté).

Excipient à effet connu: lactose monohydraté.

Comprimés pelliculés.

Comprimés pelliculés bleus, biconvexes gravés avec NOVO 280. Diamètre: 6 mm.

Comprimés pelliculés blancs, biconvexes gravés avec NOVO 281. Diamètre: 6 mm.

Comprimés pelliculés rouges, biconvexes gravés avec NOVO 282. Diamètre: 6 mm.

Thérapie de remplacement hormonal (THS) pour les symptômes de carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées avec au moins 6 mois depuis les dernières règles.

Prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées à haut risque de fractures futures qui sont intolérantes ou contre-indiquées à d'autres médicaments approuvés pour la prévention de l'ostéoporose.

L'expérience de traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.

Trisequens est un produit HRT séquentiel continu. L'œstrogène est dosé en continu. Le progestatif est ajouté pendant 10 jours de chaque cycle de 28 jours, de manière séquentielle.

Un comprimé doit être pris par voie orale une fois par jour sans interruption, de préférence à la même heure de la journée en commençant par un traitement aux œstrogènes (comprimé pelliculé bleu) sur 12 jours, suivi de 10 jours de traitement aux œstrogènes / progestatifs (comprimé pelliculé blanc) et 6 jours de traitement aux œstrogènes (comprimé pelliculé rouge). Une perte régulière de l'endomètre est généralement induite pendant la phase du comprimé rouge.

Après la prise du dernier comprimé rouge, le traitement se poursuit avec le premier comprimé bleu d'un nouveau pack le lendemain.

Chez les femmes qui ne prennent pas de THS ou les femmes en transition d'un produit de THS combiné continu, le traitement par Triséquens peut être commencé n'importe quel jour pratique. Chez les femmes en transition d'un autre régime séquentiel de THS, le traitement doit commencer le jour suivant la fin du régime précédent.

Pour l'initiation et la poursuite du traitement des symptômes postménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte doit être utilisée.

Si le patient a oublié de prendre un comprimé, le comprimé doit être pris dès que possible dans les 12 prochaines heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées, le comprimé doit être jeté. Oublier une dose peut augmenter la probabilité de saignement et de taches révolutionnaires.

- Cancer du sein connu, passé ou suspecté

- Tumeurs malignes dépendantes des œstrogènes connues, passées ou suspectées (par ex. cancer de l'endomètre)

- Saignement génital non diagnostiqué

- Hyperplasie endométriale non traitée

- Thromboembolie veineuse précédente ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

- Maladie thromboembolique artérielle active ou antérieure (par ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde)

- Troubles thrombophiles connus (par ex. déficit en protéines C, en protéines S ou en antithrombine

- Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie du foie tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale

- Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients

- Porphyrie.

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, le THS ne doit être initié que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et le THS ne devrait être poursuivi que tant que l'avantage l'emporte sur le risque.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l'équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

Avant de lancer ou de réinstaller le THS, des antécédents médicaux personnels et familiaux complets doivent être pris. L'examen physique (y compris pelvien et mammaire) doit être guidé par cela et par les contre-indications et les avertissements d'utilisation. Pendant le traitement, des examens périodiques sont recommandés d'une fréquence et d'une nature adaptées à la femme individuelle. Les femmes doivent être informées des changements dans leurs seins à signaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir Cancer du sein bcoudre). Enquêtes, y compris les outils d'imagerie appropriés, par ex. la mammographie doit être effectuée conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées et modifiée aux besoins cliniques de l'individu.

Conditions à surveiller

Si l'une des conditions suivantes est présente, s'est produite précédemment et / ou a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Il convient de tenir compte du fait que ces conditions peuvent réapparaître ou s'aggraver pendant le traitement par Trisequens, notamment:

- Leiomyome (fibroids utérin) ou endométriose

- Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

- Facteurs de risque de tumeurs dépendantes des œstrogènes, par ex. Hérédité du 1er degré pour le cancer du sein

- Hypertension

- Troubles hépatiques (par ex. adénome du foie)

- Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

- Cholélithiase

- Migraine ou maux de tête (sévères)

- Lupus érythémateux systémique

- Antécédents d'hyperplasie de l'endomètre (voir ci-dessous)

- Épilepsie

- Asthme

- Otosclérose.

Raisons du retrait immédiat de la thérapie

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d'une contre-indication et dans les situations suivantes:

- Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

- Augmentation significative de la pression artérielle

- Nouvelle apparition de maux de tête de type migraine

- Grossesse.

Hyperplasie et carcinome de l'endomètre

Chez les femmes atteintes d'utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome de l'endomètre augmente lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L'augmentation signalée du risque de cancer de l'endomètre chez les utilisateurs d'oestrogène uniquement varie de 2 à 12 fois par rapport aux non-utilisateurs, selon la durée du traitement et la dose d'oestrogène. Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant plus de 10 ans. L'ajout d'un progestatif cycliquement pendant au moins 10 jours par mois / cycle de 28 jours ou un traitement combiné œstrogène-progestatif continu chez les femmes non hystérectomisées empêche le risque excessif associé au THS uniquement œstrogène

Des saignements et des taches révolutionnaires peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si des saignements ou des taches révolutionnaires se poursuivent après les premiers mois de traitement, apparaissent après un certain temps pendant le traitement ou se poursuivent après l'arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l'endomètre pour exclure la malignité de l'endomètre.

Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un progestatif combiné aux œstrogènes et éventuellement aussi un THS uniquement aux œstrogènes qui dépend de la durée de prise de THS

L'essai randomisé contrôlé par placebo, l'étude Women's Health Initiative (WHI) et les études épidémiologiques sont cohérentes pour trouver un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un THS combiné œstrogène-progestatif qui devient apparent après environ 3 ans.

Le risque excessif devient apparent en quelques années d'utilisation mais revient au niveau de référence en quelques années (au plus 5) après l'arrêt du traitement.

Le THS, en particulier le traitement combiné œstrogène-progestatif, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer de l'ovaire

Le cancer de l'ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les preuves épidémiologiques d'une méta-analyse importante suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un THS œstrogène uniquement ou combiné œstrogène-progestatif, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l'utilisation et diminue avec le temps après l'arrêt.

Certaines autres études, y compris l'essai WHI, suggèrent que l'utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire ou légèrement inférieur.

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La survenance d'un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard.

Les patients présentant des états thrombophiles connus présentent un risque accru de TEV et le THS peut augmenter ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patients.

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV comprennent l'utilisation d'œstrogènes, la vieillesse, la chirurgie majeure, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC> 30 kg / m²), grossesse / post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Il n'y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV

Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, il est recommandé d'arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines plus tôt. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n'est pas complètement mobilisée.

Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de TEV à un jeune âge, un dépistage peut être offert après un conseil minutieux concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage).

Si un défaut thrombophile est identifié, qui se sépare de la TEV chez les membres de la famille ou si le défaut est `` sévère '' (par ex. antithrombine, carences en protéines S ou en protéine C ou une combinaison de défauts), le THS est contre-indiqué.

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique nécessitent un examen attentif du risque-avantages de l'utilisation du THS

Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être informés de contacter leur médecin immédiatement lorsqu'ils sont conscients d'un symptôme thromboembolique potentiel (par ex. gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

Il n'y a aucune preuve d'essais contrôlés randomisés de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existant qui ont reçu un THS combiné œstrogène-progestatif ou œstrogène uniquement. Le risque relatif de CAD lors de l'utilisation du THS combiné œstrogène-progestatif est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de la CAO dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de CAO dus à l'utilisation d'oestrogène-progestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause mais augmentera avec l'âge plus avancé.

AVC ischémique

Le traitement combiné œstrogène-progestatif et œstrogène uniquement est associé à une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou le temps depuis la ménopause. Cependant, comme le risque de base d'AVC dépend fortement de l'âge, le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l'âge.

Autres conditions

Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique et, par conséquent, les patients présentant une dysfonction cardiaque ou rénale doivent être soigneusement observés.

Les femmes souffrant d'hypertriglycéridémie préexistante doivent être suivies de près pendant le remplacement des œstrogènes ou le remplacement des hormones, car de rares cas d'augmentation importante des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec un traitement aux œstrogènes dans cette condition.

Les œstrogènes augmentent la globuline de liaison thyroïdienne (TBG), conduisant à une augmentation de l'hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par des niveaux d'iode lié aux protéines (PBI), T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou T3 (par radio-immunodosage). L'absorption de résine T3 est diminuée, reflétant le TBG élevé. Les concentrations de T4 et de T3 libres sont inchangées. D'autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, c'est-à-dire. globuline de liaison aux corticoïdes (CBG), globuline de liaison aux hormones sexuelles (SHBG) conduisant à une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d'hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat d'angiotensinogène / rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).

L'utilisation du THS n'améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d'un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogène continu uniquement après l'âge de 65 ans.

Les comprimés de Trisequens contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métabolisant les médicaments, en particulier les enzymes du cytochrome P450, telles que les anticonvulsivants (par ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et anti-infectieux (par ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir, le télaprévir et le nelfinavir, bien que appelés inhibiteurs puissants, présentent en revanche des propriétés inductrices lorsqu'ils sont utilisés en concomitance avec des hormones stéroïdes. Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peut induire le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs.

Cliniquement, un métabolisme accru des œstrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l'effet et des changements dans le profil de saignement utérin.

Médicaments qui inhibent l'activité des enzymes hépatiques métabolisant les médicaments microsomaux, par ex. le kétoconazole peut augmenter les niveaux de circulation des substances actives dans Triséquens.

L'administration concomitante de cyclosporine peut entraîner une augmentation des taux sanguins de cyclosporine, de créatinine et de transaminases en raison d'une diminution du métabolisme de la cyclosporine dans le foie.

Grossesse

Trisequens n'est pas indiqué pendant la grossesse.

Si une grossesse survient pendant le médicament avec Trisequens, le traitement doit être retiré immédiatement.

Cliniquement, les données sur un nombre limité de grossesses exposées indiquent des effets indésirables de la noréthistérone sur le fœtus. À des doses supérieures à celles normalement utilisées dans les formulations OC et HRT, une masculinisation des fœtus femelles a été observée.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour, concernant une exposition fœtale par inadvertance à des combinaisons d'œstrogènes et de progestatifs, n'indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Allaitement

Triséquens n'est pas indiqué pendant la lactation.

Trisequens n'a aucun effet connu sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Expérience clinique

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques avec Trisequens étaient des saignements vaginaux et des douleurs / sensibilité mammaires, rapportés chez environ 10% à 20% des patientes. Des saignements vaginaux se sont généralement produits au cours des premiers mois de traitement. La douleur mammaire a généralement disparu après quelques mois de traitement. Tous les événements indésirables observés dans les essais cliniques randomisés avec une fréquence plus élevée chez les patients traités par Triséquens ou des produits THS similaires par rapport au placebo, et qui, selon un jugement global, sont éventuellement liés au traitement sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Expérience post-commercialisation

Outre les effets indésirables mentionnés ci-dessus, ceux présentés ci-dessous ont été spontanément rapportés et sont, selon un jugement global, considérés comme pouvant être liés au traitement par Trisequens. Le taux de notification de ces effets indésirables spontanés est très rare (<1/10 000, inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)). L'expérience post-commercialisation est sujette à une sous-déclaration, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables triviaux et bien connus des médicaments. Les fréquences présentées doivent être interprétées dans cette lumière :

- Néoplasmes bénins et malins (y compris les kystes et les polypes): Cancer de l'endomètre

- Troubles du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité généralisées (par ex. réaction / choc anaphylactique)

- Troubles psychiatriques: insomnie, anxiété, diminution de la libido, augmentation de la libido

- Troubles du système nerveux: étourdissements, AVC

- Troubles oculaires: troubles visuels

- Troubles vasculaires: hypertension aggravée

- Affections cardiaques: infarctus du myocarde

- Affections gastro-intestinales: dyspepsie, vomissements

- Affections hépatobiliaires: maladie de la vésicule biliaire, cholélithiase, aggravation de la cholélithiase, récidive de la cholélithiase

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané: séborrhée, éruption cutanée, œdème angioneurotique

- Troubles de l'appareil reproducteur et des seins: hyperplasie de l'endomètre, prurit vulvovaginal

- Investigations: le poids a diminué, la pression artérielle a augmenté.

D'autres effets indésirables ont été rapportés en association avec un traitement aux œstrogènes / progestatifs:

- Affections cutanées et sous-cutanées: alopécie, chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

- Démence probable de plus de 65 ans.

Risque de cancer du sein

Un risque jusqu'à 2 fois plus élevé de diagnostic d'un cancer du sein est signalé chez les femmes qui suivent un traitement combiné œstrogène-progestatif depuis plus de 5 ans.

Tout risque accru chez les utilisateurs de thérapie uniquement aux œstrogènes est sensiblement inférieur à celui observé chez les utilisateurs de combinaisons œstrogène-progestatif.

Le niveau de risque dépend de la durée d'utilisation.

Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé par placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés ci-dessous:

Étude Million Women - Risque supplémentaire estimé de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Études américaines sur le WHI - Risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d'utilisation

Risque de cancer de l'endomètre

Le risque de cancer de l'endomètre est d'environ 5 femmes sur 1 000 avec un utérus n'utilisant pas de THS

Chez les femmes atteintes d'utérus, l'utilisation de THS uniquement œstrogène n'est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l'endomètre.

Selon la durée d'utilisation uniquement des œstrogènes et la dose d'oestrogène, l'augmentation du risque de cancer de l'endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués chez 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L'ajout d'un progestatif à un traitement uniquement aux œstrogènes pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l'étude Million Women, l'utilisation de 5 ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n'a pas augmenté le risque de cancer de l'endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Risque de cancer de l'ovaire

L'utilisation de THS œstrogène-progestatif uniquement ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic du cancer de l'ovaire.

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a signalé un risque accru de cancer de l'ovaire chez les femmes utilisant actuellement un THS par rapport aux femmes qui n'ont jamais utilisé de THS (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, cela se traduit par environ 1 cas supplémentaire pour 2 000 utilisateurs. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, environ 2 femmes sur 2 000 recevront un diagnostic de cancer de l'ovaire sur une période de 5 ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c'est-à-dire. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La survenance d'un tel événement est plus probable au cours de la première année d'utilisation du THS. Les résultats des études WHI sont présentés ci-dessous:

Études WHI - Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d'utilisation

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisateurs de THS combiné œstrogène-progestatif de plus de 60 ans.

Risque d'AVC ischémique

L'utilisation d'un traitement œstrogène uniquement et œstrogène-progestatif est associée à un risque relatif jusqu'à 1,5 fois plus élevé d'AVC ischémique. Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique n'est pas augmenté lors de l'utilisation du THS

Ce risque relatif ne dépend pas de l'âge ou de la durée d'utilisation, mais le risque de base dépend fortement de l'âge. Le risque global d'AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l'âge.

Études WHI combinées - Risque supplémentaire d'AVC ischémique * sur 5 ans d'utilisation

* Aucune différenciation n'a été faite entre l'accident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après l'autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du programme de la carte jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Un surdosage peut se manifester par des nausées et des vomissements. Le traitement doit être symptomatique.

Classe pharmacothérapeutique: progestatifs et œstrogènes, préparations séquentielles, code ATC G03FB05.

Estradiol: L'ingrédient actif, synthétique 17β-estradiol, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol humain endogène. Il remplace la perte de production d'œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause.

Les œstrogènes empêchent la perte osseuse après la ménopause ou l'ovariectomie.

Acétate de noréthistérone: progestatif synthétique avec des actions similaires à celles de la progestérone, une hormone sexuelle féminine naturelle. Les œstrogènes favorisant la croissance de l'endomètre, les œstrogènes non opposés augmentent le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer. L'ajout d'un progestatif réduit le risque induit par les œstrogènes d'hyperplasie endométriale chez les femmes non hystérectomisées.

Le soulagement des symptômes de la ménopause est atteint au cours des premières semaines de traitement.

Des saignements de sevrage réguliers sont survenus chez 93% des femmes avec une durée moyenne de 3 à 4 jours.

La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à une augmentation du renouvellement osseux et à une baisse de la masse osseuse. L'effet des œstrogènes sur la densité minérale osseuse dépend de la dose. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l'arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un rythme similaire à celui des femmes non traitées.

Les preuves de l'essai WHI et de la méta-analyse des essais montrent que l'utilisation actuelle du THS, de l'œstrogène seul ou en combinaison avec un progestatif - administré à des femmes en bonne santé - réduit le risque de fractures de la hanche, des vertébrales et d'autres ostéoporotiques. Le THS peut également prévenir les fractures chez les femmes à faible densité osseuse et / ou à l'ostéoporose établie, mais les preuves en sont limitées.

Des études basées sur la mesure de la teneur en minéraux osseux ont montré que Trisequens est efficace dans la prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Après 2 ans de traitement, la densité minérale osseuse dans la colonne vertébrale avait augmenté de 5,14% et dans la hanche de 3,21%.

Après administration orale de 17β-estradiol sous forme micronisée, une absorption rapide du tractus gastro-intestinal se produit. Il subit un métabolisme de premier passage important dans le foie et d'autres organes entériques et atteint une concentration plasmatique maximale d'environ 44 pg / ml (plage de 30 à 53 pg / ml) dans les 6 heures suivant la prise de 2 mg. La demi-vie du 17β-estradiol est d'environ 18 heures. Il circule lié au SHBG (37%) et à l'albumine (61%), alors que seulement 1 à 2% environ n'est pas lié. Le métabolisme du 17β-estradiol se produit principalement dans le foie et l'intestin mais également dans les organes cibles, et implique la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, y compris l'œstrone, les catécholoestrogènes et plusieurs sulfates d'oestrogène et glucuronides. Les œstrogènes sont excrétés avec la bile, hydrolysés et réabsorbés (circulation entérohépatique), et principalement éliminés dans l'urine sous forme biologiquement inactive.

Après administration orale, l'acétate de noréthistérone est rapidement absorbé et transformé en noréthistérone (NET). Il subit un métabolisme de premier passage dans le foie et d'autres organes entériques et atteint une concentration plasmatique maximale d'environ 9 ng / ml (plage de 6 à 11 ng / ml) dans l'heure suivant la prise de 1 mg. La demi-vie terminale de NET est d'environ 10 heures. NET se lie au SHBG (36%) et à l'albumine (61%). Les métabolites les plus importants sont les isomères du 5Î ± -dihydro-NET et du tétrahydro-NET, qui sont excrétés principalement dans l'urine sous forme de conjugués sulfate ou glucuronide.

La pharmacocinétique de l'estradiol n'est pas influencée par l'acétate de noréthistérone.

Les propriétés pharmacocinétiques chez les personnes âgées n'ont pas été étudiées.

Les profils de toxicité de l'estradiol et de l'acétate de noréthistérone sont bien connus. Il n'y a pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur qui s'ajoutent à celles déjà incluses dans d'autres sections du résumé des caractéristiques du produit.

Les noyaux des comprimés des comprimés bleu, blanc et rouge contiennent:

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Hydroxypropylcellulose

Talc

Stéarate de magnésium

Revêtement de film:

Comprimés bleus: hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), indigo carmin (E132) et macrogol 400.

Comprimés blancs: hypromellose, triacétine et talc.

Comprimés rouges: hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172) et propylène glycol.

Sans objet.

4 ans.

Ne pas réfrigérer. Conserver le récipient dans l'emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

1 x 28 comprimés ou 3 x 28 comprimés en boîtes de calendrier.

Le pack de cadrans calendaires avec 28 comprimés se compose des 3 parties suivantes:

- La base en polypropylène coloré non transparent.

- Le couvercle en forme d'anneau en polystyrène transparent.

- Le cadran central en polystyrène coloré non transparent.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Novo Nordisk Limited

3 City Place

Beehive Ring Road

Gatwick

West Sussex, RH6 0PA

Royaume-Uni

PL 03132/0122

29/01/1998/06/02/2009

03/2016