Neofollin

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

Traitement des symptômes modérés à sévères de la vulve et de l'atrophie vaginale due à la ménopause

Restriction d'application

Lors de la prescription exclusive pour le traitement des symptômes modérés à sévères de la vulve et de l'atrophie vaginale due à la ménopause, les produits vaginaux topiques doivent être pris en compte.

Traitement de l'hypoestrogénisme En raison de l'hypogonadisme, de la castration ou de l'insuffisance ovarienne primaire

Prévention de l'ostéoporose postménopausique

Restriction d'application

Lors de la prescription exclusive de prévention de l'ostéoporose postménopausique, le traitement ne doit être envisagé que pour les femmes présentant un risque important d'ostéoporose et les médicaments non œstrogènes doivent être soigneusement pesés.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

Lorsque l'œstrogène est prescrit à une femme après la ménopause avec un utérus, un progestatif doit généralement également être envisagé pour réduire le risque de cancer de l'endomètre. Une femme sans utérus n'a pas besoin d'y aller. Dans certains cas, cependant, les antécédents de femmes hystérectomisées atteintes d'endométriose peuvent nécessiter un progestatif.

L'utilisation d'oestrogène seul ou en combinaison avec un progestatif doit être avec la dose efficace la plus faible et pour la durée la plus courte conformément aux objectifs et aux risques du traitement pour chaque femme. Les femmes ménopausées devraient être régulièrement réévaluées comme cliniquement appropriées pour déterminer si un traitement est encore nécessaire.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

Commencez le traitement avec 0,025 mg par jour, qui est appliqué sur la peau une fois par semaine. Le traitement doit être démarré avec la dose efficace la plus faible et la durée la plus courte conformément aux objectifs du traitement. Les tentatives de rajeunir ou d'arrêter le médicament doivent être effectuées tous les 3 à 6 mois.

Traitement des symptômes modérés à sévères de la vulve et de l'atrophie vaginale due à la ménopause

Commencez le traitement avec 0,025 mg par jour, qui est appliqué sur la peau une fois par semaine. Le traitement doit être démarré avec la dose efficace la plus faible et la durée la plus courte conformément aux objectifs du traitement. Les tentatives de rajeunir ou d'arrêter le médicament doivent être effectuées tous les 3 à 6 mois.

Traitement de l'hypoestrogénisme En raison de l'hypogonadisme, de la castration ou de l'insuffisance ovarienne primaire

Commencez le traitement avec 0,025 mg par jour, qui est appliqué sur la peau une fois par semaine. La dose doit être ajustée au besoin pour contrôler les symptômes. Les réactions cliniques (soulagement symptomatique) à la dose efficace la plus faible doivent être le guide pour établir l'administration du système transdermique de néofolline, en particulier chez les femmes atteintes d'utérus intact.

Prévention de l'ostéoporose postménopausique

Commencez le traitement avec 0,025 mg appliqués sur la peau une fois par semaine.

Utilisation du système transdermique de néofollin

Sélection de l'emplacement

• le côté adhésif de la néofolline doit être placé sur une zone propre et sèche de l'abdomen ou du quadrant supérieur des fesses.
• La néofolline ne doit pas être appliquée sur ou près des seins.
• les emplacements de l'application doivent être tournés, avec un intervalle d'au moins 1 semaine entre les applications autorisées sur le même site Web.
• la zone sélectionnée ne doit pas être grasse, endommagée ou irritée. La taille doit être évitée car les vêtements serrés peuvent déteindre le système transdermique.
• il convient également d'éviter l'utilisation dans les zones où la néofolline assise se déplacerait.

Application

• La néofolline doit être appliquée immédiatement après l'ouverture du sac et le revêtement de protection a été retiré.
• La néofolline doit être pressée fermement avec vos doigts pendant au moins 10 secondes pour assurer un bon contact, en particulier sur les bords.
• lorsque le système se lève, exerce une pression pour maintenir la responsabilité.
• si un système devait tomber, tournez-le vers un autre emplacement. Si le système ne peut pas être réappliqué, un nouveau système doit être utilisé pour le reste de l'intervalle de dosage de 7 jours.
• Un seul système doit être porté en même temps pendant l'intervalle posologique de 7 jours.
• La natation, la natation ou le sauna pendant l'utilisation de la néofolline n'ont pas été étudiés, et ces activités peuvent réduire l'adhérence du système et la libération de l'estradiol.

Élimination du système transdermique à la néofolline

• La néofolline doit être retirée avec soin et lentement pour éviter l'irritation cutanée.
• Si un adhésif reste sur la peau après avoir retiré le système de néofollin, laissez sécher la zone pendant 15 minutes. Frottez ensuite soigneusement la zone avec une crème à base d'huile ou une lotion pour éliminer les résidus adhésifs.
• Les patchs utilisés contiennent encore des hormones actives. Chaque patch doit être soigneusement plié en deux afin qu'il adhère à lui-même avant d'être jeté.

Lorsque l'œstrogène est prescrit à une femme après la ménopause avec un utérus, un progestatif doit généralement également être envisagé pour réduire le risque de cancer de l'endomètre.

Une femme sans utérus n'a pas besoin d'y aller. Dans certains cas, cependant, les antécédents de femmes hystérectomisées atteintes d'endométriose peuvent nécessiter un progestatif.

L'utilisation d'oestrogène seul ou en combinaison avec un progestatif doit être avec la dose efficace la plus faible et pour la durée la plus courte conformément aux objectifs et aux risques du traitement pour chaque femme. Les femmes ménopausées devraient être régulièrement réévaluées comme cliniquement appropriées pour déterminer si un traitement est encore nécessaire.

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères dus à la ménopause

La néofolline doit être appliquée sur la peau de la cuisse droite ou gauche une fois par jour. La zone d'application doit être d'environ 5 x 7 pouces (environ la taille de deux empreintes de palmiers). Le contenu entier d'une unité de dose doit être utilisé tous les jours. Pour éviter une éventuelle irritation cutanée, la néofolline doit être appliquée sur la cuisse droite ou gauche les jours alternés. La néofolline ne doit pas être appliquée sur le visage, les seins ou la peau irritée ou dans ou autour du vagin. Après utilisation, le gel doit être laissé sécher avant le pansement. Le site d'application ne doit pas être lavé dans l'heure suivant l'utilisation de la néofollin. Le contact du gel avec les yeux doit être évité. Les mains doivent être lavées après utilisation.

En général, les femmes doivent commencer par la dose de 0,25 gramme.

Max

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und DVT wurde mit östrogen-alleintherapie berichtet. Ein erhöhtes Risiko für PE, DVT, Schlaganfall und MI wurde mit östrogen plus Gestagen-Therapie berichtet. Sollte einer dieser Fälle auftreten oder vermutet werden, sollte östrogen mit oder ohne Gestagen-Therapie sofort abgesetzt werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (Z. B. Bluthochdruck, diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und/oder venenthromboembolien (VTE) (Z. B. persönliche Anamnese oder Familienanamnese von VTE, Fettleibigkeit und systemischem lupus erythematodes) sollten angemessen behandelt werden.

Strich

In der Whi-östrogen-allein-Studie wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) erhielten-allein im Vergleich zu Frauen in derselben Altersgruppe, die placebo erhielten (45 versus 33 pro 10.000 frauenjahre). Die Erhöhung des Risikos zeigte sich in Jahr 1 und beibehalten. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-alleintherapie sofort abgebrochen werden.

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren vorschlagen, kein erhöhtes Schlaganfallrisiko für diejenigen Frauen, die CE (0.625 mg)-allein gegenüber der Placebogruppe (18 und 21 pro 10.000 Frauen-Jahre).₁

In der Whi östrogen plus Gestagen-substudy wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen in derselben Altersgruppe, die placebo erhielten (33 gegenüber 25 pro 10.000 Frauen) Jahre). Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen.₁ Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Koronare Herzkrankheit

In der WHI-östrogen-allein-substudy wurde bei Frauen, die östrogen-allein erhielten, im Vergleich zu placebo₂, kein Gesamteffekt auf Ereignisse der koronaren Herzkrankheit (KHK) (definiert als nonfataler MI, stiller MI oder KHK-Tod) berichtet.

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht-signifikante Reduktion bei KHK-Ereignisse (CE [0.625 mg]-allein im Vergleich zu placebo) bei Frauen, die weniger als 10 Jahre seit der menopause (8 versus 16 Fälle pro 10.000 Frauen-Jahre).₁

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-Studie wurde ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse bei Frauen berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen, die placebo erhielten (41 versus 34 pro 10.000 frauenjahre).₁ im Jahr 1 wurde ein Anstieg des relativen Risikos nachgewiesen, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein trend zu einem abnehmenden relativen Risiko berichtet.

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n = 2.763), durchschnittlich 66.7 Jahre alt, in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herz-und Östrogen/Gestagen-Ersatzstudie [IHR]), Behandlung mit täglichem CE (0.625 mg) plus MPA - (2.5 mg) zeigten keinen kardiovaskulären nutzen. Während eines durchschnittlichen follow-up von 4.1 Jahre, die Behandlung mit CE plus MPA reduzierte die Gesamtrate von CHD-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit nicht. Es gab mehr CHD-Ereignisse in der CE plus MPA-behandelten Gruppe als in der placebo-Gruppe im Jahr 1, aber nicht in den folgenden Jahren. Insgesamt 2,321 Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie stimmten der Teilnahme an einer open-label-Erweiterung von IHR zu, HERS II. Die Durchschnittliche follow-up in HERS II wurde eine zusätzliche 2.7 Jahre, für insgesamt 6.8 Jahre insgesamt. Die raten der CHD-Ereignisse waren bei Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und der placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

Venöse Thromboembolie

In der WHI-östrogen-allein-Studie war das Risiko für VTE (DVT und PE) bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) erhielten, allein im Vergleich zu placebo (30 versus 22 pro 10.000 frauenjahre) erhöht, obwohl nur das erhöhte DVT-Risiko eine statistische Signifikanz erreichte (23 versus 15 pro 10.000 frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten 2 Jahren₃nachgewiesen. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-allein-Therapie sofort abgebrochen werden.

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-Studie wurde bei Frauen, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, eine statistisch signifikante 2-Fach höhere VTE-rate berichtet als bei Frauen, die placebo erhielten (35 versus 17 pro 10.000 frauenjahre). Statistisch signifikante risikosteigerungen sowohl für DVT (26 versus 13 pro 10.000 frauenjahre) als auch für PE (18 versus 8 pro 10.000 frauenjahre) wurden ebenfalls nachgewiesen. Die Erhöhung VTE-Risiko war bereits während des ersten Jahres und persistiert₄. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Wenn möglich, sollten östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation des Typs, der mit einem erhöhten thromboembolierisiko einhergeht, oder während einer längeren Ruhigstellung abgesetzt werden.

Bösartige Neubildungen

Endometriumkarzinom

Bei einer Frau mit Gebärmutter wurde ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom bei Anwendung einer nicht dosierten östrogentherapie berichtet. Das gemeldete endometriumkarzinomrisiko bei ungebundenen östrogenkonsumenten ist etwa 2-bis 12-mal höher als bei nichtbenutzern und scheint von der Behandlungsdauer und der östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko, das mit der Verwendung von östrogenen für weniger als 1 Jahr verbunden ist. Das größte Risiko scheint mit längerem Gebrauch verbunden zu sein, mit einem erhöhten Risiko von 15-bis 24-Fach für 5 bis 10 Jahre oder mehr. Es wurde gezeigt, dass dieses Risiko nach absetzen der östrogentherapie mindestens 8 bis 15 Jahre anhält.

Die klinische überwachung aller Frauen, die östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen-Therapie verwenden, ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich einer gerichteten oder zufälligen endometriumprobe, falls angezeigt, sollten ergriffen werden, um eine Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierter Persistierender oder wiederkehrender abnormaler genitalblutung auszuschließen.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von natürlichen östrogenen zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische östrogene mit äquivalenter östrogendosis. Die Zugabe eines gestagens zur östrogentherapie bei postmenopausalen Frauen verringert nachweislich das Risiko einer Endometriumhyperplasie, die eine Vorstufe von Endometriumkarzinom sein kann.

Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei östrogen-alleinbenutzern liefert, ist die WHI-substudy der täglichen CE (0.625 mg)-allein. In der WHI-östrogen-allein-substudy war nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 7, 1 Jahren die tägliche CE-allein nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden [relatives Risiko (RR) 0, 80]₅.

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei östrogen-Plus-Gestagen-Anwendern liefert, ist die WHI-substudy der täglichen CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg). Nach einer mittleren Nachuntersuchung von 5, 6 Jahren berichtete die östrogen-Plus-Gestagen-Studie über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA Einnahmen.

In dieser substudy wurde die Vorherige Anwendung von östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen-Therapie von 26 Prozent der Frauen berichtet. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs war 1.24, und das absolute Risiko Betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. Bei Frauen, die über eine Vorherige Hormontherapie berichteten, Betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.86, und das absolute Risiko Betrug 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. Bei Frauen, die keine Vorherige Anwendung einer Hormontherapie berichteten, Betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.09, und das absolute Risiko Betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. In derselben Studie waren invasive Brustkrebserkrankungen größer, waren eher knotenpositiv und wurden in einem fortgeschritteneren Stadium der CE (0) diagnostiziert.625 mg) plus MPA - (2.5 mg) Gruppe im Vergleich zur placebo-Gruppe. Metastatische Erkrankung war selten, ohne offensichtlichen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und hormonrezeptorstatus unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen₆.

In übereinstimmung mit der klinischen WHI-Studie wurde in Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für die östrogen-alleintherapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Dauer der Anwendung zu und schien über etwa 5 Jahre nach absetzen der Behandlung zum Ausgangswert zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien haben wesentliche Daten zum Risiko nach absetzen). Beobachtungsstudien legen auch nahe, dass das Risiko für Brustkrebs größer war, und wurde früher offensichtlich, mit östrogen plus Gestagen-Therapie im Vergleich zu östrogen-allein-Therapie. Diese Studien haben jedoch im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko bei verschiedenen östrogen-Plus-Gestagen-Kombinationen, Dosen oder verabreichungswegen festgestellt.

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von östrogen-allein und östrogen plus Gestagen zu einem Anstieg abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Bewertung bedürfen.

Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen von einem Arzt erhalten und monatliche Brust-Selbstuntersuchungen durchführen. Darüber hinaus sollten mammographieuntersuchungen basierend auf dem Alter des Patienten, den Risikofaktoren und den Ergebnissen der vorherigen Mammographie geplant werden.

Eierstockkrebs

Die WHI östrogen plus Gestagen-substudy berichtete über ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einem durchschnittlichen follow-up von 5.6 Jahre, das relative Risiko für Eierstockkrebs für CE plus MPA im Vergleich zu placebo war 1.58 (95 Prozent), 0.77-3.24). Das absolute Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 4 versus 3 Fälle pro 10.000 frauenjahre.₇ eine Metaanalyse von 17 prospektiven und 35 retrospektiven epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die eine Hormontherapie gegen Wechseljahrsbeschwerden Einnahmen, ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs hatten. Die primäre Analyse unter Verwendung von Fall-Kontroll-vergleichen umfasste 12.110 Krebsfälle aus den 17 prospektiven Studien. Die relativen Risiken im Zusammenhang mit der derzeitigen Anwendung der Hormontherapie waren 1.41 (95% Konfidenzintervall [CI] 1.32 bis 1.50); es gab keinen Unterschied in den risikoschätzungen nach Dauer der Exposition (weniger als 5 Jahre [median von 3 Jahren]vs. mehr als 5 Jahre [median von 10 Jahren] der Verwendung vor der Krebsdiagnose). Das relative Risiko im Zusammenhang mit der kombinierten aktuellen und jüngsten Anwendung (absetzen der Anwendung innerhalb von 5 Jahren vor der Krebsdiagnose) Betrug 1.37 (95% ) 1.27 bis 1.48), und das erhöhte Risiko war sowohl für östrogen-allein als auch für östrogen-Plus-Gestagen-Produkte signifikant. Die genaue Dauer der Hormontherapie, die mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs verbunden ist, ist jedoch unbekannt.

Wahrscheinliche Demenz

In der WHIMS estrogen-alone-zusatzstudie zu WHI wurde eine population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert zu täglichem CE (0, 625 mg)-allein oder placebo.

Nach einem durchschnittlichen follow-up von 5, 2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der östrogen-alleingruppe und 19 Frauen in der placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu placebo Betrug 1, 49 (95-Prozent-KI, 0, 83-2, 66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu placebo Betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 frauenjahre₈.

In der nebenstudie WHIMS estrogen plus Gestagen wurde eine population von 4.532 Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren nach der Menopause randomisiert täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) oder placebo. Nach einem durchschnittlichen follow-up von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 2, 05 (95-Prozent-KI, 1, 21-3, 48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 frauenjahre₈.

Wenn Daten aus den beiden Populationen in den WHIMS-östrogen-allein-und östrogen-Plus-Gestagen-nebenstudien wie geplant im WHIMS-Protokoll zusammengefasst wurden, Betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI, 1,19-2,60). Da beide nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten₈.

Gallenblasenerkrankung

Bei postmenopausalen Frauen, die östrogene erhielten, wurde über einen 2-bis 4-fachen Anstieg des Risikos für eine gallenblasenerkrankung berichtet, die operiert werden muss.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn Hyperkalzämie Auftritt, sollte die Verwendung des Arzneimittels gestoppt und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den serumkalziumspiegel zu senken.

Sehstörungen

Bei Frauen, die östrogene erhielten, wurde über eine netzhautgefäßthrombose berichtet. Beenden Sie die Medikation bis zur Untersuchung, wenn ein plötzlicher teilweiser oder vollständiger Sehverlust oder ein plötzlicher Beginn von proptose, Diplopie oder Migräne Auftritt. Wenn die Untersuchung papillödeme oder netzhautgefäßläsionen aufdeckt, sollten östrogene dauerhaft abgesetzt werden.

Zugabe eines Gestagens, Wenn eine Frau Keine Hysterektomie hatte

Studien über die Zugabe eines gestagens für 10 oder mehr Tage eines Zyklus der östrogenverabreichung oder täglich mit östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als durch östrogenbehandlung allein induziert werden würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkarzinom sein.

Es gibt jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von gestagenen mit östrogenen im Vergleich zu östrogen-allein-Therapien verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von fallberichten wurde ein erheblicher blutdruckanstieg auf idiosynkratische Reaktionen auf östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung von östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann die östrogentherapie mit Erhöhungen der plasma-Triglyceride verbunden sein, die zu Pankreatitis führen. Erwägen Sie den Abbruch der Behandlung, wenn eine Pankreatitis Auftritt.

Leberfunktionsstörung und / Oder Cholestatische Gelbsucht in Der Vorgeschichte

Östrogene können bei Frauen mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit cholestatischer Gelbsucht in der Vorgeschichte, die mit früherem östrogenkonsum oder Schwangerschaft in Verbindung gebracht wurde, ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollten die Medikamente abgesetzt werden.

Hypothyreose

Östrogen-Verabreichung führt zu erhöhten Schilddrüsen-bindendes globulin (TBG) levels. Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können die erhöhte TBG kompensieren, indem Sie mehr Schilddrüsenhormon herstellen und so die freien T4-und T3-serumkonzentrationen im normalen Bereich beibehalten. Frauen, die auf eine schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und auch östrogene erhalten, können erhöhte Dosen Ihrer schilddrüsenersatztherapie benötigen. Diese Frauen sollten Ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um Ihren freien schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene können eine gewisse Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die von diesem Faktor beeinflusst werden können, wie Herz-oder Nierenfunktionsstörungen, erfordern eine sorgfältige Beobachtung, wenn östrogen allein verschrieben wird.

Hypokalzämie

Die östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus mit Vorsicht angewendet werden, da östrogeninduzierte Hypokalzämie auftreten kann.

Exazerbation Der Endometriose

Einige Fälle von maligner transformation von restendometriumimplantaten wurden bei Frauen berichtet, die nach Hysterektomie mit östrogen-alleintherapie behandelt wurden. Bei Frauen, von denen bekannt ist, dass Sie eine restendometriose nach Hysterektomie haben, sollte die Zugabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.

Erbliches Angioödem

Exogene östrogene können die Symptome eines angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern.

Verschlimmerung Anderer Zustände

Die östrogentherapie kann asthma, diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischen lupus erythematodes und leberhämangiome verschlimmern und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Labortests

Es wurde nicht gezeigt, dass serumfollikelstimulierendes Hormon (FSH) und östradiolspiegel bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen und mittelschweren bis schweren Symptomen von Vulva-und vaginalatrophie nützlich sind.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests

Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhte Faktoren II, VII-antigen, VIII-antigen, VIII-gerinnungsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und beta-thromboglobulin; verringerte antifaktor-Xa-und antithrombin-III-Spiegel, verringerte antithrombin-III-Aktivität; erhöhte Fibrinogen-und fibrinogenaktivität; erhöhtes plasminogen-antigen und-Aktivität.

Erhöhte TBG-Spiegel, die zu einem erhöhten zirkulierenden gesamtschilddrüsenhormon führen, gemessen durch proteingebundenes JOD (PBI), T4-Spiegel (durch Kolonne oder durch radioimmunoassay) oder T3-Spiegel durch radioimmunoassay. Die T3-harzaufnahme ist verringert, was die erhöhte TBG widerspiegelt. Freie T4-und freie T3-Konzentrationen sind unverändert. Frauen mit schilddrüsenersatztherapie benötigen möglicherweise höhere Dosen von Schilddrüsenhormon.

Andere bindungsproteine können im serum erhöht sein, beispielsweise corticosteroid-bindendes globulin (CBG), Sexualhormon-bindendes globulin (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Kortikosteroiden und sexualsteroiden führt. Freie hormonkonzentrationen wie Testosteron und estradiol können verringert werden. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (angiotensinogen/reninsubstrat, alpha-l-antitrypsin, ceruloplasmin).

Erhöhte plasma-high-density-lipoprotein (HDL) und HDL₂ - Cholesterin-subfraktion Konzentrationen reduziert low-density-lipoprotein (LDL) - Cholesterin-Konzentration, und erhöhte Triglyceridwerte.

Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-zugelassene patientenbeschriftung (PATIENTENINFORMATION und Gebrauchsanweisung)

Vaginale Blutung

Mögliche Schwerwiegende Nebenwirkungen bei Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen der östrogen-alleintherapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, malignen Neoplasmen und wahrscheinlicher Demenz.

Mögliche Weniger Schwerwiegende, aber Häufige Nebenwirkungen Mit Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen der östrogen-alleintherapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und-Empfindlichkeit, übelkeit und Erbrechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langfristige kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen östrogenen bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, Gebärmutter, Gebärmutterhals, vagina, Hoden und Leber.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Neofollin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Es scheint ein geringes oder gar kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Kindern zu geben, die von Frauen geboren wurden, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich östrogene und Gestagene als orale Kontrazeptiva verwendet haben.

Stillende Mütter

Neofollin sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden. Es wurde gezeigt, dass die östrogenverabreichung bei stillenden Frauen die Menge und Qualität der Muttermilch verringert. Nachweisbare Mengen an östrogenen wurden in der Muttermilch von Frauen identifiziert, die eine östrogentherapie erhalten. Vorsicht ist geboten, wenn Das neofollin transdermale system einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Neofollin ist bei Kindern nicht indiziert. Klinische Studien wurden in der pädiatrischen Bevölkerung nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Es gab nicht genügend Geriatrische Frauen, die an klinischen Studien mit Neofollin beteiligt waren, um festzustellen, ob sich die über 65-jährigen in Ihrer Reaktion auf Neofollin von jüngeren Probanden unterscheiden.

Die Frauen’s Gesundheitsinitiative Studien

In der WHI-östrogen-allein-substudy (tägliche CE [0, 625 mg]-allein im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko.

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-substudy (tägliche CE [0, 625 mg] plus MPA [2, 5 mg] im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nichtgeburtlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs.

Die Frauen’s Gesundheit Initiative Speicher Studie

In den WHIMS-nebenstudien an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren Bestand bei Frauen, die östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen erhielten, ein erhöhtes Risiko, eine wahrscheinliche Demenz zu entwickeln, im Vergleich zu placebo.

Da beide nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten₈.

Nierenfunktionsstörung

Bei postmenopausalen Frauen mit Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), die eine erhaltungshämodialyse erhalten, sind die gesamtestradiolserumspiegel zu Studienbeginn und nach oralen Dosen von estradiol höher als bei normalen Probanden. Daher können herkömmliche transdermale estradioldosen, die bei Personen mit normaler Nierenfunktion angewendet werden, bei postmenopausalen Frauen mit ESRD, die eine erhaltungshämodialyse erhalten, übermäßig hoch sein.

Leberfunktionsstörung

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden und sollten mit Vorsicht verabreicht werden.

REFERENZEN

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren Seit den Wechseljahren. JAMA. 2007;297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Konjugierte Equine Östrogene und Koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006;166:357-365.

3. Curb JD, et al,. Venenthrombose und Konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen Ohne Gebärmutter. Arch Int Med. 2006;166:772-780.

4. Cushman M, et al. Östrogen Plus Gestagen und Risiko einer Venenthrombose. JAMA. 2004;292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Auswirkungen von Konjugierten Pferdeöstrogenen auf Brustkrebs und Mammographie-Screening bei Postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie. JAMA. 2006;295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Einfluss von Östrogen Plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei Gesunden Frauen nach der Menopause. JAMA. 2003;289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al,. Auswirkungen von Östrogen Plus Gestagen auf Gynäkologische Krebsarten und damit Verbundene Diagnostische Verfahren. JAMA. 2003;290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz Wahrscheinlicher Demenz und Leichter Kognitiver Beeinträchtigung bei Postmenopausalen Frauen. JAMA. 2004;291:2947-2958.

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und DVT wurde mit östrogen-alleintherapie berichtet. Ein erhöhtes Risiko für PE, DVT, Schlaganfall und MI wurde mit östrogen plus Gestagen-Therapie berichtet.

Sollte einer dieser Fälle auftreten oder vermutet werden, sollte östrogen mit oder ohne Gestagen-Therapie sofort abgesetzt werden.

Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (Z. B. Bluthochdruck, diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und/oder venenthromboembolien (VTE) (Z. B. persönliche Anamnese oder Familienanamnese von VTE, Fettleibigkeit und systemischem lupus erythematodes) sollten angemessen behandelt werden.

Strich

In der Whi-östrogen-allein-Studie wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) erhielten-allein im Vergleich zu Frauen in derselben Altersgruppe, die placebo erhielten (45 versus 33 pro 10.000 frauenjahre). Die Erhöhung des Risikos zeigte sich in Jahr 1 und beibehalten. Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-alleintherapie sofort abgebrochen werden.

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren vorschlagen, kein erhöhtes Schlaganfallrisiko für diejenigen Frauen, die CE (0.625 mg)allein gegenüber der Placebogruppe (18 und 21 pro 10.000 Frauen-Jahre).₁

In der Whi östrogen plus Gestagen-substudy wurde ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen in derselben Altersgruppe, die placebo erhielten (33 gegenüber 25 pro 10.000 frauenjahre). Der Anstieg des Risikos wurde nach dem ersten Jahr nachgewiesen und blieb bestehen.₁ Sollte ein Schlaganfall auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Koronare Herzkrankheit

In der WHI-östrogen-allein-substudy wurde bei Frauen, die östrogen-allein erhielten, im Vergleich zu placebo₂, kein Gesamteffekt auf Ereignisse der koronaren Herzkrankheit (KHK) (definiert als nonfataler MI, stiller MI oder KHK-Tod) berichtet.

Untergruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten auf eine statistisch nicht signifikante Verringerung der KHK-Ereignisse (CE [0, 625 mg] allein im Vergleich zu placebo) bei Frauen mit weniger als 10 Jahren seit den Wechseljahren hin (8 versus 16 pro 10.000 frauenjahre).₁

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-Studie wurde ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse bei Frauen berichtet, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, verglichen mit Frauen, die placebo erhielten (41 versus 34 pro 10.000 frauenjahre).₁ im Jahr 1 wurde ein Anstieg des relativen Risikos nachgewiesen, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein trend zu einem abnehmenden relativen Risiko berichtet.

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n=2.763, Durchschnitt 66.7 Jahre alt), in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Herz-und Östrogen/Gestagen-Ersatzstudie [IHR]), Behandlung mit täglichem CE (0.625 mg) plus MPA - (2.5 mg) zeigten keinen kardiovaskulären nutzen. Während eines durchschnittlichen follow-up von 4.1 Jahre, die Behandlung mit CE plus MPA reduzierte die Gesamtrate von CHD-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit nachgewiesener koronarer Herzkrankheit nicht. Es gab mehr CHD-Ereignisse in der CE plus MPA-behandelten Gruppe als in der placebo-Gruppe im Jahr 1, aber nicht in den folgenden Jahren. Zweitausend, dreihunderteinundzwanzig (2,321) Frauen aus dem ursprünglichen HERS-Prozess stimmten der Teilnahme an einer open-label-Erweiterung von IHR zu, HERS II. Die Durchschnittliche follow-up in HERS II wurde eine zusätzliche 2.7 Jahre, für insgesamt 6.8 Jahre insgesamt. Die raten der CHD-Ereignisse waren bei Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und der placebo-Gruppe in HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

Venöse Thromboembolie

In der WHI-östrogen-allein-Studie war das Risiko für VTE (DVT und PE) bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) erhielten, allein im Vergleich zu placebo (30 versus 22 pro 10.000 frauenjahre) erhöht, obwohl nur das erhöhte DVT-Risiko eine statistische Signifikanz erreichte (23 versus 15 pro 10.000 frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten 2 Jahren₃nachgewiesen. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-allein-Therapie sofort abgebrochen werden.

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-Studie wurde bei Frauen, die täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) erhielten, eine statistisch signifikante 2-Fach höhere VTE-rate berichtet als bei Frauen, die placebo erhielten (35 versus 17 pro 10.000 frauenjahre). Statistisch signifikante risikosteigerungen sowohl für DVT (26 versus 13 pro 10.000 frauenjahre) als auch für PE (18 versus 8 pro 10.000 frauenjahre) wurden ebenfalls nachgewiesen. Die Erhöhung VTE-Risiko war bereits während des ersten Jahres und persistiert₄. Sollte ein VTE auftreten oder vermutet werden, sollte die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie sofort abgebrochen werden.

Wenn möglich, sollten östrogene mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation des Typs, der mit einem erhöhten thromboembolierisiko einhergeht, oder während einer längeren Ruhigstellung abgesetzt werden.

Bösartige Neubildungen

Endometriumkarzinom

Bei einer Frau mit Gebärmutter wurde ein erhöhtes Risiko für Endometriumkarzinom bei Anwendung einer nicht dosierten östrogentherapie berichtet. Das gemeldete endometriumkarzinomrisiko bei ungebundenen östrogenkonsumenten ist etwa 2-bis 12-mal höher als bei Nichtkonsumenten und scheint von der Behandlungsdauer und der östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko, das mit der Verwendung von östrogenen für weniger als 1 Jahr verbunden ist. Das größte Risiko scheint mit längerem Gebrauch verbunden zu sein, mit einem erhöhten Risiko für das 15-bis 24-fache für 5 bis 10 Jahre oder mehr, und es wurde gezeigt, dass dieses Risiko mindestens 8 bis 15 Jahre nach absetzen der östrogentherapie anhält.

Klinische überwachung aller Frauen mit östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen-Therapie ist wichtig. Angemessene diagnostische Maßnahmen, einschließlich einer gerichteten oder zufälligen endometriumprobe, falls angezeigt, sollten ergriffen werden, um eine Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierter Persistierender oder wiederkehrender abnormaler genitalblutung auszuschließen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von natürlichen östrogenen zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische östrogene mit äquivalenter östrogendosis. Die Zugabe eines gestagens zur postmenopausalen östrogentherapie verringert nachweislich das Risiko einer Endometriumhyperplasie, die eine Vorstufe von Endometriumkarzinom sein kann.

Brustkrebs

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei östrogen-alleinbenutzern liefert, ist die WHI-substudy der täglichen CE (0.625 mg)-allein. In der WHI-östrogen-allein-substudy war nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 7, 1 Jahren die tägliche CE-allein nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden [relatives Risiko (RR) 0, 80]₅.

Die wichtigste randomisierte klinische Studie, die Informationen über Brustkrebs bei östrogen-Plus-Gestagen-Anwendern liefert, ist die WHI-substudy der täglichen CE (0.625 mg) plus MPA - (2.5 mg). Nach einem mittleren follow-up von 5.6 Jahre, die östrogen-Plus-Gestagen-substudy berichtete über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA Einnahmen. In dieser substudy wurde die Vorherige Anwendung von östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen-Therapie von 26 Prozent der Frauen berichtet. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs war 1.24, und das absolute Risiko Betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. Bei Frauen, die über eine Vorherige Hormontherapie berichteten, Betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.86, und das absolute Risiko Betrug 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. Bei Frauen, die keine Vorherige Anwendung einer Hormontherapie berichteten, Betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1.09, und das absolute Risiko Betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu placebo. In derselben Studie waren invasive Brustkrebserkrankungen größer, waren eher knotenpositiv und wurden in einem fortgeschritteneren Stadium der CE (0) diagnostiziert.625 mg) plus MPA - (2.5 mg) Gruppe im Vergleich zur placebo-Gruppe. Metastatische Erkrankung war selten, ohne offensichtlichen Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie histologischer Subtyp, Grad und hormonrezeptorstatus unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen₆.

In übereinstimmung mit der klinischen WHI-Studie wurde in Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko für die östrogen-Plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko für die östrogen-alleintherapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Das Risiko nahm mit der Dauer der Anwendung zu und schien über etwa 5 Jahre nach absetzen der Behandlung zum Ausgangswert zurückzukehren (nur die Beobachtungsstudien haben wesentliche Daten zum Risiko nach absetzen). Beobachtungsstudien legen auch nahe, dass das Risiko für Brustkrebs größer war, und wurde früher offensichtlich, mit östrogen plus Gestagen-Therapie im Vergleich zu östrogen-allein-Therapie. Diese Studien haben jedoch im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko bei verschiedenen östrogen-Plus-Gestagen-Kombinationen, Dosen oder verabreichungswegen festgestellt.

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von östrogen-allein und östrogen plus Gestagen zu einem Anstieg abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Bewertung bedürfen.

Alle Frauen sollten jährliche Brustuntersuchungen von einem Arzt erhalten und monatliche Brust-Selbstuntersuchungen durchführen. Darüber hinaus sollten mammographieuntersuchungen basierend auf dem Alter des Patienten, den Risikofaktoren und den Ergebnissen der vorherigen Mammographie geplant werden.

Eierstockkrebs

Die WHI östrogen plus Gestagen-substudy berichtete über ein statistisch nicht signifikant erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs. Nach einem durchschnittlichen follow-up von 5,6 Jahren, das relative Risiko für Eierstockkrebs für die CE-plus MPA im Vergleich zu placebo war 1.58 [95 Prozent CI, 0.77–3.24]. Das absolute Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 4 versus 3 Fälle pro 10.000 frauenjahre.₇

Eine Metaanalyse von 17 prospektiven und 35 retrospektiven epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die eine Hormontherapie bei Wechseljahrsbeschwerden Einnahmen, ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs hatten. Die primäre Analyse unter Verwendung von Fall-Kontroll-vergleichen umfasste 12.110 Krebsfälle aus den 17 prospektiven Studien. Die relativen Risiken im Zusammenhang mit der derzeitigen Anwendung der Hormontherapie waren 1.41 (95% Konfidenzintervall [CI] 1.32 bis 1.50); es gab keinen Unterschied in den risikoschätzungen nach Dauer der Exposition (weniger als 5 Jahre [median von 3 Jahren] vs. mehr als 5 Jahre [median von 10 Jahren] der Verwendung vor der Krebsdiagnose). Das relative Risiko im Zusammenhang mit der kombinierten aktuellen und jüngsten Anwendung (absetzen der Anwendung innerhalb von 5 Jahren vor der Krebsdiagnose) Betrug 1.37 (95% ) 1.271.48), und das erhöhte Risiko war sowohl für östrogen-allein als auch für östrogen-Plus-Gestagen-Produkte signifikant. Die genaue Dauer der Hormontherapie, die mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs verbunden ist, ist jedoch unbekannt.

Wahrscheinliche Demenz

In der WHIMS estrogen-alone-zusatzstudie zu WHI wurde eine population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert zu täglichem CE (0, 625 mg)-allein oder placebo.

Nach einem durchschnittlichen follow-up von 5, 2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der östrogen-alleingruppe und 19 Frauen in der placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu placebo Betrug 1, 49 (95-Prozent-KI, 0, 83–2.66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE-allein im Vergleich zu placebo Betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 frauenjahre₈.

In der nebenstudie WHIMS estrogen plus Gestagen wurde eine population von 4.532 Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren nach der Menopause randomisiert täglich CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) oder placebo. Nach einem durchschnittlichen follow-up von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der placebo-Gruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 2, 05 (95-Prozent-KI, 1, 21–3.48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu placebo Betrug 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 frauenjahre₈.

Wenn Daten aus den beiden Populationen in den WHIMS-östrogen-allein-und östrogen-Plus-Gestagen-nebenstudien wie geplant im WHIMS-Protokoll zusammengefasst wurden, Betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für wahrscheinliche Demenz 1, 76 (95-Prozent-KI, 1, 19–2.60). Da beide nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten₈.

Gallenblasenerkrankung

Bei postmenopausalen Frauen, die östrogene erhielten, wurde über einen 2-bis 4-fachen Anstieg des Risikos für eine gallenblasenerkrankung berichtet, die operiert werden muss.

Hyperkalzämie

Die Verabreichung von östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Wenn Hyperkalzämie Auftritt, sollte die Verwendung des Arzneimittels gestoppt und geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um den serumkalziumspiegel zu senken.

Sehstörungen

Bei Patienten, die östrogene erhielten, wurde über eine netzhautgefäßthrombose berichtet. Beenden Sie die Medikation bis zur Untersuchung, wenn ein plötzlicher teilweiser oder vollständiger Sehverlust oder ein plötzlicher Beginn von proptose, Diplopie oder Migräne Auftritt. Wenn die Untersuchung papillödeme oder netzhautgefäßläsionen aufdeckt, sollten östrogene dauerhaft abgesetzt werden.

Zugabe eines Gestagens, Wenn eine Frau Keine Hysterektomie hatte

Studien über die Zugabe eines gestagens für 10 oder mehr Tage eines Zyklus der östrogenverabreichung oder täglich mit östrogen in einem kontinuierlichen Regime haben eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als durch östrogenbehandlung allein induziert werden würde. Endometriumhyperplasie kann ein Vorläufer von Endometriumkarzinom sein.

Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von fallberichten wurde ein erheblicher blutdruckanstieg auf idiosynkratische Reaktionen auf östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine generalisierte Wirkung von östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann die östrogentherapie mit Erhöhungen der plasma-Triglyceride verbunden sein, die zu Pankreatitis führen. Erwägen Sie den Abbruch der Behandlung, wenn eine Pankreatitis Auftritt.

Leberfunktionsstörung und / Oder Cholestatische Gelbsucht in Der Vorgeschichte

Östrogene können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion schlecht metabolisiert werden. Bei Frauen mit cholestatischer Gelbsucht in der Vorgeschichte, die mit früherem östrogenkonsum oder Schwangerschaft in Verbindung gebracht wurde, ist Vorsicht geboten, und im Falle eines erneuten Auftretens sollten die Medikamente abgesetzt werden.

Hypothyreose

Östrogen-Verabreichung führt zu erhöhten Schilddrüsen-bindendes globulin (TBG) levels. Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können die erhöhte TBG kompensieren, indem Sie mehr Schilddrüsenhormon produzieren und so die freien T4-und T3-serumkonzentrationen im normalen Bereich beibehalten. Frauen, die auf eine schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und auch östrogene erhalten, können erhöhte Dosen Ihrer schilddrüsenersatztherapie benötigen. Diese Frauen sollten Ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um Ihren freien schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

Flüssigkeitsretention

Östrogene können eine gewisse Flüssigkeitsretention verursachen. Frauen mit Erkrankungen, die von diesem Faktor beeinflusst werden können, wie Herz-oder Nierenfunktionsstörungen, erfordern eine sorgfältige Beobachtung, wenn östrogen allein verschrieben wird.

Hypokalzämie

Die östrogentherapie sollte bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus mit Vorsicht angewendet werden, da östrogeninduzierte Hypokalzämie auftreten kann.

Exazerbation Der Endometriose

Einige Fälle von maligner transformation von restendometriumimplantaten wurden bei Frauen berichtet, die nach Hysterektomie mit östrogen-alleintherapie behandelt wurden. Bei Frauen, von denen bekannt ist, dass Sie eine restendometriose nach Hysterektomie haben, sollte die Zugabe von Gestagen in Betracht gezogen werden.

Erbliches Angioödem

Exogene östrogene können die Symptome eines angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern.

Verschlimmerung Anderer Zustände

Die östrogentherapie kann asthma, diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischen lupus erythematodes und leberhämangiome verschlimmern und sollte bei Frauen mit diesen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Lichtempfindlichkeit / Photoallergie

Die Auswirkungen direkter Sonneneinstrahlung auf Neofollin-applikationsstellen wurden in klinischen Studien nicht untersucht.

Anwendung von Sonnenschutzmitteln und Topischen Lösungen

Studien, die mit anderen zugelassenen topischen östrogengelprodukten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Sonnenschutzmittel das Potenzial haben, die systemische Exposition topisch aufgetragener östrogengele zu verändern.

Die Wirkung von Sonnenschutzmitteln und anderen topischen Lotionen auf die systemische Exposition von Neofollin wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Entflammbarkeit von gelen auf Alkoholbasis

Gele auf Alkoholbasis sind brennbar. Vermeiden Sie Feuer, Flamme oder Rauchen, bis das gel getrocknet ist. Der Verschluss des Bereichs, in dem das topische Arzneimittel mit Kleidung oder anderen Barrieren aufgetragen wird, wird erst empfohlen, wenn das gel vollständig getrocknet ist.

Potenzial für Estradiolübertragung Und Auswirkungen des Waschens

Es besteht ein Potenzial für den arzneimitteltransfer von einer Person zur anderen nach physischem Kontakt von Neofollin-applikationsstellen. In einer Studie zur Bewertung der übertragbarkeit auf Männer von Ihren weiblichen Kontakte, es gab eine Erhöhung von östradiol über der baseline in der männlichen Probanden; allerdings ist der Grad der übertragbarkeit der in dieser Studie war nicht schlüssig. Patienten wird empfohlen, Hautkontakt mit anderen Personen zu vermeiden, bis das gel vollständig getrocknet ist. Die Applikationsstelle sollte nach dem trocknen abgedeckt (bekleidet) werden.

Das waschen der Applikationsstelle mit Wasser und Seife 1 Stunde nach der Anwendung führte zu einer 30 bis 38-prozentigen Abnahme der durchschnittlichen 24-Stunden-Exposition gegenüber estradiol. Daher sollten Patienten die Anwendungsstelle mindestens eine Stunde nach der Anwendung nicht waschen.

Labortests

Es wurde nicht gezeigt, dass serumfollikelstimulierendes Hormon (FSH) und östradiolspiegel bei der Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen nützlich sind.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Labortests

Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhte Faktoren II, VII-antigen, VIII-antigen, VIII-gerinnungsaktivität, IX, X, XII, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und beta-thromboglobulin; verringerte Anti-Faktor-Xa-und antithrombin-III-Spiegel, verringerte antithrombin-III-Aktivität; erhöhte Fibrinogen-und fibrinogenaktivität; erhöhtes plasminogen-antigen und-Aktivität.

Erhöhte schilddrüsenbindende globulin (TBG) - Spiegel, die zu erhöhten zirkulierenden gesamtschilddrüsenhormonspiegeln führen,gemessen durch proteingebundenes JOD (PBI), T4-Spiegel (nach Spalte oder radioimmunoassay) oder T3-Spiegel durch radioimmunoassay. Die T3-harzaufnahme ist verringert, was die erhöhte TBG widerspiegelt. Freie T4-und freie T3-Konzentrationen sind unverändert. Frauen mit schilddrüsenersatztherapie benötigen möglicherweise höhere Dosen von Schilddrüsenhormon.

Andere bindungsproteine können im serum erhöht sein, beispielsweise corticosteroid-bindendes globulin (CBG), Sexualhormon-bindendes globulin (SHBG), was zu erhöhten zirkulierenden Kortikosteroiden und sexualsteroiden führt. Freie hormonkonzentrationen wie Testosteron und estradiol können verringert werden. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (angiotensinogen/reninsubstrat, alpha-lantitrypsin, ceruloplasmin).

Erhöhte plasma-high-density-lipoprotein (HDL) - und HDL2-Cholesterin-subfraktion Konzentrationen reduziert low-density-lipoprotein (LDL) - Cholesterin-Konzentration, erhöhte triglyceride.

Beeinträchtigte Glukosetoleranz.

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-Zugelassene Patientenbeschriftung.

Vaginale Blutung

Informieren Sie postmenopausale Frauen darüber, wie wichtig es ist, vaginale Blutungen so schnell wie möglich Ihrem Arzt zu melden.

Mögliche Schwerwiegende Nebenwirkungen bei Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen der östrogen-alleintherapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Malignen Neoplasmen und Wahrscheinlicher Demenz.

Mögliche Weniger Schwerwiegende, aber Häufigere Nebenwirkungen Mit Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen der östrogen-alleintherapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und-Empfindlichkeit, übelkeit und Erbrechen.

Gebrauchsanweisung

• Neofollin sollte einmal täglich angewendet werden, ungefähr zur gleichen Zeit jeden Tag
• neofollin auf saubere, trockene und ungebrochene Haut Auftragen (ohne Schnitte oder Kratzer) . Wenn Sie Baden oder Duschen, tragen Sie Ihr Neofollin unbedingt auf, nachdem Ihre Haut trocken ist. Die Applikationsstelle sollte vor dem anziehen oder schwimmen vollständig trocken sein
• neofollin auf den linken oder rechten Oberschenkel Auftragen. Wechseln Sie jeden Tag zwischen Ihrem linken und rechten Oberschenkel, um Hautreizungen vorzubeugen

ANZUWENDEN:

Schritt 1: Hände gründlich Waschen und trocknen.

Schritt 2: Setzen Sie sich in eine bequeme position.

Schritt 3: Schneiden oder reißen Sie das Neofollin-Paket wie in Abbildung A.

Abbildung A

Schritt 4: drücken Sie mit Daumen und Zeigefinger den gesamten Inhalt des Pakets auf die Haut des Oberschenkels, wie in Abbildung B.

Abbildung B

Schritt 5: verteilen Sie das gel Vorsichtig in einer dünnen Schicht auf Ihrem Oberschenkel auf einer Fläche von etwa 5 x 7 Zoll oder zwei handflächenabdrücken, wie in Abbildung C gezeigt.

Abbildung C

Schritt 6: lassen Sie das gel vor dem dressing vollständig trocknen.

Schritt 7: Entsorgen Sie das leere Neofollin-Paket im Papierkorb.

Schritt 8: Waschen Sie Ihre Hände sofort nach dem auftragen von Neofollin mit Wasser und Seife, um das Verbleibende gel zu entfernen und die Wahrscheinlichkeit einer übertragung von Neofollin auf andere Personen zu verringern.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langfristige kontinuierliche Verabreichung von natürlichen und synthetischen östrogenen bei bestimmten Tierarten erhöht die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, Gebärmutter, Gebärmutterhals, vagina, Hoden und Leber.

Verwendung in Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Neofollin sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Es scheint ein geringes oder gar kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler bei Kindern zu geben, die von Frauen geboren wurden, die während der frühen Schwangerschaft versehentlich östrogene und Gestagene als orales Kontrazeptivum verwendet haben.

Stillende Mütter

Neofollin sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden. Es wurde gezeigt, dass die östrogenverabreichung bei stillenden Frauen die Menge und Qualität der Muttermilch verringert. Nachweisbare Mengen an östrogenen wurden in der Muttermilch von Frauen identifiziert, die eine östrogentherapie erhalten. Vorsicht ist geboten, wenn Neofollin einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Neofollin ist bei Kindern nicht indiziert. Klinische Studien wurden in der pädiatrischen Bevölkerung nicht durchgeführt.

Geriatrische Anwendung

Es gab nicht genügend Geriatrische Frauen, die an Studien mit Neofollin beteiligt waren, um festzustellen, ob sich die über 65-jährigen in Ihrer Reaktion auf Neofollin von jüngeren Probanden unterscheiden.

die Studien Der Frauengesundheitsinitiative

In der WHI-östrogen-allein-substudy (tägliche CE [0, 625 mg]-allein im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko.

In der Whi-östrogen-Plus-Gestagen-substudy (tägliche CE [0, 625 mg] plus MPA [2, 5 mg] im Vergleich zu placebo) Bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nichtgeburtlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs.

die frauengesundheitsinitiative Memory Study

In den WHIMS-nebenstudien an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren Bestand bei Frauen, die östrogen-allein oder östrogen plus Gestagen erhielten, ein erhöhtes Risiko, eine wahrscheinliche Demenz zu entwickeln, im Vergleich zu placebo.

Da beide nebenstudien bei Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse für jüngere Frauen nach der Menopause gelten₈.

Nierenfunktionsstörung

Die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Neofollin wurde nicht untersucht.

Leberfunktionsstörung

Die Wirkung einer leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Neofollin wurde nicht untersucht.

REFERENZEN

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach Alter und Jahren Seit den Wechseljahren. JAMA.2007;297:1465–1477.

2. Hsia J, et al. Konjugierte Equine Östrogene und Koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006;166:357–365.

3. Curb JD, et al,. Venenthrombose und Konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen Ohne Gebärmutter.Arch Int Med. 2006;166:772–780.

4. Cushman M, et al. Östrogen Plus Gestagen und Risiko einer Venenthrombose. JAMA. 2004;292:1573–1580.

5. Stefanick ML, et al. Auswirkungen von Konjugierten Pferdeöstrogenen auf Brustkrebs und Mammographie-Screening bei Postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie. JAMA. 2006;295:1647–1657.

6. Chlebowski RT, et al. Einfluss von Östrogen Plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei Gesunden Frauen nach der Menopause. JAMA. 2003;289:3234–3253.

7. Anderson GL, et al,. Auswirkungen von Östrogen Plus Gestagen auf Gynäkologische Krebsarten und damit Verbundene Diagnostische Verfahren. JAMA. 2003;290:1739–1748.

8. Shumaker SA, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz Wahrscheinlicher Demenz und Leichter Kognitiver Beeinträchtigung bei Postmenopausalen Frauen. JAMA. 2004;291:2947–2958.

Les effets secondaires graves suivants sont discutés ailleurs sur l'étiquette:

• Troubles cardiovasculaires
• Tumeurs malignes

Expérience en études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites ci-dessous reflètent les données regroupées de 5 études cliniques avec la néofolline. Au total, 614 femmes ont été exposées à la néofolline pendant 3 mois (193 femmes à 0,025 mg par jour, 201 femmes à 0,05 mg par jour, 194 femmes à 0,1 mg par jour) dans des études randomisées en double aveugle avec efficacité clinique par rapport au placebo et comparateur actif. Toutes les femmes étaient ménopausées, avaient un taux de radiol sérique inférieur à 20 pg / ml et au moins cinq bouffées de chaleur modérées à sévères par semaine ou au moins 15 bouffées de chaleur par semaine de toute gravité au début de l'étude. Ce tableau répertorie 25 autres femmes hystérectomisées postménopausiques exposées à la néofollinine.0,025 mg par jour pendant 6 à 24 mois (N = 16 après 24 mois) dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo avec de la néofolline pour prévenir l'ostéoporose.

Tableau 1: pour les femmes, la néofolline

expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation du système transdermique de néofolline après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système urogénital

Changements dans le schéma de saignement, douleur pelvienne

Poitrine

Cancer du sein, douleur thoracique, tension mammaire

Cardiovasculaire

Changements dans la pression artérielle, palpitations, bouffées de chaleur

Gastro-intestinal

Vomissements, douleurs abdominales, flatulences, nausées

Peau

Alopécie, hyperhidrose, sueurs nocturnes, urticaire, éruption cutanée

Yeux

Perturbations visuelles, intolérance aux lentilles de contact,

Système nerveux central

Dépression, migraines, paresthésie, étourdissements, anxiété, irritabilité, sautes d'humeur, nervosité, insomnie, maux de tête

Divers

Fatigue, troubles de la ménopause, prise de poids, réaction au site d'application, réactions anaphylactiques

Les effets secondaires graves suivants sont discutés ailleurs sur l'étiquette:

• Maladies cardiovasculaires.
• Tumeurs malignes.

Expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

La néofolline a été étudiée à des doses de 0,25, 0,5 et 1,0 gramme par jour dans une étude de 12 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo, avec un total de 495 femmes ménopausées (86,5% de caucasiens). Les événements indésirables survenus dans l'un des groupes de traitement avec un taux supérieur à 5% sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1: Nuber (%) de sujets ayant des effets indésirables fréquents * dans une étude contrôlée contre placebo de 12 semaines avec la néofolline

Dans une étude contrôlée par placebo de 12 semaines sur la néofolline, des réactions au site Web d'application ont été observées <1% des sujets.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de la néofolline après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système urogénital

Aménorrhée, dysménorrhée, kyste ovarien, écoulement vaginal

Poitrines

Gynécomastie

Cardiovasculaire

Palpitations, extrasystoles ventriculaires

Tractus digestif

Flatulence

Peau

Démangeaisons, urticaire

Yeux

Occlusion veineuse rétinienne

Système nerveux central

Tremblement

Divers

Arthralgie, éruption cutanée au site d'application, asthénie, gêne thoracique, fatigue, sensation anormale, augmentation du rythme cardiaque, insomnie, malaise, crampes musculaires, douleur aux extrémités, prise de poids

Des effets secondaires supplémentaires après la commercialisation ont été rapportés chez des patients recevant d'autres formes d'hormonothérapie.

un surdosage d'ostrogène peut provoquer des nausées, des vomissements, une tension thoracique, des douleurs abdominales, une somnolence et de la fatigue, ainsi que des saignements de sevrage chez les femmes. Le traitement de la surdose consiste à interrompre le traitement par la néofollin avec l'établissement des soins symptomatiques appropriés.

un surdosage d'ostrogène peut provoquer des nausées et des vomissements, des tensions thoraciques, des douleurs abdominales, de la somnolence et de la fatigue, et des saignements de sevrage chez les femmes. Le traitement de la surdose consiste à interrompre le traitement par la néofollin avec l'établissement des soins symptomatiques appropriés.

aucune donnée pharmacodynamique n'est disponible pour la néofolline.

Aucune donnée pharmacodynamique sur la néofolline n'est actuellement connue.

>

L'administration transdermique de néofolline conduit à des concentrations sériques moyennes d'estradiol, qui sont comparables à celles produites par les femmes préménopausées au début de la phase folliculaire du cycle d'ovulation. La pharmacocinétique de l'estradiol après l'utilisation du système transdermique à la néofolline a été examinée chez 197 femmes ménopausées en bonne santé dans six études. Le système transdermique de néofolline a été appliqué à l'abdomen dans cinq des études, et une sixième étude a comparé l'application aux fesses et à l'abdomen.

Le système d'administration transdermique de néofolline libère en continu de l'estradiol, qui est transporté sur une peau intacte, ce qui entraîne des taux d'estradiol circulants persistants pendant un traitement de 7 jours. La disponibilité systémique de l'estradiol après administration transdermique est environ 20 fois plus élevée qu'après administration orale. Cette différence est due à l'absence d'un métabolisme de premier passage lorsque l'estradiol est administré par voie transdermique.

Dans une étude de biodisponibilité, la néofolline 6,5 cm & sup2; a été examiné avec la néofolline 12,5 cm² comme référence. Les taux moyens d'estradiol dans le sérum des deux tailles sont illustrés à la figure 1.

Figure 1: Sérum moyen 17 et bêta; - Concentrations d'étradiol en fonction du profil temporel après avoir utilisé un 6,5 cm & sup2; Système transdermique et application d'un système transdermique à la néofolline de 12,5 cm²

La proportionnalité de la dose a été démontrée pour le système transdermique néofollin de 6,5 cm² par rapport au système transdermique néofollin de 12,5 cm² dans une étude croisée de 2 semaines avec une période de lavage d'une semaine entre les deux systèmes transdermiques chez 24 femmes ménopausées.

La proportionnalité de la dose a également été démontrée pour le système néofollin-transdermique (12,5 cm² et 25 cm²) dans une étude d'une semaine chez 54 femmes ménopausées. Le niveau moyen à l'état d'équilibre (Cavg) de l'estradiol pendant l'utilisation de la néofolline 25 cm & sup2; et 12,5 cm & sup2; il y en avait environ 80 ou.

Dans une étude multi-usages de 3 semaines chez 24 femmes ménopausées, le système transdermique à néofolline de 25 cm² a produit des concentrations maximales moyennes de radiol (Cmax) d'environ 100 pg / mL. Les valeurs minimales à la fin de chaque intervalle d'usure (Cmin) étaient d'environ 35 pg / mL. Des courbes sériques presque identiques ont été observées chaque semaine, qui indique une petite ou aucune accumulation d'estradiol dans le corps. Les niveaux de pic et de creux de l'estron sérique étaient de 60 et.

Dans une étude croisée randomisée à dose unique menée pour comparer les effets du site d'application, 38 femmes ménopausées ont porté un seul système transdermique de néofollin de 25 cm² pendant 1 semaine sur l'abdomen et les fesses. Les profils de concentration sérique d'estradiol sont illustrés à la figure 2. Les valeurs de Cmax et de Cavg étaient 25% et 17% plus élevées avec les fesses qu'avec l'abdomen.

Figure 2: Concentrations sériques moyennes observées (± SE) d'estradiol pendant une semaine. Utilisation du système transdermique néofollin (25 cm & sup2;) sur l'abdomen et les fesses de 38 femmes ménopausées

Le tableau 2 résume les paramètres pharmacocinétiques de l'estradiol déterminés lors de l'évaluation du système néofollino-transdermique.

Tableau 2: Résumé pharmacocinétique (valeurs moyennes d'estradiol)

L'écart type relatif de chaque paramètre pharmacocinétique après application à la fraude abdominale en moyenne de 50%, indiquant la variabilité intersubjective considérable associée à l'administration transdermique du médicament. L'écart type relatif de chaque paramètre pharmacocinétique après application sur les fesses était inférieur à celui après application à l'abdomen (par ex. 39% pour la Cmax contre 62% et 35% pour Cavg contre 48%).

Distribution

La distribution d'œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont répandus dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. Les œstrogènes circulent dans le sang, qui est largement lié au SHBG et à l'albumine.

Métabolisme

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estron, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite majeur dans l'urine. Les œstrogènes sont également soumis à une recirculation entérohépatique par conjugaison sulfate et glucuronide dans le foie, sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et hydrolyse dans l'intestin, suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, il existe une proportion importante des œstrogènes circulants sous forme de conjugués sulfates, en particulier l'estronsulfate, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs.

Élimination

L'estradiol, l'estron et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec des conjugués glucuronide et sulfate.

Responsabilité

Une étude ouverte du potentiel d'adhésion des systèmes transdermiques placebo, qui correspond aux tailles 6,5 cm² et 12,5 cm² de néofollin, a été réalisée sur 112 femmes en bonne santé âgées de 45 à 75 ans. Chaque femme a utilisé les deux systèmes transdermiques chaque semaine, sur le haut de l'abdomen extérieur, pendant 3 semaines consécutives. Il convient de noter que le bas-ventre et le quadrant supérieur des fesses sont les lieux d'utilisation approuvés pour la néofolline.

L'évaluation de l'adhérence a été effectuée visuellement les jours 2, 4, 5, 6, 7 de chaque semaine du système transdermique. Au total, 1 654 observations d'adhérence ont été effectuées pour 333 systèmes transdermiques de toutes tailles.

De ces observations, environ 90% n'ont montré pratiquement aucune flottabilité pour les 6,5 cm et sup2; et 12,5 cm & sup2; systèmes transdermiques. Environ 5% du nombre total de systèmes transdermiques utilisés ont montré un détachement complet pour chaque taille. Potentiels d'adhérence de tailles 18,75 cm & sup2; et 25 cm & sup2; les systèmes transdermiques (0,075 mg par jour et 0,1 mg par jour) n'ont pas été examinés.

>

L'estradiol diffuse à travers une peau intacte et dans la circulation systémique à travers un processus d'absorption passive, la diffusion via la couche cornée étant le facteur limitant la vitesse.

Dans une étude multidose de phase 1 de 14 jours, la néofolline a montré une pharmacocinétique de l'estradiol linéaire et approximativement proportionnelle à la dose à l'état d'équilibre pour l'ASC0-24 et la Cmax après une dose quotidienne unique sur la peau de la cuisse droite ou gauche (tableau 2).

Tableau 2: Paramètres pharmacocinétiques moyens (% CV) de l'estradiol (non corrigé pour la ligne de base) au jour 14 Après plusieurs doses quotidiennes de néofolline 0,1%

La concentration sérique d'estradiol à l'état d'équilibre est atteinte au jour 12 après l'utilisation quotidienne de néofollin sur la peau de la cuisse. Les taux sériques moyens de radiol (ET) après une dose quotidienne unique au jour 14 sont illustrés à la figure 1.

Figure 1: Concentrations moyennes (ET) d'estradiol dans le sérum (valeurs non corrigées pour la valeur initiale) au jour 14 Après plusieurs doses quotidiennes de néofollin à 0,1%

L'effet des écrans solaires et autres lotions topiques sur l'exposition systémique à la néofolline n'a pas été étudié. Des études menées avec des produits approuvés par le gel d'oestrogène topique ont montré que les écrans solaires peuvent modifier l'exposition systémique des gels d'oestrogène appliqués par voie topique.

Distribution

La distribution d'œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont répandus dans le corps et se trouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles de l'hormone sexuelle. Les œstrogènes circulent dans le sang, qui est largement lié au SHBG et à l'albumine.

Métabolisme

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les œstrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d'interconversions métaboliques. Ces transformations se produisent principalement dans le foie. L'estradiol est converti de manière réversible en estron, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est un métabolite majeur dans l'urine. Les œstrogènes sont également soumis à une recirculation entérohépatique par conjugaison sulfate et glucuronide dans le foie, sécrétion biliaire de conjugués dans l'intestin et hydrolyse dans l'intestin, suivie d'une réabsorption. Chez les femmes ménopausées, il existe une proportion importante des œstrogènes circulants sous forme de conjugués sulfates, en particulier l'estronsulfate, qui sert de réservoir circulant pour la formation d'œstrogènes plus actifs.

L'estradiol de la néofolline évite le métabolisme de premier passage et délivre des rapports estradiol-östron à l'état d'équilibre dans la plage de 0,42 à 0,65.

Élimination

L'estradiol, l'estron et l'estriol sont excrétés dans l'urine avec des conjugués glucuronide et sulfate. La demi-vie terminale apparente pour la fraude à l'estradiol est d'environ 10 heures après l'administration de néofollin.

Utilisation dans certaines populations

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée dans certaines populations, y compris les patients présentant une dysfonction rénale ou hépatique.

Potentiel de transmission de l'estradiol

L'effet du transfert d'estradiol a été examiné chez des femmes ménopausées en bonne santé qui ont appliqué 1,0 g de néofolline (dose unique) par voie topique sur une cuisse. Une et 8 heures après utilisation, vous avez établi un contact direct entre la cuisse et le bras avec un partenaire pendant 15 minutes. Bien qu'une certaine augmentation des niveaux d'estradiol par rapport à la ligne de base ait été observée chez les sujets masculins, le degré de transférabilité n'était pas concluant dans cette étude.

Effets du lavage

L'effet du lavage au site d'application sur la surface de la peau et les concentrations sériques d'estradiol ont été déterminées chez 16 femmes en bonne santé après la ménopause après avoir utilisé 1,0 g de néofollin sur une surface de 200 cm² sur la cuisse. Le lavage du site d'application avec du savon et de l'eau 1 heure après utilisation élimine toutes les quantités détectables d'estradiol de la surface de la peau et a entraîné une diminution de 30 à 38% de l'exposition totale moyenne de 24 heures à l'estradiol.