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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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Les effets secondaires graves suivants sont discutés ailleurs sur l'étiquette:
- Troubles cardiovasculaires
- Tumeurs malignes
Expérience en études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Les données décrites ci-dessous reflètent les données regroupées de 5 études cliniques avec la ronfase. Au total, 614 femmes ont été exposées à la ronfase pendant 3 mois (193 femmes à 0,025 mg par jour, 201 femmes à 0,05 mg par jour, 194 femmes à 0,1 mg par jour) dans des études randomisées en double aveugle avec efficacité clinique par rapport au placebo et comparateur actif. Toutes les femmes étaient ménopausées, avaient un taux de radiol sérique inférieur à 20 pg / ml et au moins cinq bouffées de chaleur modérées à sévères par semaine ou au moins 15 bouffées de chaleur par semaine de toute gravité au début de l'étude. Ce tableau comprend 25 autres femmes hystérectomisées postménopausiques qui sont exposées à Ronfase 0,025 mg par jour pendant 6 à 24 mois (N = 16 après 24 mois) dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo de Ronfase pour prévenir l'ostéoporose.
Tableau 1: Effets indésirables liés au traitement signalés à une fréquence ≥ 5% et plus fréquents chez les femmes ayant reçu de la ronfase
| Système de carrosserie Effets secondaires | Ronfase | Placeboc (N = 72) | ||||
| 0,025 mg / joura (N = 219) | 0,05 mg / jourb (N = 201) | 0,1 mg / jourb (N = 194) | ||||
| Corps dans son ensemble | 21% | 39% | 37% | 29% | ||
| 12 | 5% | 18% | 13% | 10% | ||
| Douleur | 1% | 8% | 11% | 7% | ||
| Douleurs au dos | 4% | 8% | 9% | 6% | ||
| œdème | 0,max,5% | 3% | 7% | 3% | ||
| Sinusite | 4% | 4% | 5% | 3% | ||
| Rhinite | 2% | 4% | 6% | / td> | 1% | |
| Peau et appendice | 19% | 12% | 12% | 15% | ||
| Prurit | 0,5% | 6% | 3% | 6% | ||
| a) Effets secondaires avec un taux ≥ 5% dans les études de ronfase sur l'efficacité clinique contre placebo et contre un comparateur actif; et étude avec ronfase contre placebo pour prévenir l'ostéoporose b) Effets secondaires avec un taux ≥ 5% dans les études de ronfase sur l'efficacité clinique contre placebo et contre un comparateur actif C) Effets secondaires qui surviennent dans le groupe placebo dans l'étude de ronfase sur l'efficacité clinique par rapport au placebo |
expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été trouvés lors de l'utilisation du système de ronfase transdermique après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Système urogénital
Changements dans le schéma de saignement, douleur pelvienne
Poitrine
Cancer du sein, douleur thoracique, tension mammaire
Cardiovasculaire
Changements dans la pression artérielle, palpitations, bouffées de chaleur
Gastro-intestinal
Vomissements, douleurs abdominales, flatulences, nausées
Peau
Alopécie, hyperhidrose, sueurs nocturnes, urticaire, éruption cutanée
Yeux
Perturbations visuelles, intolérance aux lentilles de contact,
Système nerveux central
Dépression, migraines, paresthésie, étourdissements, anxiété, irritabilité, sautes d'humeur, nervosité, insomnie, maux de tête
Divers
Fatigue, troubles de la ménopause, prise de poids, réaction au site d'application, réactions anaphylactiques
Les effets secondaires graves suivants sont discutés ailleurs sur l'étiquette:
- Maladies cardiovasculaires.
- Tumeurs malignes.
Expérience des études cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Ronfase a été examiné à des doses de 0,25, 0,5 et 1,0 gramme par jour dans une étude de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec un total de 495 femmes ménopausées (86,5% de caucasiens). Les événements indésirables survenus dans l'un des groupes de traitement avec un taux supérieur à 5% sont résumés dans le tableau 1.
Tableau 1: Nuber (%) de sujets ayant des effets indésirables fréquents * dans une étude contrôlée contre placebo de 12 semaines avec ronfase
| CLASSE D'ORGAN SYSTÈME Terme préféré | Ronfase | Placebo N = 125 n (%) | ||
| 0,25 g / jour N = 122 n (%) | 0,5 g / jour N = 123 n (%) | 1,0 g / jour N = 125 n (%) | ||
| INFECTIONS & Maladies PARASITAIRES | ||||
| Nasopharyngite | 7 (5,7) | 5 (4.1) | 6 (4,8) | 5 (4,0) |
| Infection des voies respiratoires supérieures | 7 (5,7) | 3 (2.4) | 2 (1,6} | 2 (1,6) |
| Mycose vaginale | 1 (0,8) | 3 (2.4) | 8 (6.4) | 4 (3.2) |
| SYSTÈME REPRODUCTIF ET MALADIES DE LARGE | ||||
| Tension thoracique | 3 (2,5) | 7 (5,7) | 11 (8,8) | 2 (1,6) |
| Métrorhagie | 5 (4.1) | 7 (5,7) | 12 (9,6) | 2 (1,6) |
| * Effets secondaires de> 5% des patients dans chaque groupe de traitement. | ||||
Dans une étude contrôlée contre placebo de 12 semaines par Ronfase, des réactions au site Web d'application ont été observées <1% des sujets.
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de Ronfase après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Système urogénital
Aménorrhée, dysménorrhée, kyste ovarien, écoulement vaginal
Poitrines
Gynécomastie
Cardiovasculaire
Palpitations, extrasystoles ventriculaires
Tractus digestif
Flatulence
Peau
Démangeaisons, urticaire
Yeux
Occlusion veineuse rétinienne
Système nerveux central
Tremblement
Divers
Arthralgie, éruption cutanée au site d'application, asthénie, gêne thoracique, fatigue, sensation anormale, augmentation du rythme cardiaque, insomnie, malaise, crampes musculaires, douleur aux extrémités, prise de poids
Des effets secondaires supplémentaires après la commercialisation ont été rapportés chez des patients recevant d'autres formes d'hormonothérapie.
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L'administration transdermique de ronfase conduit à des concentrations sériques moyennes d'estradiol, qui sont comparables à celles produites par les femmes préménopausées au début de la phase folliculaire du cycle d'ovulation. La pharmacocinétique de l'estradiol après l'utilisation du système de ronfase transdermique a été examinée chez 197 femmes ménopausées en bonne santé dans six études. Le système de ronfase transdermique a été appliqué à l'abdomen dans cinq des études, et une sixième étude a comparé l'application aux fesses et à l'abdomen.
Le système de distribution transdermique de ronfase libère en continu de l'estradiol, qui est transporté sur une peau intacte, ce qui entraîne des taux d'estradiol circulants persistants pendant un traitement de 7 jours. La disponibilité systémique de l'estradiol après administration transdermique est environ 20 fois plus élevée qu'après administration orale. Cette différence est due à l'absence d'un métabolisme de premier passage lorsque l'estradiol est administré par voie transdermique.
Dans une étude de biodisponibilité, le ronfase 6,5 cm & sup2; a été examiné avec la ronfase 12,5 cm² comme référence. Les taux moyens d'estradiol dans le sérum des deux tailles sont illustrés à la figure 1.
Figure 1: Sérum moyen 17 et bêta; - Concentrations d'étradiol par rapport au profil temporel après avoir utilisé un 6,5 cm & sup2; Système transdermique et application d'un système transdermique à ronfase de 12,5 cm²
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La proportionnalité de la dose a été démontrée pour le système transdermique Ronfase 6,5 cm² par rapport au système transdermique Ronfase 12,5 cm² dans une étude croisée de 2 semaines avec une période de lavage d'une semaine entre les deux systèmes transdermiques chez 24 femmes ménopausées.
La proportionnalité de la dose a également été démontrée pour le système de ronfase transdermique (12,5 cm² et 25 cm²) dans une étude d'une semaine chez 54 femmes ménopausées. Le niveau moyen à l'état d'équilibre (Cavg) de l'estradiol pendant l'utilisation de la ronfase 25 cm & sup2; et 12,5 cm & sup2; il y en avait environ 80 ou.
Dans une étude multi-usages de 3 semaines chez 24 femmes ménopausées, le système transdermique de ronfase de 25 cm² a produit des concentrations maximales moyennes de radiol (Cmax) d'environ 100 pg / mL. Les valeurs minimales à la fin de chaque intervalle d'usure (Cmin) étaient d'environ 35 pg / mL. Des courbes sériques presque identiques ont été observées chaque semaine, qui indique une petite ou aucune accumulation d'estradiol dans le corps. Les niveaux de pic et de creux de l'estron sérique étaient de 60 et.
Dans une étude croisée randomisée à dose unique menée pour comparer les effets du site d'application, 38 femmes ménopausées ont porté un seul système transdermique de 25 cm² pour 1 semaine sur l'abdomen et les fesses. Les profils de concentration sérique d'estradiol sont illustrés à la figure 2. Les valeurs de Cmax et de Cavg étaient 25% et 17% plus élevées avec les fesses qu'avec l'abdomen.
Figure 2: Concentrations sériques moyennes observées (± SE) d'estradiol pendant une semaine. Utilisation du système de ronfase transdermique (25 cm & sup2;) sur l'abdomen et les fesses de 38 femmes ménopausées
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Le tableau 2 résume les paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol déterminés lors de l'évaluation du système de ronfase transdermique.
Tableau 2: Résumé pharmacocinétique (mes valeurs d'estradiol)
| Quantité de livraison de ronfase | Superficie (cm²) | Lieu d'utilisation | Non. des sujets | Posologie | Cmax (pg / mL) | cmin (pg / mL) | Cavg (pg / mL) | |
| 0,025 | 6.5 | 12 | 24 | Célibataire | 32 | 17 | 22 | |
| 0,05 | 12.5 | 29 | 102 | Célibataire | 71 | 29 | 41 | |
| 0,1 | 25 | 50 | 139 | Célibataire | 147 | 60 | 87 | |
| 0,1 | 25 | Jet | 38 | Célibataire | 174 | 71 | 106 |
L'écart type relatif de chaque paramètre pharmacocinétique après application à la fraude abdominale en moyenne de 50%, indiquant la variabilité intersubjective considérable associée à l'administration transdermique du médicament. L'écart type relatif de chaque paramètre pharmacocinétique après application sur les fesses était inférieur à celui après application à l'abdomen (par ex. 39% pour la Cmax contre 62% et 35% pour Cavg contre 48%).
Distribution
La distribution d'œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont répandus dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. Les œstrogènes circulent dans le sang, qui est largement lié au SHBG et à l'albumine.
Métabolisme
Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estron, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite majeur dans l'urine. Les œstrogènes sont également soumis à une recirculation entérohépatique par conjugaison sulfate et glucuronide dans le foie, sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et hydrolyse dans l'intestin, suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, il existe une proportion importante des œstrogènes circulants sous forme de conjugués sulfates, en particulier l'estronsulfate, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs.
Élimination
L'estradiol, l'estron et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec des conjugués glucuronide et sulfate.
Responsabilité
Une étude ouverte du potentiel d'adhésion des systèmes transdermiques placebo, qui correspond aux tailles 6,5 cm² et 12,5 cm² de ronfase, a été réalisée sur 112 femmes en bonne santé âgées de 45 à 75 ans. Chaque femme a utilisé les deux systèmes transdermiques chaque semaine, sur le haut de l'abdomen extérieur, pendant 3 semaines consécutives. Il convient de noter que le bas-ventre et le quadrant supérieur des fesses sont les lieux d'utilisation approuvés pour la ronfase.
L'évaluation de l'adhérence a été effectuée visuellement les jours 2, 4, 5, 6, 7 de chaque semaine du système transdermique. Au total, 1 654 observations d'adhérence ont été effectuées pour 333 systèmes transdermiques de toutes tailles.
De ces observations, environ 90% n'ont montré pratiquement aucune flottabilité pour les 6,5 cm et sup2; et 12,5 cm & sup2; systèmes transdermiques. Environ 5% du nombre total de systèmes transdermiques utilisés ont montré un détachement complet pour chaque taille. Potentiels d'adhérence de tailles 18,75 cm & sup2; et 25 cm & sup2; les systèmes transdermiques (0,075 mg par jour et 0,1 mg par jour) n'ont pas été examinés.
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L'estradiol diffuse à travers une peau intacte et dans la circulation systémique à travers un processus d'absorption passive, la diffusion via la couche cornée étant le facteur limitant la vitesse.
Dans une étude multidose de phase 1 de 14 jours, Ronfase a montré une pharmacocinétique de l'estradiol linéaire et approximativement proportionnelle à la dose à l'état d'équilibre pour l'ASC0-24 et la Cmax après une dose quotidienne unique sur la peau de la cuisse droite ou gauche (tableau 2).
Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) de l'estradiol (non corrigé pour la ligne de base) au jour 14 Après plusieurs doses quotidiennes de ronfase 0,1%
| Paramètres | Ronfase 0,25 g | Ronfase 0,5 g | Ronfase 1,0 g |
| AUC0-24 (pg • h / mL) | 236 (94) | 504 (149) | 732 (81) |
| Cmax (pg / mL) | 14,7 (84) | 28,4 (139) | 51,5 (86) |
| Cavg (pg / mL) | 9,8 (92) | 21 (148) | 30,5 (81) |
| tmax (h) | 16 (0,72) | 10 (0,72) | 8 (0,48) |
| Rapport E2: E1 | 0,42 | 0,65 | 0,65 |
| * Médiane (Mia Max). |
La concentration sérique d'estradiol à l'état d'équilibre est atteinte au jour 12 après l'utilisation quotidienne de ronfase sur la peau de la cuisse. Les taux sériques moyens de radiol (ET) après une dose quotidienne unique au jour 14 sont illustrés à la figure 1.
Figure 1: Concentrations moyennes (ET) d'estradiol dans le sérum (valeurs non corrigées pour la valeur initiale) au jour 14 Après plusieurs doses quotidiennes de ronfase 0,1%
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L'effet des écrans solaires et autres lotions topiques sur l'exposition systémique à la ronfase n'a pas été évalué. Des études menées avec des produits approuvés par le gel d'oestrogène topique ont montré que les écrans solaires peuvent modifier l'exposition systémique des gels d'oestrogène appliqués par voie topique.
Distribution
La distribution d'œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont répandus dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. Les œstrogènes circulent dans le sang, qui est largement lié au SHBG et à l'albumine.
Métabolisme
Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estron, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite majeur dans l'urine. Les œstrogènes sont également soumis à une recirculation entérohépatique par conjugaison sulfate et glucuronide dans le foie, sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et hydrolyse dans l'intestin, suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, il existe une proportion importante des œstrogènes circulants sous forme de conjugués sulfates, en particulier l'estronsulfate, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs.
L'estradiol de Ronfase évite le métabolisme de premier passage et délivre des rapports estradiol-östron à l'état d'équilibre dans la plage de 0,42 à 0,65.
Élimination
L'estradiol, l'estron et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec des conjugués glucuronide et sulfate. La demi-vie terminale apparente pour la fraude à l'estradiol est d'environ 10 heures après l'administration de ronfase.
Utilisation dans certaines populations
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée dans certaines populations, y compris les patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique.
Potentiel de transmission de l'estradiol
L'effet du transfert d'estradiol a été examiné chez des femmes ménopausées en bonne santé qui ont appliqué 1,0 g de ronfase (dose unique) par voie topique sur une cuisse. Une et 8 heures après utilisation, vous avez établi un contact direct entre la cuisse et le bras avec un partenaire pendant 15 minutes. Bien qu'une certaine augmentation des niveaux d'estradiol par rapport à la ligne de base ait été observée chez les sujets masculins, le degré de transférabilité n'était pas concluant dans cette étude.
Effets du lavage
L'effet du lavage au site d'application sur le miroir de la surface de la peau et les concentrations sériques d'estradiol ont été déterminées chez 16 femmes en bonne santé après la ménopause après avoir utilisé 1,0 g de ronfase sur une surface de 200 cm² sur la cuisse. Le lavage du site d'application avec du savon et de l'eau 1 heure après utilisation élimine toutes les quantités détectables d'estradiol de la surface de la peau et a entraîné une diminution de 30 à 38% de l'exposition totale moyenne de 24 heures à l'estradiol.
le profil de toxicité de l'estradiol est bien établi. L'administration continue à long terme d'œstrogènes naturels et synthétiques dans certaines espèces animales augmente la fréquence des carcinomes dans la poitrine, l'utérus, le col de l'utérus, le vagin, les testicules et le foie ainsi que la fréquence des lymphoïdes et des tumeurs hypophysaires.
