Deriform

Traitement d'entretien de la MPOC

La solution d'inhalation de deriforme (tartrate d'arformotérol) est indiquée pour le traitement d'entretien à long terme, deux fois par jour (matin et soir) de la bronchoconstriction chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), y compris la bronchite chronique et l'emphysème. La solution d'inhalation de Dériformes est destinée uniquement à la nébulisation.

Limitations d'utilisation importantes

La solution d'inhalation dériiforme n'est pas indiquée pour traiter les détériorations aiguës de la maladie pulmonaire obstructive chronique.

La solution d'inhalation de Dériformes n'est pas indiquée pour traiter l'asthme. L'innocuité et l'efficacité de la solution d'inhalation de Dériformes dans l'asthme n'ont pas été établies.

La dose recommandée de solution d'inhalation de Dériforme (tartrate d'arformotérol) est d'un flacon unidose de 15 mcg administré deux fois par jour (matin et soir) par nébulisation. Une dose quotidienne totale supérieure à 30 mcg (15 mcg deux fois par jour) n'est pas recommandée.

La solution d'inhalation de filiformes doit être administrée par voie oralement inhalée via un nébuliseur à réaction standard connecté à un compresseur d'air (voir le guide de médicaments qui l'accompagne). La solution d'inhalation de Dériformes ne doit pas être avalée. La solution d'inhalation de filiformes doit être conservée au réfrigérateur dans des sachets en aluminium. Après avoir ouvert la pochette, les flacons unidoses inutilisés doivent être retournés et stockés dans la pochette. Un flacon unidose ouvert doit être utilisé immédiatement.

Si le schéma thérapeutique d'entretien recommandé ne fournit pas la réponse habituelle, des conseils médicaux doivent être recherchés immédiatement, car il s'agit souvent d'un signe de déstabilisation de la MPOC. Dans ces circonstances, le schéma thérapeutique doit être réévalué et des options thérapeutiques supplémentaires doivent être envisagées.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Cependant, comme la clairance de la solution d'inhalation de Dériformes est prolongée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, ils doivent être étroitement surveillés.

La compatibilité médicamenteuse (physique et chimique), l'efficacité et l'innocuité de la solution d'inhalation de Dériformes lorsqu'elle est mélangée à d'autres médicaments dans un nébuliseur n'ont pas été établies.

L'innocuité et l'efficacité de la solution d'inhalation de Dériformes ont été établies dans des essais cliniques lorsqu'elles sont administrées à l'aide du nébuliseur PARILC® Plus (avec un masque facial ou un embout buccal) et du compresseur PARI DURA NEB ™ 3000. L'innocuité et l'efficacité de la solution d'inhalation de Dériformes délivrée par des systèmes de nébulisation sans compresseur n'ont pas été établies.

La solution d'inhalation de Dériformes est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'arformotérol, au formotérol racémique ou à tout autre composant de ce produit.

Tous les LABA, y compris la solution d'inhalation de Dériformes, sont contre-indiqués chez les patients asthmatiques sans utiliser de médicament anti-asthme à long terme.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Décès liés à l'asthme

Les données d'une grande étude contrôlée contre placebo chez des patients asthmatiques ont montré ce bêta à action prolongée₂–Les agonistes adrénergiques (LABA) augmentent le risque de décès lié à l'asthme. Cette constatation est considérée comme un effet de classe de LABA, y compris l'arformotérol, l'ingrédient actif de la solution d'inhalation de Dériformes. L'innocuité et l'efficacité de la solution d'inhalation de Dériformes chez les patients asthmatiques n'ont pas été établies. Tous les LABA, y compris la solution d'inhalation de Dériformes, sont contre-indiqués chez les patients asthmatiques sans utiliser de médicament anti-asthme à long terme. Les données ne sont pas disponibles pour déterminer si le taux de décès chez les patients atteints de MPOC est augmenté par un bêta à action prolongée₂ - agonistes adrénergiques.

Une étude américaine contrôlée par placebo de 28 semaines comparant l'innocuité du salmétérol avec un placebo, chacune ajoutée au traitement habituel contre l'asthme, a montré une augmentation des décès liés à l'asthme chez les patients recevant du salmétérol (13/13 176 chez les patients traités par salmétérol vs. 3/13 179 chez les patients traités par placebo; RR 4,37, IC à 95% 1,25, 15,34). Le risque accru de décès lié à l'asthme est considéré comme un effet de classe du bêta de longue durée₂-agonistes adrénergiques, y compris la solution d'inhalation de Dériformes. Aucune étude adéquate pour déterminer si le taux de décès lié à l'asthme est augmenté chez les patients traités par la solution d'inhalation de Dériformes a été menée.

Les études cliniques avec le formotérol racémique ont suggéré une incidence plus élevée d'exacerbations graves de l'asthme chez les patients qui ont reçu du formotérol racémique que chez ceux qui ont reçu le placebo. La taille de ces études n'était pas suffisante pour quantifier précisément les différences de taux d'exacerbation de l'asthme grave entre les groupes de traitement.

Détérioration des maladies et des épisodes aigus

La solution d'inhalation de Dériformes ne doit pas être initiée chez les patients présentant une MPOC en détérioration aiguë, qui peut être une affection mortelle. L'utilisation de la solution d'inhalation de filiformes dans ce paramètre est inappropriée.

La solution d'inhalation de filiformes n'est pas indiquée pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme, c'est-à-dire., car la thérapie de sauvetage et les doses supplémentaires ne doivent pas être utilisées à cette fin. Les symptômes aigus doivent être traités avec un bêta inhalé à courte durée d'action₂-agoniste.

Au début de la solution d'inhalation de Dériformes, les patients qui ont pris du bêta à action courte inhalé₂-agonistes sur une base régulière (par ex., quatre fois par jour) doit être chargé d'arrêter l'utilisation régulière de ces médicaments et de les utiliser uniquement pour le soulagement symptomatique des symptômes respiratoires aigus. Lors de la prescription de la solution d'inhalation de filiformes, le professionnel de la santé doit également prescrire un bêta inhalé à courte durée d'action₂-agoniste et instruisez le patient comment il doit être utilisé. Augmentation du bêta inhalé₂- l'utilisation d'agonistes est un signal de détérioration de la maladie pour lequel des soins médicaux rapides sont indiqués. La MPOC peut se détériorer de façon aiguë sur une période d'heures ou de façon chronique sur plusieurs jours ou plus. Si la solution d'inhalation de Dériformes ne contrôle plus les symptômes de la bronchoconstriction ou du bêta inhalé et à courte durée d'action du patient₂-agoniste devient moins efficace ou le patient a besoin de plus d'inhalation de bêta à courte durée de vie₂-agoniste que d'habitude, il peut s'agir de marqueurs de détérioration de la maladie. Dans ce contexte, une réévaluation du patient et du schéma thérapeutique de la MPOC doit être entreprise immédiatement. L'augmentation de la posologie quotidienne de la solution d'inhalation de Dériformes au-delà de la dose recommandée de 15 mcg deux fois par jour n'est pas appropriée dans cette situation.

Utilisation excessive de la solution et de l'utilisation de l'inhalation de filiformes avec d'autres bêta à action prolongée₂- Agonistes

Des décès ont été signalés en association avec une utilisation excessive de sympathomimétiques inhalés. Comme avec les autres bêta inhalés₂-adrénergiques, la solution d'inhalation de Dériformes ne doit pas être utilisée plus souvent, à des doses plus élevées que celles recommandées, ou en association avec d'autres médicaments contenant du bêta à longue durée d'action₂-agonistes.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec les autres bêta inhalés₂-agonistes, la solution d'inhalation de Dériformes peut produire un bronchospasme paradoxal qui peut mettre la vie en danger. En cas de bronchospasme paradoxal, la solution d'inhalation de Dériformes doit être interrompue immédiatement et un traitement alternatif instauré.

Effets cardiovasculaires

Solution d'inhalation de filiformes, comme les autres bêta₂-agonistes, peut produire un effet cardiovasculaire cliniquement significatif chez certains patients, mesuré par l'augmentation du pouls, de la pression artérielle systolique et / ou diastolique et / ou des symptômes. Si de tels effets se produisent, le médicament devra peut-être être arrêté. De plus, des bêta-agonistes auraient produit des changements ECG, tels que l'aplatissement de la vague T, la prolongation de l'intervalle QTc et la dépression du segment ST. La signification clinique de ces résultats est inconnue. La solution d'inhalation de filiformes, comme avec d'autres amines sympathomimétiques, doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires, en particulier d'insuffisance coronarienne, d'arythmies cardiaques et d'hypertension.

Conditions coexistantes

La solution d'inhalation dériiforme, comme les autres amines sympathomimétiques, doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires, en particulier d'insuffisance coronarienne, d'arythmies cardiaques et d'hypertension; chez les patients atteints de troubles convulsifs ou de thyrotoxicose, et chez les patients qui sont inhabituellement sensibles aux amines sympathomimétiques. En deux regroupés, 12 semaines, essais contrôlés contre placebo portant sur des doses de solution d'inhalation de Dériformes de 15 μg BID, 25 μg de BID, et 50 μg QD, les changements de prédose moyenne et de pression artérielle systolique et / ou diastolique post-dose sur 2 heures ont été considérés comme une chute générale de 2 à 4 mm / Hg; pour le pouls, la moyenne des augmentations maximales était de 8,8 à 12,0 battements / min. Au cours d'une étude d'un an mesurant les électrocardiogrammes en série tout en recevant une dose de 50 mcg par jour de solution d'inhalation de Dériformes, il a entraîné une augmentation d'environ 3,0 ms du QT_C-F par rapport au comparateur actif, le salmétérol. Doses du bêta associé₂-agoniste albutérol, lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, aurait aggravé le diabète sucré préexistant et l'acidocétose.

Hypokaliémie et hyperglycémie

Les médicaments bêta-agonistes peuvent produire une hypokaliémie importante chez certains patients, peut-être par shunting intracellulaire, qui a le potentiel de produire des effets cardiovasculaires indésirables. La diminution du potassium sérique est généralement transitoire, ne nécessitant pas de supplémentation. Les médicaments bêta-agonistes peuvent produire une hyperglycémie transitoire chez certains patients.

Les changements cliniquement significatifs et liés à la dose de potassium sérique et de glycémie étaient peu fréquents au cours des essais cliniques avec l'administration à long terme de la solution d'inhalation de Dériformes à la dose recommandée.

Réactions d'hypersensibilité immédiate

Des réactions d'hypersensibilité immédiates peuvent survenir après l'administration de la solution d'inhalation de Dériformes, comme en témoignent les cas de réaction anaphylactique, d'urticaire, d'œdème de Quincke, d'éruption cutanée et de bronchospasme.

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide médical et mode d'emploi) à chaque nouvelle prescription et recharge.

Le texte complet du Guide de Médicaments est réimprimé à la fin de ce document. Les patients doivent recevoir les informations suivantes:

Décès liés à l'asthme, exacerbations aiguës ou détérioration

Les patients doivent être informés de ce bêta à action prolongée₂-les agonistes adrénergiques, tels que la solution d'inhalation de Dériformes, augmentent le risque de décès lié à l'asthme chez les patients souffrant d'asthme.

La solution d'inhalation de Dériformes n'est pas indiquée pour soulager les symptômes respiratoires aigus et des doses supplémentaires ne doivent pas être utilisées à cette fin. Les symptômes aigus doivent être traités avec un bêta inhalé à courte durée d'action₂-agoniste (le fournisseur de soins de santé doit prescrire le patient avec de tels médicaments et indiquer au patient comment ils doivent être utilisés). Les patients doivent être informés de consulter un médecin si leurs symptômes s'aggravent malgré les doses recommandées de solution d'inhalation de Dériformes, si le traitement de la solution d'inhalation de Dériformes devient moins efficace ou s'ils ont besoin de plus d'inhalations d'un bêta à courte durée d'action₂-agoniste que d'habitude.

Dosage approprié

Les patients ne doivent pas cesser d'utiliser la solution d'inhalation de Dériformes à moins que l'un des prestataires de soins de santé ne leur dise de le faire car les symptômes peuvent s'aggraver. Les patients ne doivent pas inhaler plus d'une dose à la fois. La posologie quotidienne de la solution d'inhalation de Dériformes ne doit pas dépasser un flacon unidose (15 mcg) par inhalation deux fois par jour (dose quotidienne totale de 30 mcg). Une utilisation excessive de sympathomimétiques peut provoquer des effets cardiovasculaires importants et peut être fatale.

Thérapie concomitante

Patients qui ont pris du bêta inhalé à courte durée d'action₂-agonistes (par ex., levalbutérol) devrait régulièrement être chargé d'arrêter l'utilisation régulière de ces produits et de les utiliser uniquement pour le soulagement symptomatique des symptômes aigus.

La solution d'inhalation de Dériformes ne doit pas être utilisée en association avec d'autres médicaments inhalés contenant du bêta à action prolongée₂-agonistes. Les patients doivent être avertis de ne pas arrêter ou modifier la dose d'un autre traitement concomitant par la MPOC sans avis médical, même si les symptômes s'améliorent après le début du traitement par Deriform Inhalation Solution.

Effets indésirables courants avec les agonistes bêta2

Les patients doivent être informés de ce traitement par bêta₂-les agonistes peuvent entraîner des effets indésirables qui incluent des palpitations, des douleurs thoraciques, une fréquence cardiaque rapide, une augmentation ou une diminution de la pression artérielle, des maux de tête, des tremblements, de la nervosité, une bouche sèche, des crampes musculaires, des nausées, des étourdissements, de la fatigue, un faible taux de potassium sanguin, une glycémie élevée, de l'acide sanguin ou des troubles du sommeil.

Instructions pour l'administration

Il est important que les patients comprennent comment utiliser correctement la solution d'inhalation de Dériformes avec un nébuliseur et comment elle doit être utilisée par rapport à d'autres médicaments pour traiter la MPOC qu'ils prennent. Les patients doivent être informés de ne pas mélanger d'autres médicaments avec la solution d'inhalation de Dériformes et de ne pas injecter ou avaler la solution d'inhalation de Dériformes. Les patients doivent jeter les flacons de distribution en plastique immédiatement après utilisation. En raison de leur petite taille, les flacons présentent un risque d'étouffement pour les jeunes enfants.

Les femmes devraient être invitées à contacter leur médecin si elles tombent enceintes ou si elles allaitent.

Guide de médicaments approuvé par la FDA

Voir le guide de médicaments qui l'accompagne.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études à long terme ont été menées chez la souris par administration orale et le rat par inhalation pour évaluer le potentiel cancérogène de l'arformotérol.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez des souris CD-1, l'arformotérol a provoqué une augmentation liée à la dose de l'incidence des polypes stromaux utérins et endométriaux cervicaux et du sarcome des cellules stromales chez les souris femelles à des doses orales de 1 mg / kg et plus (Exposition à l'ASC environ 70 fois l'exposition des adultes à la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation).

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez des rats Sprague-Dawley, l'arformotérol a provoqué une augmentation statistiquement significative de l'incidence de l'adénome et du carcinome des cellules c de la glande thyroïde chez des rats femelles à une dose d'inhalation de 200 mcg / kg (exposition à l'ASC environ 130 fois exposition adulte). exposition à la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation). Il n'y a eu aucun résultat tumoral avec une dose par inhalation de 40 mcg / kg (exposition à l'ASC environ 55 fois l'exposition des adultes à la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation).

L'arformotérol n'a pas été mutagène ni clastogène dans les tests suivants: tests de mutagénicité chez les bactéries, analyses d'aberration chromosomique dans les cellules de mammifères et test du micronoyau chez la souris.

L'arformotérol n'a eu aucun effet sur la fertilité et les performances de reproduction chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 10 mg / kg (environ 2700 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de la solution d'inhalation de Dériformes chez la femme enceinte. L'arformotérol s'est révélé tératogène chez le rat et le lapin. L'arformotérol a également provoqué une mortalité néonatale et des retards de développement chez le rat. Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, la solution d'inhalation de Dériformes ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

L'arformotérol s'est révélé tératogène chez le rat sur la base des résultats de l'omphalocèle (hernie humbilicale), une malformation, à des doses orales égales et supérieures à environ 370 fois l'exposition des adultes à la dose d'inhalation quotidienne maximale recommandée. Une augmentation de la perte de chiots à la naissance et pendant la lactation et une diminution du poids des petits ont été observées chez le rat à des doses orales égales et supérieures à environ 1100 fois l'exposition des adultes à la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation. Les retards de développement étaient évidents avec une dose orale d'environ 2400 fois l'exposition des adultes à la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation.

L'arformotérol s'est révélé tératogène chez le lapin sur la base des résultats d'une malformation rénale droite malpositionnée, à des doses orales égales et supérieures à environ 8400 fois l'exposition des adultes à la dose d'inhalation quotidienne maximale recommandée. Des malformations, notamment une brachydactylie, une aorte bulbeuse et des kystes hépatiques, ont été observées à des doses orales égales et supérieures à environ 22 000 fois la dose quotidienne maximale d'inhalation recommandée chez l'adulte en mg / m². Des malformations, notamment une dysgénèse lobulaire du poumon et un défaut septal interventriculaire, ont été observées à une dose orale environ 43 000 fois la dose quotidienne maximale d'inhalation recommandée chez l'adulte en mg / m². L'embryolétalité a été observée à une dose orale environ 43 000 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m². Une diminution du poids corporel des petits a été observée à des doses orales égales et supérieures à environ 22 000 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m. Il n'y a eu aucun résultat tératogène chez le lapin avec des doses orales égales ou inférieures à environ 4900 fois l'exposition des adultes à la dose d'inhalation quotidienne maximale recommandée.

Travail et livraison

Aucune étude humaine n'a étudié les effets de la solution d'inhalation de Dériformes sur le travail ou le travail prématuré à terme.

Étant donné que les bêta-agonistes peuvent potentiellement interférer avec la contractilité utérine, la solution d'inhalation de Dériformes ne doit être utilisée pendant la main-d'œuvre et la livraison que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

Mères infirmières

Dans les études de reproduction chez le rat, l'arformotérol a été excrété dans le lait. On ne sait pas si l'arformotérol est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il convient de faire preuve de prudence lorsque la solution d'inhalation de Dériformes est administrée à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

La solution d'inhalation de filiformes est approuvée pour une utilisation dans le traitement d'entretien à long terme de la bronchoconstriction associée à une maladie pulmonaire obstructive chronique, y compris une bronchite chronique et un emphysème. Cette maladie ne survient pas chez les enfants. L'innocuité et l'efficacité de la solution d'inhalation de Dériformes chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur les 873 patients qui ont reçu la solution d'inhalation de Dériformes dans deux études cliniques contrôlées contre placebo chez des adultes atteints de BPCO, 391 (45%) avaient 65 ans ou plus tandis que 96 (11%) avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes. Parmi les sujets âgés de 65 ans et plus, 129 (33%) ont reçu la solution d'inhalation de Dériformes à la dose recommandée de 15 mcg deux fois par jour, tandis que le reste a reçu des doses plus élevées. Les alertes ECG pour l'ectopie ventriculaire chez les patients âgés de 65 à ≤ 75 ans étaient comparables chez les patients recevant 15 mcg deux fois par jour, 25 mcg deux fois par jour et un placebo (3,9%, 5,2% et 7,1%, respectivement). Une fréquence plus élevée (12,4%) a été observée lorsque la solution d'inhalation de Dériformes a été dosée à 50 mcg une fois par jour. La signification clinique de cette découverte n'est pas connue. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Insuffisance hépatique

La solution d'inhalation de Dériformes doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique en raison d'une exposition systémique accrue chez ces patients.

Insuffisance rénale

L'exposition systémique à l'arformotérol était similaire à celle des patients insuffisants rénaux par rapport aux sujets témoins sains appariés démographiquement.

Bêta à action prolongée₂les agonistes -adrénergiques augmentent le risque de décès lié à l'asthme.

Bêta₂-Profil d'effets indésirables agonistes

Les effets indésirables de la solution d'inhalation de filiformes devraient être de nature similaire à ceux des autres bêta₂- agonistes des récepteurs adrénergiques, notamment: angine de poitrine, hypertension ou hypotension, tachycardie, arythmies, nervosité, maux de tête, tremblements, bouche sèche, palpitations, crampes musculaires, nausées, étourdissements, fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie, acidose métabolique et insomnie.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Adultes atteints de MPOC dans les essais de courte durée (12 semaines)

Les données de sécurité décrites ci-dessous pour les adultes de 35 ans et plus sont basées sur 2 essais cliniques de 12 semaines. Dans les 2 essais d'une durée de 12 semaines, 1456 patients (860 hommes et 596 femmes, âgés de 34 à 89 ans) atteints de MPOC ont été traités avec une solution d'inhalation de Dériforme 15 mcg deux fois par jour, 25 mcg deux fois par jour, 50 mcg une fois par jour, salmétérol 42 mc. La répartition raciale / ethnique dans ces deux essais comprenait 1383 Caucasiens, 49 Noirs, 10 Asiatiques et 10 Hispaniques, et 4 patients classés comme Autres. Parmi les 1 456 patients atteints de MPOC dans deux essais contrôlés contre placebo de 12 semaines, 288 ont été traités avec la solution d'inhalation de Dériformes 15 mcg deux fois par jour et 293 ont été traités avec un placebo. Des doses de 25 mcg deux fois par jour et de 50 mcg une fois par jour ont également été évaluées.

Le tableau 1 montre les taux d'effets indésirables chez les patients de ces deux essais où la fréquence était supérieure ou égale à 2% dans le groupe bi-inhalation de 15 mcg deux fois par jour et où le taux dans le groupe bi-inhalation de 15 mcg deux fois par jour dépassait le taux en le groupe placebo. Le nombre total et le pourcentage de patients ayant signalé des événements indésirables étaient de 202 (70%) dans les 15 mcg deux fois par jour et de 219 (75%) dans les groupes placebo. Dix événements indésirables ont démontré une relation posologique: asthénie, fièvre, bronchite, MPOC, maux de tête, vomissements, hyperkaliémie, leucocytose, nervosité et tremblements.

Tableau 1: Nombre de patients subissant des événements indésirables à partir de deux essais cliniques contrôlés à 12 semaines, en double aveugle, en placebo

Les événements indésirables survenus chez les patients traités par Deriform Inhalation Solution 15 mcg deux fois par jour avec une fréquence <2%, mais supérieure au placebo, étaient les suivants:

Corps dans son ensemble : abcès, réaction allergique, intoxication digitalique, fièvre, hernie, douleur au site d'injection, rigidité cervicale, néoplasme, douleur pelvienne, hémorragie rétropéritonéale

Cardiovasculaire: artériosclérose, flutter auriculaire, bloc AV, insuffisance cardiaque congestive, bloc cardiaque, infarctus du myocarde, intervalle QT prolongé, tachycardie supraventriculaire, onde T inversée

Digestif: constipation, gastrite, melène, moniliasis oral, abcès parodontal, hémorragie rectale

Troubles métaboliques et nutritionnels: déshydratation, œdème, diminution de la tolérance au glucose, goutte, hyperglycémie, hyperlipémie, hypoglycémie, hypokaliémie

Musculo-squelettique: arthralgie, arthrite, trouble osseux, polyarthrite rhumatoïde, contracture tendineuse

Nerveux : agitation, infarctus cérébral, paresthésie circumorale, hypokinésie, paralysie, somnolence, tremblements

Respiratoire: carcinome pulmonaire, troubles respiratoires, altération de la voix

Peau et appendices: peau sèche, herpès simplex, zona, décoloration de la peau, hypertrophie cutanée

Sens spéciaux : vision anormale, glaucome

Urogénital: néoplasme mammaire, cristallurie de calcium, cystite, glycosurie, hématurie, calcul rénal, nocturie, augmentation du PSA, pyurie, trouble des voies urinaires, anomalie urinaire.

Dans ces essais, la fréquence globale de tous les événements indésirables cardiovasculaires était de 6,9% dans la solution d'inhalation de Dériformes 15 mcg deux fois par jour et de 13,3% dans le groupe placebo. Il n'y a eu aucun événement indésirable cardiovasculaire spécifique pour la solution d'inhalation de l'ériforme (fréquence ≥ 1% et supérieure au placebo). Le taux d'exacerbations de la MPOC était également comparable entre la solution d'inhalation Dériforme 15 mcg deux fois par jour et les groupes placebo, 12,2% et 15,1%, respectivement.

Adultes atteints de MPOC dans un essai de sécurité à long terme (52 semaines)

La solution d'inhalation de filiformes a été évaluée dans un essai de sécurité en double aveugle, randomisé, par placebo de 52 semaines mené chez des patients atteints de MPOC modérée à sévère. Le critère principal était le moment de mourir de façon respiratoire ou de procéder à une hospitalisation liée à une exacerbation de la MPOC, selon la première éventualité. L'événement devait être un décès ou une hospitalisation pour lequel l'état respiratoire du patient était prédominant et / ou incitant, tel que déterminé par l'investigateur clinique. L'objectif de l'essai était de démontrer que le risque de décès respiratoire ou d'hospitalisation liée à l'exacerbation de la MPOC pour les patients traités par la solution d'inhalation de Dériformes n'était pas supérieur à 40% au risque pour les patients traités par placebo. Au total, 841 patients (479 hommes et 361 femmes âgées de 41 à 94 ans) atteints de BPCO ont été randomisés: 420 à Deriform Inhalation Solution 15 mcg deux fois par jour et 421 au placebo. Parmi les patients randomisés, 255 (61%) dans le groupe Deriform Inhalation Solution et 211 (50%) dans le groupe placebo ont terminé un an de traitement. L'objectif de l'essai a été atteint démontrant que les patients atteints de MPOC traités par Deriform Inhalation Solution ne courent pas un risque accru de décès respiratoire ou d'hospitalisations liées à l'exacerbation de la MPOC par rapport au placebo.

Les signes et symptômes attendus associés à une surdose de Dériforme (tartrate d'arformotérol) La solution d'inhalation est celle d'une stimulation bêta-adrénergique excessive et / ou de l'apparition ou de l'exagération de l'un des signes et symptômes énumérés sous RÉACTIONS INDÉSIRABLES. Les signes et symptômes peuvent inclure l'angine de poitrine, hypertension ou hypotension, tachycardie, avec des taux allant jusqu'à 200 battements / min, arythmies, nervosité, mal de crâne, tremblement, bouche sèche, palpitations, crampes musculaires, nausée, vertiges, fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie, acidose métabolique et insomnie. Comme pour tous les médicaments sympathomimétiques inhalés, un arrêt cardiaque et même la mort peuvent être associés à une surdose de solution d'inhalation de Dériformes.

Le traitement d'un surdosage consiste à interrompre la solution d'inhalation de Dériformes avec l'institution d'un traitement symptomatique et / ou de soutien approprié. L'utilisation judicieuse d'un bloqueur cardiosélectif des récepteurs bêta peut être envisagée, en gardant à l'esprit que ces médicaments peuvent produire un bronchospasme. Les preuves sont insuffisantes pour déterminer si la dialyse est bénéfique pour le surdosage de la solution d'inhalation de Dériformes. Une surveillance cardiaque est recommandée en cas de surdosage.

Les signes cliniques chez le chien comprenaient des bouffées vasomotrices de la surface corporelle et de la zone faciale, des rougissements des oreilles et des gencives, des tremblements et une augmentation de la fréquence cardiaque. Un décès a été signalé chez le chien après une dose orale unique de 5 mg / kg (environ 4500 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²). La mort est survenue chez un rat qui a reçu de l'arformotérol à une dose unique d'inhalation de 1600 mcg / kg (environ 430 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²).

Sécurité systémique et relations pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

Les effets indésirables prédominants du bêta inhalé₂-les agonistes surviennent à la suite d'une activation excessive des récepteurs systémiques bêta-adrénergiques. Les effets indésirables les plus courants peuvent inclure des tremblements et des crampes du muscle squelettique, de l'insomnie, de la tachycardie, une diminution du potassium plasmatique et une augmentation de la glycémie.

Effets sur les niveaux de potassium et de glucose sérique

Les changements dans la kaliémie et la glycémie ont été évalués dans une étude dose-dimensionnelle de deux fois par jour (5 mcg, 15 mcg ou 25 mcg; 215 patients atteints de BPCO) et une fois par jour (15 mcg, 25 mcg, ou 50 mcg; 191 patients atteints de BPCO) Solution d'inhalation. 2 et 6 heures après la dose à la semaine 0 (après la première dose), des changements moyens de potassium sérique allant de 0 à -0,3 mEq / L ont été observés dans les groupes de solutions d'inhalation de Dériformes avec des changements similaires observés après 2 semaines de traitement. Des changements dans les taux de glucose sérique moyens, allant d'une diminution de 1,2 mg / dL à une augmentation de 32,8 mg / dL ont été observés pour les groupes de dose de solution d'inhalation de Dériforme aux 2 et 6 heures suivant la dose, à la fois après la première dose et 14 jours de traitement quotidien.

Électrophysiologie

L'effet de la solution d'inhalation de Dériformes sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude de dosage après plusieurs doses de solution d'inhalation de Dériformes 5 mcg, 15 mcg, ou 25 mcg deux fois par jour ou 15 mcg, 25 mcg, ou 50 mcg une fois par jour pendant 2 semaines chez les patients atteints de BPCO. Les évaluations ECG ont été effectuées au départ, temps de concentration plasmatique maximale et tout au long de l'intervalle posologique. Différentes méthodes de correction de la fréquence cardiaque ont été utilisées, y compris une méthode spécifique au sujet et la méthode Fridericia.

Par rapport au placebo, le changement moyen du QTc spécifique au sujet en moyenne sur l'intervalle posologique variait de -1,8 à 2,7 ms, indiquant peu d'effet de la solution d'inhalation de Dériforme sur la repolarisation cardiaque après 2 semaines de traitement. La variation moyenne maximale du QTc spécifique au sujet pour la dose biquotidienne de 15 mcg de solution d'inhalation de Dériformes était de 17,3 ms, contre 15,4 ms dans le groupe placebo. Aucune corrélation apparente de QTc avec la concentration plasmatique d'arformotérol n'a été observée.

Surveillance électrocardiographique chez les patients atteints de MPOC

L'effet de différentes doses de solution d'inhalation de Dériformes sur le rythme cardiaque a été évalué à l'aide d'une surveillance Holter 24 heures sur 24 en deux semaines, en double aveugle, études contrôlées contre placebo de 1 456 patients atteints de BPCO (873 ont reçu une solution d'inhalation de Dériformes à 15 ou 25 mcg deux fois par jour ou 50 mcg une fois par jour; 293 ont reçu un placebo; 290 ont reçu du salmétérol). La surveillance Holter sur 24 heures s'est produite une fois au départ et jusqu'à 3 fois pendant la période de traitement de 12 semaines. Les taux d'arythmies cardiaques nouvellement acquises non présentes au départ au cours de la période de traitement en double aveugle de 12 semaines étaient similaires (environ 33 à 34%) pour les patients ayant reçu une solution d'inhalation Dériforme de 15 mcg deux fois par jour à ceux qui ont reçu le placebo. Il y a eu une augmentation liée à la dose de nouvelles arythmies émergentes du traitement chez les patients qui ont reçu la solution d'inhalation de Dériformes 25 mcg deux fois par jour et 50 mcg une fois par jour, 37,6% et 40,1%, respectivement. Les fréquences des nouveaux événements émergents du traitement de la tachycardie ventriculaire non soutenue (course de 3 à 10 temps) et soutenue (> 10 temps de course) étaient de 7,4% et 1,1% dans la solution d'inhalation de Dériforme 15 mcg deux fois par jour et de 6,9% et 1,0% dans le placebo. Chez les patients ayant reçu une solution d'inhalation de Dériformes 25 mcg deux fois par jour et 50 mcg une fois par jour, les fréquences de non-subtenue (6,2% et 8,2%, respectivement) et de tachycardie ventriculaire soutenue (1,0% et 1,0%, respectivement) étaient similaires. Cinq cas de tachycardie ventriculaire ont été rapportés comme des événements indésirables (1 dans la solution d'inhalation de l'ériforme 15 mcg deux fois par jour et 4 dans le placebo), deux de ces événements ayant conduit à l'arrêt du traitement (2 dans le placebo).

Aucun cas de fibrillation / flutter auriculaire n'a été observé lors de la surveillance Holter sur 24 heures chez les patients traités par Deriform Inhalation Solution 15 mcg deux fois par jour ou un placebo. Nouveau, une fibrillation / flutter auriculaire émergent s'est produite chez 0,4% des patients ayant reçu la solution d'inhalation de Dériformes 15 mcg deux fois par jour et 0,3% des patients ayant reçu un placebo. Il y a eu une augmentation liée à la dose de la fréquence de fibrillation / flutter auriculaire rapportée dans la solution d'inhalation Dériforme 25 mcg deux fois par jour et 50 mcg une fois par jour des groupes de dose de 0,7% et 1,4%, respectivement. Deux cas de fibrillation / flutter auriculaire ont été rapportés comme des événements indésirables (1 dans la solution d'inhalation de Dériformes 15 mcg deux fois par jour et 1 dans le placebo).

Des augmentations liées à la dose de la variation maximale moyenne de la fréquence cardiaque dans les 12 heures suivant l'administration ont également été observées après 12 semaines d'administration avec la solution d'inhalation de Dériforme 15 mcg deux fois par jour (8,8 bpm) 25 mcg deux fois par jour (9,9 bpm) et 50 mcg une fois par jour (12 bpm) contre placebo (8,5 bpm).

Tachyphylaxie / tolérance

Une tolérance aux effets des bêta-agonistes inhalés peut se produire avec une utilisation chronique régulière.

Dans deux essais cliniques contrôlés contre placebo chez des patients atteints de BPCO impliquant environ 725 patients dans chacun, l'efficacité globale de la solution d'inhalation de Dériformes s'est maintenue pendant toute la durée de 12 semaines. Cependant, une tolérance à l'effet bronchodilatateur de la solution d'inhalation de Dériformes a été observée après 6 semaines de dosage, mesurée par une diminution du VEMS résiduel₁ FEV.₁ l'amélioration à la fin de l'intervalle posologique de 12 heures a diminué d'environ un tiers (amélioration moyenne de 22,1% après la première dose contre 14,6% à la semaine 12). Tolérance au creux FEV₁ l'effet bronchodilatateur de la solution d'inhalation de Dériformes ne s'est pas accompagné d'autres manifestations cliniques de tolérance dans ces essais.

La pharmacocinétique (PK) de l'arformotérol a été étudiée chez des sujets sains, des sujets âgés, des sujets insuffisants rénaux et hépatiques et des patients atteints de MPOC après la nébulisation de la dose thérapeutique recommandée et des doses allant jusqu'à 96 mcg.

Absorption

Chez les patients atteints de BPCO ayant administré 15 mcg d'arformotérol toutes les 12 heures pendant 14 jours, la concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre (R, R) -formotérol (Cmax) et l'exposition systémique (ASC0-12h) étaient de 4,3 pg / ml et 34,5 pg • h / ml, respectivement. Le temps médian de concentration plasmatique du formotérol (tmax) à pic à l'état d'équilibre a été observé environ une demi-heure après l'administration du médicament.

L'exposition systémique au (R, R) -formotérol a augmenté linéairement avec la dose chez les patients atteints de MPOC après des doses d'arformotérol de 5 mcg, 15 mcg ou 25 mcg deux fois par jour pendant 2 semaines ou 15 mcg, 25 mcg ou 50 mcg une fois par jour pendant 2 semaines.

Dans une étude croisée chez des patients atteints de BPCO, lorsque la solution d'inhalation d'arformotérol 15 mcg et 12 et 24

Dans une étude croisée chez des patients atteints de BPCO, lorsque la solution d'inhalation d'arformotérol 15 mcg et la poudre d'inhalation de fumarate de formotérol 12 et 24 mcg (Foradil® Aerolizer®) ont été administrées deux fois par jour pendant 2 semaines, l'indice d'accumulation était d'environ 2,5 sur la base du plasma (R, R, R) -concentrées) -formotérol dans les trois traitements. À l'état d'équilibre, moyens géométriques d'exposition systémique (AUC0-12h) à (R,R)-formotérol après 15 mcg de solution d'inhalation d'arformotérol et 12 mcg de poudre d'inhalation de fumarate de formotérol étaient de 39,33 pg • h / mL et 33,93 pg • h / mL, respectivement (rapport 1.16; IC à 90% 1,00, 1,35) tandis que les moyennes géométriques de la Cmax étaient de 4,30 pg / ml et 4,75 pg / ml, respectivement (rapport 0,91; IC à 90% 0,76, 1.09).

Dans une étude chez des patients asthmatiques, le traitement par l'arformotérol 50 mcg avec prét et post-traitement avec du charbon activé a entraîné une diminution géométrique moyenne de l'ASC0-6h (R, R) -formotérol de 27% et de la C de 23% par rapport au traitement par l'arformotérol 50 mcg seul. Cela suggère qu'une partie substantielle de l'exposition systémique au médicament est due à l'absorption pulmonaire.

Distribution

La liaison de l'arformotérol aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 52 à 65% à des concentrations de 0,25, 0,5 et 1,0 ng / mL d'arformotérol radiomarqué. Les concentrations d'arformotérol utilisées pour évaluer la liaison aux protéines plasmatiques étaient supérieures à celles atteintes dans le plasma après inhalation de doses multiples de 50 mcg d'arformotérol.

Métabolisme

In vitro des études de profilage dans les hépatocytes et les microsomes hépatiques ont montré que l'arformotérol est principalement métabolisé par conjugaison directe (glucuronidation) et secondairement par O-déméthylation. Au moins cinq isozymes d'uridine diphosphoglucuronosyltransférase humaine (UGT) catalysent la glucuronidation de l'arformotérol in vitro Deux isozymes du cytochrome P450 (CYP2D6 et secondairement CYP2C19) catalysent la O-déméthylation de l'arformotérol.

L'arformotérol a été presque entièrement métabolisé après administration orale de 35 mcg d'arformotérol radiomarqué chez huit sujets sains. La conjugaison directe de l'arformotérol avec l'acide glucuronique était la principale voie métabolique. La plupart des matières liées au médicament dans le plasma et l'urine étaient sous forme de glucuronide ou de conjugués sulfate d'arformotérol. La O-désméthylation et les conjugués du métabolite Odesméthyl étaient des métabolites relativement mineurs représentant moins de 17% de la dose récupérée dans l'urine et les excréments.

Élimination

Après administration d'une dose orale unique d'arformotérol radiomarqué à huit sujets masculins en bonne santé, 63% de la dose radioactive totale a été récupérée dans l'urine et 11% dans les fèces en 48 heures. Au total, 89% de la dose radioactive totale a été récupérée en 14 jours, avec 67% dans l'urine et 22% dans les excréments. Environ 1% de la dose a été récupérée sous forme inchangée d'arformotérol dans l'urine sur 14 jours. La clairance rénale était de 8,9 L / h pour l'arformotérol inchangé chez ces sujets.

Chez les patients atteints de MPOC ayant reçu 15 mcg d'arformotérol inhalé deux fois par jour pendant 14 jours, la demi-vie terminale moyenne de l'arformotérol était de 26 heures.