Prefest

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'atrophie vulvaire et vaginale due à la ménopause

Limitation d'utilisation

Lors de la prescription uniquement pour le traitement des symptômes modérés à sévères de l'atrophie vulvaire et vaginale due à la ménopause, les produits vaginaux topiques doivent être pris en compte.

Traitement de l'hypoestrogénisme dû à l'hypogonadisme, à la castration ou à l'échec ovarien primaire

Prévention de l'ostéoporose postménopausique

Limitation d'utilisation

Lors de la prescription uniquement pour la prévention de l'ostéoporose postménopausique, le traitement ne doit être envisagé que pour les femmes à risque important d'ostéoporose et les médicaments non œstrogènes doivent être soigneusement envisagés.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

En règle générale, lorsque l'œstrogène est prescrit à une femme ménopausée avec un utérus, un progestatif doit également être envisagé pour réduire le risque de cancer de l'endomètre. Une femme sans utérus n'a pas besoin de progestatif. Dans certains cas, cependant, les femmes hystérectomisées ayant des antécédents d'endométriose peuvent avoir besoin d'un progestatif.

L'utilisation d'oestrogène seul, ou en combinaison avec un progestatif, doit être avec la dose efficace la plus faible et pour la durée la plus courte compatible avec les objectifs et les risques du traitement pour chaque femme. Les femmes ménopausées devraient être réévaluées périodiquement selon les besoins cliniques pour déterminer si un traitement est encore nécessaire.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

Commencez le traitement avec 0,025 mg par jour appliqué sur la peau une fois par semaine. Le traitement doit être commencé à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte compatible avec les objectifs du traitement. Les tentatives de réduction ou d'arrêt du médicament doivent être effectuées à des intervalles de 3 à 6 mois.

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'atrophie vulvaire et vaginale due à la ménopause

Commencez le traitement avec 0,025 mg par jour appliqué sur la peau une fois par semaine. Le traitement doit être commencé à la dose efficace la plus faible et à la durée la plus courte compatible avec les objectifs du traitement. Les tentatives de réduction ou d'arrêt du médicament doivent être effectuées à des intervalles de 3 à 6 mois.

Traitement de l'hypoestrogénisme dû à l'hypogonadisme, à la castration ou à l'échec ovarien primaire

Commencez le traitement avec 0,025 mg par jour appliqué sur la peau une fois par semaine. La dose doit être ajustée si nécessaire pour contrôler les symptômes. Les réponses cliniques (soulagement des symptômes) à la dose efficace la plus faible doivent être le guide pour établir l'administration du système transdermique Prefest, en particulier chez les femmes atteintes d'utérus intact.

Prévention de l'ostéoporose postménopausique

Commencez le traitement avec 0,025 mg par jour appliqué sur la peau une fois par semaine.

Application du système transdermique Prefest

Sélection du site

• Le côté adhésif de Prefest doit être placé sur une zone propre et sèche du bas-ventre ou du quadrant supérieur de la fesse.
• Prefest ne doit pas être appliqué sur ou près des seins.
• Les sites d'application doivent être tournés, avec un intervalle d'au moins 1 semaine autorisé entre les applications sur le même site.
• La zone sélectionnée ne doit pas être grasse, endommagée ou irritée. La taille doit être évitée, car des vêtements serrés peuvent frotter le système transdermique.
• L'application aux zones où la séance délogerait Prefest devrait également être évitée.

Application

• Prefest doit être appliqué immédiatement après avoir ouvert la pochette et retiré la doublure de protection.
• Prefest doit être enfoncé fermement en place avec les doigts pendant au moins 10 secondes, en s'assurant qu'il y a un bon contact, en particulier sur les bords.
• Si le système se soulève, appliquez une pression pour maintenir l'adhérence.
• Dans le cas où un système devrait tomber, réappliquez-le à un autre emplacement. Si le système ne peut pas être réappliqué, un nouveau système doit être appliqué pour le reste de l'intervalle posologique de 7 jours.
• Un seul système doit être porté à la fois pendant l'intervalle posologique de 7 jours.
• La natation, le bain ou l'utilisation d'un sauna lors de l'utilisation de Prefest n'a pas été étudié, et ces activités peuvent diminuer l'adhérence du système et la livraison d'estradiol.

Suppression du système transdermique le plus récent

• L'élimination de Prefest doit être effectuée avec soin et lentement pour éviter l'irritation de la peau.
• Si un adhésif reste sur la peau après le retrait du système Prefest, laissez sécher la zone pendant 15 minutes. Ensuite, frotter doucement la zone avec une crème à base d'huile ou une lotion doit éliminer les résidus adhésifs.
• Les patchs utilisés contiennent encore des hormones actives. Chaque patch doit être soigneusement plié en deux pour qu'il colle à lui-même avant de le jeter.

En règle générale, lorsque l'œstrogène est prescrit à une femme ménopausée avec un utérus, un progestatif doit également être envisagé pour réduire le risque de cancer de l'endomètre.

Une femme sans utérus n'a pas besoin de progestatif. Dans certains cas, cependant, les femmes hystérectomisées ayant des antécédents d'endométriose peuvent avoir besoin d'un progestatif.

L'utilisation d'oestrogène seul, ou en combinaison avec un progestatif, doit être avec la dose efficace la plus faible et pour la durée la plus courte compatible avec les objectifs et les risques du traitement pour chaque femme. Les femmes ménopausées devraient être réévaluées périodiquement selon les besoins cliniques pour déterminer si un traitement est encore nécessaire.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

Prefest doit être appliqué une fois par jour sur la peau du haut de la cuisse droite ou gauche. La surface d'application doit être d'environ 5 par 7 pouces (environ la taille de deux empreintes de palmier). Le contenu entier d'un paquet de dose unitaire doit être appliqué chaque jour. Pour éviter une irritation cutanée potentielle, Prefest doit être appliqué sur le haut de la cuisse droite ou gauche les jours alternés. Prefest ne doit pas être appliqué sur le visage, les seins ou la peau irritée ou dans ou autour du vagin. Après l'application, le gel doit être laissé sécher avant de s'habiller. Le site d'application ne doit pas être lavé dans l'heure suivant l'application de Prefest. Le contact du gel avec les yeux doit être évité. Les mains doivent être lavées après l'application.

En règle générale, les femmes doivent être démarrées à une dose de 0,25 gramme.

Prefest est contre-indiqué chez les femmes présentant l'une des conditions suivantes:

• Saignement génital anormal non diagnostiqué
• Connu, suspecté ou antécédents de cancer du sein
• Néoplasie connue ou suspectée dépendante des œstrogènes
• DVT, PE actifs ou historique de ces conditions
• Maladie thromboembolique artérielle active (par exemple, AVC et IM), ou antécédents de ces conditions
• Réaction anaphylactique connue ou œdème de Quincke avec Prefest
• Insuffisance hépatique ou maladie connue
• Protéine C, protéine S ou déficit en antithrombine connus, ou autres troubles thrombophiles connus
• Grossesse connue ou suspectée

Prefest ne doit pas être utilisé chez les femmes présentant l'une des conditions suivantes:

• Saignement génital anormal non diagnostiqué
• Connu, suspecté ou antécédents de cancer du sein
• Néoplasie connue ou suspectée dépendante des œstrogènes
• DVT, PE ou historique actif de ces conditions
• Maladie thromboembolique artérielle active (par exemple, AVC et IM), ou antécédents de ces conditions
• Réaction anaphylactique connue ou œdème de Quincke à Prefest
• Insuffisance hépatique ou maladie connue
• Protéine C, protéine S ou déficit en antithrombine connus, ou autres troubles thrombophiles connus
• Grossesse connue ou suspectée

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Troubles cardiovasculaires
• Tumeurs malignes

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites ci-dessous reflètent les données regroupées de 5 essais cliniques de Prefest. Au total, 614 femmes ont été exposées au Prefest pendant 3 mois (193 femmes à 0,025 mg par jour, 201 femmes à 0,05 mg par jour, 194 femmes à 0,1 mg par jour) dans des essais randomisés en double aveugle d'efficacité clinique versus placebo et par rapport à comparateur actif. Toutes les femmes étaient ménopausées, avaient un taux d'estradiol sérique inférieur à 20 pg / ml et un minimum de cinq bouffées de chaleur modérées à sévères par semaine ou un minimum de 15 bouffées de chaleur par semaine de toute gravité au départ. Ce tableau comprend 25 femmes hystérectomisées postménopausiques supplémentaires exposées à Prefest 0,025 mg par jour pendant 6 à 24 mois (N = 16 à 24 mois) dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo de Prefest pour la prévention de l'ostéoporose.

Tableau 1: Effets indésirables liés au traitement et émergents signalés à une fréquence ≥ 5% et plus fréquents chez les femmes recevant la préférence

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du système transdermique Prefest. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système génito-urinaire

Changements dans le schéma de saignement, douleur pelvienne

Poitrine

Cancer du sein, douleur mammaire, sensibilité mammaire

Cardiovasculaire

Changements dans la pression artérielle, palpitations, bouffées de chaleur

Gastro-intestinal

Vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale, nausées

Peau

Alopécie, hyperhidrose, sueurs nocturnes, urticaire, éruption cutanée

Yeux

Perturbations visuelles, intolérance aux lentilles de contact,

Système nerveux central

Dépression, migraine, paresthésie, étourdissements, anxiété, irritabilité, sautes d'humeur, nervosité, insomnie, maux de tête

Divers

Fatigue, symptômes ménopausiques, augmentation de poids, réaction au site d'application, réactions anaphylactiques

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Troubles cardiovasculaires.
• Tumeurs malignes.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Prefest a été étudié à des doses de 0,25, 0,5 et 1,0 gramme par jour dans une étude de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, qui comprenait un total de 495 femmes ménopausées (86,5% de race blanche). Les événements indésirables survenus à un taux supérieur à 5% dans l'un des groupes de traitement sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1: Nuber (%) de sujets ayant des effets indésirables courants * dans une étude de préfestation contrôlée par placebo de 12 semaines

Dans une étude contrôlée par placebo de 12 semaines sur Prefest, des réactions au site d'application ont été observées chez <1% des sujets.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Prefest. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système génito-urinaire

Aménorrhée, dysménorrhée, kyste ovarien, écoulement vaginal

Poitrines

Gynécomastie

Cardiovasculaire

Palpitations, extrasystoles ventriculaires

Gastro-intestinal

Flatulence

Peau

Éruption cutanée prurigineuse, urticaire

Yeux

Occlusion veineuse rétinienne

Système nerveux central

Tremblement

Divers

Arthralgie, éruption cutanée au site d'application, asthénie, gêne thoracique, fatigue, sensation anormale, augmentation de la fréquence cardiaque, insomnie, malaise, spasmes musculaires, douleur aux extrémités, augmentation du poids

Des effets indésirables supplémentaires après commercialisation ont été rapportés chez des patients recevant d'autres formes d'hormonothérapie.

Un surdosage d'oestrogène peut provoquer des nausées, des vomissements, une sensibilité mammaire, des douleurs abdominales, une somnolence et de la fatigue, et des saignements de sevrage chez les femmes. Le traitement d'un surdosage consiste à interrompre le traitement par Prefest avec l'institution de soins symptomatiques appropriés.

Un surdosage d'oestrogène peut provoquer des nausées et des vomissements, une sensibilité mammaire, des douleurs abdominales, une somnolence et de la fatigue, et des saignements de sevrage peuvent survenir chez les femmes. Le traitement d'un surdosage consiste à interrompre le traitement par Prefest avec l'institution de soins symptomatiques appropriés.

Absorption

L'administration transdermique de Prefest produit des concentrations sériques moyennes d'estradiol comparables à celles produites par les femmes préménopausées au début de la phase folliculaire du cycle ovulatoire. La pharmacocinétique de l'estradiol après l'application du système transdermique Prefest a été étudiée chez 197 femmes ménopausées en bonne santé dans six études. Dans cinq des études, le système transdermique Prefest a été appliqué à l'abdomen et dans une sixième étude, l'application aux fesses et à l'abdomen a été comparée.

Le système de distribution transdermique Prefest libère en continu de l'estradiol qui est transporté sur une peau intacte, ce qui entraîne des niveaux d'estradiol circulants soutenus pendant une période de traitement de 7 jours. La disponibilité systémique de l'estradiol après administration transdermique est environ 20 fois supérieure à celle après administration orale. Cette différence est due à l'absence de métabolisme de premier passage lorsque l'estradiol est administré par voie transdermique.

Dans une étude de biodisponibilité, le Prefest 6,5 cm² a été étudié avec le Prefest 12,5 cm² comme référence. Les taux moyens d'estradiol dans le sérum des deux tailles sont illustrés à la figure 1.

Figure 1: Sérum moyen 17β - Concentrations d'étradiol versus profil temporel suivant Application d'un système transdermique de 6,5 cm² et application d'un système transdermique préfest de 12,5 cm²

La proportionnalité de la dose a été démontrée pour le système transdermique Prefest de 6,5 cm² par rapport au système transdermique Prefest de 12,5 cm² dans une étude croisée de 2 semaines avec une période de lavage d'une semaine entre les systèmes bitransdermiques chez 24 femmes ménopausées.

La proportionnalité de la dose a également été démontrée pour le système transdermique Prefest (12,5 cm² et 25 cm²) dans une étude d'une semaine menée auprès de 54 femmes ménopausées. Les niveaux moyens à l'état d'équilibre (Cavg) de l'estradiol lors de l'application de la Préfeste 25 cm² et 12,5 cm² sur l'abdomen étaient respectivement d'environ 80 et 40 pg / ml.

Dans une étude de 3 semaines sur plusieurs applications chez 24 femmes ménopausées, le système transdermique Prefest de 25 cm² a produit des concentrations maximales moyennes d'estradiol (Cmax) d'environ 100 pg / ml. Valeurs minimales à la fin de chaque intervalle d'usure (Cmin) étaient d'environ 35 pg / ml. Des courbes sériques presque identiques ont été observées chaque semaine, indiquant peu ou pas d'accumulation d'estradiol dans le corps. Les niveaux de pic et de creux de l'estrone sérique étaient respectivement de 60 et 40 pg / ml.

Dans une étude croisée randomisée à dose unique menée pour comparer l'effet du site d'application, 38 femmes ménopausées portaient un seul système transdermique Prefest de 25 cm² pendant 1 semaine sur l'abdomen et les fesses. Les profils de concentration sérique d'estradiol sont illustrés à la figure 2. Les valeurs de Cmax et Cavg étaient respectivement de 25% et 17% plus élevées avec l'application de fesse qu'avec l'application abdominale.

Figure 2: Concentrations sériques moyennes (± SE) observées d'Estradiol pour une application d'une semaine du système transdermique Prefest (25 cm²) aux abdominaux et aux fesses de 38 femmes ménopausées

Le tableau 2 présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol déterminés lors de l'évaluation du système transdermique Prefest.

Tableau 2: Résumé pharmacocinétique (valeurs moyennes d'estradiol)

L'écart type relatif de chaque paramètre pharmacocinétique après application à l'abdomen était en moyenne de 50%, ce qui indique la variabilité intersubjective considérable associée à l'administration transdermique de médicaments. L'écart type relatif de chaque paramètre pharmacocinétique après application sur la fesse était inférieur à celui après application à l'abdomen (par exemple, pour la Cmax 39% contre 62% et pour Cavg 35% contre 48%).

Distribution

La distribution d'œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. Les œstrogènes circulent dans le sang largement lié au SHBG et à l'albumine.

Métabolisme

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite urinaire majeur. Les œstrogènes subissent également une recirculation entérohépatique par conjugaison sulfate et glucuronide dans le foie, sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et hydrolyse dans l'intestin suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, une proportion importante des œstrogènes circulants existe sous forme de conjugués sulfates, en particulier le sulfate d'estrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs.

Excrétion

L'estradiol, l'estrone et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec les conjugués glucuronide et sulfate.

Adhésion

Une étude ouverte des potentiels d'adhésion des systèmes transdermiques placebo qui correspondent aux tailles de 6,5 cm² et 12,5 cm² de Prefest a été menée chez 112 femmes en bonne santé de 45 à 75 ans. Chaque femme a appliqué les deux systèmes transdermiques chaque semaine, sur le haut de l'abdomen extérieur, pendant 3 semaines consécutives. Il convient de noter que le bas-ventre et le quadrant supérieur de la fesse sont les sites d'application approuvés pour Prefest.

L'évaluation de l'adhérence a été effectuée visuellement les jours 2, 4, 5, 6, 7 de chaque semaine d'usure du système transdermique. Au total, 1 654 observations d'adhérence ont été effectuées pour 333 systèmes transdermiques de chaque taille.

De ces observations, environ 90% n'ont montré pratiquement aucun ascenseur pour les systèmes transdermiques de 6,5 cm² et 12,5 cm². Sur le nombre total de systèmes transdermiques appliqués, environ 5% ont montré un détachement complet pour chaque taille. Les potentiels d'adhérence des tailles de 18,75 cm² et 25 cm² des systèmes transdermiques (0,075 mg par jour et 0,1 mg par jour) n'ont pas été étudiés.

Absorption

L'estradiol diffuse sur une peau intacte et dans la circulation systémique par un processus d'absorption passive, la diffusion à travers la couche cornée étant le facteur limitant la vitesse.

Dans une étude de 14 jours sur la phase 1 à doses multiples, Prefest a démontré une pharmacocinétique de l'estradiol linéaire et approximativement proportionnelle à la dose à l'état d'équilibre pour l'ASC0-24 et la Cmax après un dosage une fois par jour sur la peau du haut droit ou gauche. cuisse (tableau 2).

Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) de l'estradiol (non corrigé pour la ligne de base) au jour 14 après plusieurs doses quotidiennes de préfest 0,1%

La concentration sérique d'estradiol à l'état d'équilibre est atteinte au jour 12 après l'application quotidienne de Prefest sur la peau du haut de la cuisse. Les taux sériques moyens (ET) d'estradiol après une administration quotidienne au jour 14 sont illustrés à la figure 1.

Figure 1: Concentrations moyennes (SD) d'estradiol sérique (valeurs non corrigées pour la ligne de base) au jour 14 après plusieurs doses quotidiennes de préfest 0,1%

L'effet des écrans solaires et autres lotions topiques sur l'exposition systémique de Prefest n'a pas été évalué. Des études menées à l'aide de produits approuvés par le gel d'oestrogène topique ont montré que les écrans solaires ont le potentiel de modifier l'exposition systémique des gels d'oestrogène appliqués par voie topique.

Distribution

La distribution d'œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. Les œstrogènes circulent dans le sang largement lié au SHBG et à l'albumine.

Métabolisme

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite urinaire majeur. Les œstrogènes subissent également une recirculation entérohépatique par conjugaison sulfate et glucuronide dans le foie, sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et hydrolyse dans l'intestin suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, une proportion importante des œstrogènes circulants existe sous forme de conjugués sulfates, en particulier le sulfate d'estrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs.

L'estradiol de Prefest évite le métabolisme de premier passage et fournit des rapports estradiol / estrone à l'état d'équilibre dans la plage de 0,42 à 0,65.

Excrétion

L'estradiol, l'estrone et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec les conjugués glucuronide et sulfate. La demi-vie terminale apparente de l'estradiol était d'environ 10 heures après l'administration de Prefest.

Utilisation dans des populations spécifiques

Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée dans des populations spécifiques, y compris des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.

Potentiel de transfert d'Estradiol

L'effet du transfert d'estradiol a été évalué chez des femmes ménopausées en bonne santé qui ont appliqué par voie topique 1,0 g de Prefest (dose unique) sur une cuisse. Une et 8 heures après l'application du gel, ils se sont livrés en contact direct de la cuisse au bras avec un partenaire pendant 15 minutes. Alors qu'une certaine élévation des niveaux d'estradiol au-dessus de la ligne de base a été observée chez les sujets masculins, le degré de transférabilité dans cette étude n'a pas été concluant.

Effets du lavage

L'effet du lavage au site d'application sur les niveaux de surface de la peau et les concentrations sériques d'estradiol a été déterminé chez 16 femmes ménopausées en bonne santé après application de 1,0 g de Prefest sur une zone de 200 cm² sur la cuisse. Le lavage du site d'application avec du savon et de l'eau 1 heure après l'application a retiré toutes les quantités détectables d'estradiol de la surface de la peau et a entraîné une diminution de 30 à 38% de l'exposition totale moyenne de 24 heures à l'estradiol.