Brovana

Formes posologiques et forces

BROVANA (tartrate d'arformotérol) La solution d'inhalation est fourni sous forme de solution stérile pour la nébulisation dans le polyéthylène basse densité flacons unidoses. Chaque flacon de 2 ml contient 15 mcg d'arformotérol équivalent à 22 mcg de tartrate d'arformotérol.

BROVANA (tartrate d'arformotérol) Solution d'inhalation est fourni en une seule résistance (15 mcg d'arformotérol, équivalent à 22 mcg de tartrate d'arformotérol) sous forme de 2 ml d'une solution stérile en polyéthylène basse densité (LDPE) flacons unidoses écrasés dans du papier d'aluminium. BROVANA Inhalation Solution is disponible en étagère-carton contenant 30 ou 60 flacons unidoses.

NDC 63402-911-30: carton de 30 pochés individuellement flacons unidoses.
NDC 63402-911-64: carton de 60 flacons unidoses (15×4 pochettes de flacon unidose).

Stockage et manutention

Conservez la solution d'inhalation BROVANA dans la feuille de protection pochette en réfrigération à 36 ° -46 ° F (2 ° - 8 ° C). Protéger de la lumière et chaleur excessive. Après avoir ouvert la pochette, les flacons unidoses inutilisés doivent être retournés et stocké dans la pochette. Un flacon unidose ouvert doit être utilisé correctement loin. Jeter tout flacon unidose si la solution n'est pas incolore. Non ouvert des sachets en aluminium de la solution d'inhalation BROVANA peuvent également être stockés dans la pièce température 68 ° -77 ° F (20 ° -25 ° C) jusqu'à 6 semaines. S'il est stocké dans la chambre température, jeter si non utilisé après 6 semaines ou si après la date d'expiration, selon le plus tôt possible.

Fabriqué pour: Sunovion Pharmaceuticals Inc., Marlborough, MA 01752 USA. Révisé: fév 2014

Traitement d'entretien de la MPOC

BROVANA (tartrate d'arformotérol) La solution d'inhalation est indiqué pour l'entretien à long terme, deux fois par jour (matin et soir) traitement de la bronchoconstriction chez les patients atteints de pulmonaire obstructif chronique maladie (MPOC), y compris bronchite chronique et emphysème. Solution d'inhalation BROVANA est destiné à être utilisé uniquement par nébulisation.

Limitations d'utilisation importantes

La solution d'inhalation BROVANA n'est pas indiquée pour traiter détériorations aiguës de la maladie pulmonaire obstructive chronique.

La solution d'inhalation BROVANA n'est pas indiquée pour traiter asthme. L'innocuité et l'efficacité de la solution d'inhalation BROVANA dans l'asthme n'ont pas été établis.

La dose recommandée de BROVANA (tartrate d'arformotérol) La solution d'inhalation est un flacon unidose de 15 mcg administré deux fois par jour (matin et soir) par nébulisation. Une dose quotidienne totale supérieure à 30 mcg (15 mcg deux fois par jour) n'est pas recommandé.

BROVANA Inhalation Solution doit être administré par le voie inhalée par voie orale via un nébuliseur à réaction standard connecté à un air compresseur (voir le guide de médicaments qui l'accompagne). Inhalation de BROVANA La solution ne doit pas être avalée. La solution d'inhalation BROVANA doit être conservée au réfrigérateur en sachets de papier d'aluminium. Après avoir ouvert la pochette, les flacons unidoses inutilisés doivent l'être retourné et stocké dans la pochette. Un flacon unidose ouvert doit être utilisé tout de suite.

Si le schéma thérapeutique d'entretien recommandé ne parvient pas fournir la réponse habituelle, des conseils médicaux doivent être recherchés immédiatement, comme c'est souvent un signe de déstabilisation de la MPOC. Dans ces circonstances, le le schéma thérapeutique doit être réévalué et des options thérapeutiques supplémentaires doit être pris en considération.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints de rein ou insuffisance hépatique. Cependant, depuis le dégagement de la solution d'inhalation de BROVANA est prolongé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, ils doivent être surveillés étroitement.

La compatibilité médicamenteuse (physique et chimique), l'efficacité , et la sécurité de la solution d'inhalation BROVANA lorsqu'elle est mélangée à d'autres médicaments dans un aucun nébuliseur n'a été établi.

L'innocuité et l'efficacité de la solution d'inhalation BROVANA ont été établis dans des essais cliniques lorsqu'ils sont administrés à l'aide du PARILC® Plus nébuliseur (avec masque facial ou embout buccal) et PARI DURA NEB ™ 3000 compresseur. L'innocuité et l'efficacité de la solution d'inhalation BROVANA délivrée des systèmes de nébulisation non basés sur les compresseurs n'ont pas été établis.

BROVANA Inhalation Solution est contre-indiqué patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'arformotérol, formotérol racémique ou à tout autre composant de ce produit.

Tous les LABA, y compris la solution d'inhalation BROVANA, le sont contre-indiqué chez les patients asthmatiques sans utilisation d'asthme à long terme médicament de contrôle.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Décès liés à l'asthme

Données d'une grande étude contrôlée contre placebo sur l'asthme les patients ont montré ce bêta à action prolongée₂–Les agonistes adrénergiques (LABA) augmentent le risque de décès lié à l'asthme. Cette constatation est considérée comme un effet de classe de LABA , y compris l'arformotérol, l'ingrédient actif de la solution d'inhalation de BROVANA. L'innocuité et l'efficacité de la solution d'inhalation BROVANA chez les patients asthmatiques n'ont pas été établis. Tous les LABA, y compris la solution d'inhalation BROVANA, le sont contre-indiqué chez les patients asthmatiques sans utilisation d'asthme à long terme médicament de contrôle. Les données ne sont pas disponibles pour déterminer si le taux de décès chez les patients atteints de MPOC est augmenté par une action prolongée bêta₂ - agonistes adrénergiques.

Une étude américaine de 28 semaines, contrôlée contre placebo, comparant le l'innocuité du salmétérol avec un placebo, chacune ajoutée à la thérapie asthmatique habituelle, a montré une augmentation des décès liés à l'asthme chez les patients recevant du salmétérol (13/13 176 chez les patients traités par salmétérol vs. 3/13 179 chez les patients traités par placebo; RR 4.37, IC à 95% 1,25, 15,34). Le risque accru de l'asthme la mort est considérée comme un effet de classe de la version bêta en longue durée₂-agonistes adrénergiques, y compris la solution d'inhalation BROVANA. Aucune étude adéquate pour déterminer si le taux de mortalité liée à l'asthme est augmenté chez les patients traités par BROVANA Inhalation La solution a été menée.

Des études cliniques avec le formotérol racémique ont suggéré a incidence plus élevée d'exacerbations graves de l'asthme chez les patients qui ont reçu formotérol racémique que chez ceux qui ont reçu un placebo. Les tailles de ces études n'étaient pas suffisants pour quantifier précisément les différences d'asthme grave taux d'exacerbation entre les groupes de traitement.

Détérioration des maladies et des épisodes aigus

La solution d'inhalation BROVANA ne doit pas être initiée les patients atteints de MPOC en détérioration aiguë, qui peut être mortelle condition. L'utilisation de la solution d'inhalation BROVANA dans ce cadre est inappropriée.

La solution d'inhalation BROVANA n'est pas indiquée pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme, c'est-à-dire., comme thérapie de sauvetage et extra les doses ne doivent pas être utilisées à cette fin. Les symptômes aigus doivent être traités avec un bêta inhalé à action courte₂-agoniste.

Au début de la solution d'inhalation BROVANA, les patients qui ont pris du bêta inhalé à courte durée d'action₂-agonistes sur une base régulière (par ex., quatre fois par jour) devrait être chargé de cesser leur utilisation régulière les médicaments et ne les utiliser que pour le soulagement symptomatique des symptômes respiratoires aigus. Lors de la prescription de la solution d'inhalation BROVANA, le professionnel de la santé doit prescrire également un bêta inhalé à courte durée d'action₂-agoniste et instruisez le patient comment il doit être utilisé. Augmentation du bêta inhalé₂- l'utilisation agoniste est un signal de détérioration de la maladie pour laquelle des soins médicaux rapides sont indiqués. COPD peut se détériorer intensément sur une période d'heures ou de façon chronique sur plusieurs jours ou plus long. Si la solution d'inhalation de BROVANA ne contrôle plus les symptômes de bronchoconstriction ou bêta inhalé du patient à courte durée d'action₂-agoniste devient moins efficace ou le patient a besoin de plus d'inhalation de bêta à courte durée de vie₂-agoniste que d'habitude, il peut s'agir de marqueurs de détérioration de la maladie. Dans ce cadre, une réévaluation du patient et du schéma thérapeutique de la MPOC devrait être entrepris à la fois. Augmentation de la posologie quotidienne de la solution d'inhalation BROVANA au-delà de la dose recommandée de 15 mcg deux fois par jour n'est pas appropriée à cet égard situation.

Utilisation excessive de la solution d'inhalation de BROVANA et utilisation avec Autre bêta à action prolongée₂- Agonistes

Des décès ont été signalés en association avec utilisation excessive de médicaments sympathomimétiques inhalés. Comme avec les autres bêta inhalés₂-adrénergique médicaments, la solution d'inhalation BROVANA ne doit pas être utilisée plus souvent, à un niveau supérieur doses que celles recommandées ou en association avec d'autres médicaments contenant bêta de longue durée₂-agonistes.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec les autres bêta inhalés₂-agonistes, inhalation de BROVANA La solution peut produire un bronchospasme paradoxal qui peut mettre la vie en danger. Si un bronchospasme paradoxal se produit, la solution d'inhalation de BROVANA devrait l'être arrêté immédiatement et instauration d'un traitement alternatif.

Effets cardiovasculaires

BROVANA Inhalation Solution, comme les autres bêta₂-agonistes, peut produire un effet cardiovasculaire cliniquement significatif chez certains patients mesuré par l'augmentation du pouls, de la pression artérielle systolique et / ou diastolique et / ou symptômes. Si de tels effets se produisent, le médicament devra peut-être être arrêté. De plus, des bêta-agonistes auraient produit des changements ECG, tels que aplatissement de l'onde T, prolongation de l'intervalle QTc et segment ST dépression. La signification clinique de ces résultats est inconnue. BROVANA La solution d'inhalation, comme avec d'autres amines sympathomimétiques, doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires, notamment coronariens insuffisance, arythmies cardiaques et hypertension.

Conditions coexistantes

BROVANA Inhalation Solution, comme les autres sympathomimétiques les amines doivent être utilisées avec prudence chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires en particulier insuffisance coronaire, arythmies cardiaques et hypertension; dans les patients souffrant de troubles convulsifs ou de thyrotoxicose, et chez les patients qui le sont exceptionnellement sensible aux amines sympathomimétiques. En deux regroupés, 12 semaines, essais contrôlés contre placebo portant sur des doses de solution d'inhalation de BROVANA de 15 μg BID, 25 μg BID et 50 μg QD, modifications de la prédose moyenne et Une pression artérielle systolique et / ou diastolique post-dose de 2 heures a été considérée comme un chute générale de 2-4 mm / Hg; pour le pouls, la moyenne des augmentations maximales était 8,8-12,0 battements / min. Au cours d'une étude d'un an mesurant la série électrocardiogrammes tout en recevant une dose de 50 mcg par jour d'inhalation de BROVANA La solution a entraîné une augmentation d'environ 3,0 ms du QT_C-F par rapport au comparateur actif, le salmétérol. Doses du bêta associé₂-agoniste l'albutérol, lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, aurait aggravé diabète sucré préexistant et acidocétose.

Hypokaliémie et hyperglycémie

Les médicaments bêta-agonistes peuvent produire des produits importants hypokaliémie chez certains patients, éventuellement par shunting intracellulaire, qui a le potentiel de produire des effets cardiovasculaires indésirables. La diminution du potassium sérique est généralement transitoire, ne nécessitant pas de supplémentation. Les médicaments bêta-agonistes peuvent produire une hyperglycémie transitoire chez certains patients.

Changements sériques cliniquement significatifs et liés à la dose le potassium et la glycémie étaient peu fréquents lors des essais cliniques avec administration à long terme de la solution d'inhalation de BROVANA au niveau recommandé dose.

Réactions d'hypersensibilité immédiate

Des réactions d'hypersensibilité immédiates peuvent survenir après administration de la solution d'inhalation BROVANA comme démontré par les cas de réaction anaphylactique, urticaire, œdème de Quincke, éruption cutanée et bronchospasme.

Information sur le conseil aux patients

Conseillez au patient de lire le patient approuvé par la FDA étiquetage (Guide médical et mode d'emploi) à chaque nouvelle prescription et recharger.

Le texte complet du Guide de Médicaments est réimprimé à la fin de ce document. Les patients doivent recevoir les éléments suivants information:

Décès liés à l'asthme, exacerbations aiguës ou détérioration

Les patients doivent être informés de ce bêta à action prolongée₂-adrénergique les agonistes, tels que la solution d'inhalation de BROVANA, augmentent le risque de l'asthme décès chez les patients asthmatiques.

La solution d'inhalation BROVANA n'est pas indiquée pour soulager les symptômes respiratoires aigus et les doses supplémentaires ne doivent pas être utilisés à cette fin. Les symptômes aigus doivent être traités avec un bêta inhalé à courte durée d'action₂-agoniste (le professionnel de la santé doit prescrire le patient avec de tels médicaments et indiquer au patient comment il doit être utilisé). Les patients doivent être informés de consulter un médecin si leurs symptômes s'aggravent malgré les doses recommandées de Solution d'inhalation BROVANA, si le traitement de la solution d'inhalation BROVANA devient moins efficace, ou s'ils ont besoin de plus d'inhalations d'un bêta à courte durée d'action₂-agoniste que d'habitude.

Dosage approprié

Les patients ne doivent pas arrêter d'utiliser la solution d'inhalation BROVANA à moins que l'un des prestataires de soins de santé ne le lui dise car les symptômes peuvent empirer. Les patients ne doivent pas inhaler plus d'une dose à la fois. La posologie quotidienne de la solution d'inhalation de BROVANA ne doit pas dépasser un flacon unidose (15 mcg) par inhalation deux fois par jour (dose quotidienne totale de 30 mcg). Utilisation excessive de les sympathomimétiques peuvent avoir des effets cardiovasculaires importants, et peuvent l'être fatal.

Thérapie concomitante

Patients qui ont pris du bêta inhalé à courte durée d'action₂-agonistes (par ex., levalbutérol) devrait régulièrement être chargé de mettre fin au utilisation régulière de ces produits et ne les utiliser que pour le soulagement symptomatique de symptômes aigus.

BROVANA Inhalation Solution ne doit pas être utilisé dans associé à d'autres médicaments inhalés contenant du bêta à action prolongée₂-agonistes. Les patients doivent être avertis de ne pas arrêter ou modifier la dose d'autres concomitants Thérapie par la MPOC sans avis médical, même si les symptômes s'améliorent après le début traitement avec la solution d'inhalation BROVANA.

Effets indésirables courants avec les agonistes bêta2

Les patients doivent être informés de ce traitement par bêta₂-agonistes peut entraîner des effets indésirables qui incluent des palpitations, des douleurs thoraciques, rapides fréquence cardiaque, augmentation ou diminution de la pression artérielle, maux de tête, tremblements, nervosité, bouche sèche, crampes musculaires, nausées, étourdissements, fatigue, malaise, sang bas potassium, glycémie élevée, acide sanguin élevé ou difficulté à dormir.

Instructions pour l'administration

Il est important que les patients comprennent comment utiliser Solution d'inhalation BROVANA avec un nébuliseur de manière appropriée et comment cela devrait être utilisé par rapport à d'autres médicaments pour traiter la MPOC qu'ils prennent. Les patients doivent être informés de ne pas mélanger d'autres médicaments avec la solution d'inhalation BROVANA et non à injecter ou à avaler Solution d'inhalation BROVANA. Les patients doivent jeter les flacons de distribution en plastique immédiatement après utilisation. En raison de leur petite taille, les flacons représentent un danger de étouffant avec les jeunes enfants.

Les femmes devraient être invitées à contacter leur médecin si ils tombent enceintes ou s'ils allaitent.

Guide de médicaments approuvé par la FDA

Voir le guide de médicaments qui l'accompagne.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études à long terme ont été menées chez la souris par voie orale administration et rats utilisant l'administration par inhalation pour évaluer le potentiel cancérogène de l'arformotérol.

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois chez des souris CD-1, l'arformotérol a provoqué une augmentation liée à la dose de l'incidence de l'utérus et polypes stromaux endométriaux cervicaux et sarcome des cellules stromales chez les souris femelles à l'oral doses de 1 mg / kg et plus (exposition à l'ASC environ 70 fois l'exposition des adultes à la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation).

Dans une étude de cancérogénicité de 24 mois à Sprague-Dawley les rats, l'arformotérol a provoqué une augmentation statistiquement significative de l'incidence d'adénome de cellules c de la glande thyroïde et de carcinome chez des rats femelles lors d'une inhalation dose de 200 mcg / kg (exposition à l'ASC environ 130 fois l'exposition des adultes au dose quotidienne maximale recommandée par inhalation). Il n'y a eu aucun résultat de tumeur avec une dose par inhalation de 40 mcg / kg (exposition à l'ASC environ 55 fois adulte exposition à la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation).

L'arformotérol n'était ni mutagène ni clastogène dans le tests suivants: tests de mutagénicité chez les bactéries, analyses d'aberration chromosomique dans les cellules de mammifères et test du micronoyau chez la souris.

L'arformotérol n'a eu aucun effet sur la fertilité et la reproduction performance chez le rat à des doses orales allant jusqu'à 10 mg / kg (environ 2700 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées Solution d'inhalation BROVANA chez la femme enceinte. L'arformotérol a été démontré être tératogène chez le rat et le lapin. L'arformotérol a également provoqué une mortalité néonatale et retards de développement chez le rat. Parce que les études de reproduction animale ne le sont pas toujours prédictive de la réponse humaine, la solution d'inhalation BROVANA doit être utilisée pendant la grossesse, uniquement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel le fœtus.

L'arformotérol s'est révélé tératogène chez le rat sur la base des résultats de l'omphalocèle (hernie humbilique), une malformation, par voie orale doses égales et supérieures à environ 370 fois l'exposition des adultes au dose quotidienne maximale recommandée par inhalation. Augmentation de la perte de chiots à la naissance et pendant la lactation et une diminution du poids des petits a été observée chez le rat à des doses orales égal et supérieur à environ 1100 fois l'exposition des adultes au dose quotidienne maximale recommandée par inhalation. Les retards de développement étaient évidents avec une dose orale d'environ 2400 fois l'exposition des adultes au maximum dose d'inhalation quotidienne recommandée.

L'arformotérol s'est révélé tératogène chez le lapin sur la base des résultats d'un rein droit malpositionné, d'une malformation, par voie orale doses égales et supérieures à environ 8400 fois l'exposition des adultes au dose quotidienne maximale recommandée par inhalation. Malformations, y compris brachydactyly, de l'aorte bulbeuse et des kystes hépatiques ont été observés à des doses orales égales à et supérieur à environ 22 000 fois le maximum recommandé par jour dose d'inhalation chez l'adulte en mg / m². Malformations, y compris adactyly , dysgénèse lobulaire du poumon et défaut septal interventriculaire observé à une dose orale environ 43 000 fois le maximum recommandé dose quotidienne d'inhalation chez l'adulte en mg / m². Une embryolétalité a été observée à une dose orale environ 43 000 fois le maximum recommandé quotidiennement dose d'inhalation chez l'adulte en mg / m². Une diminution du poids corporel des petits a été observée à des doses orales égales et supérieures à environ 22 000 fois le maximum dose d'inhalation quotidienne recommandée chez l'adulte en mg / m. Il n'y en avait pas résultats tératogènes chez le lapin avec des doses orales égales ou inférieures à environ 4900 fois l'exposition des adultes au maximum recommandé quotidiennement dose d'inhalation.

Travail et livraison

Aucune étude humaine n'a étudié le effets de la solution d'inhalation de BROVANA sur le travail prématuré ou le travail à terme.

Parce que les bêta-agonistes peuvent potentiellement interférer avec contractilité utérine, la solution d'inhalation de BROVANA doit être utilisée pendant le travail et livraison uniquement si l'avantage potentiel justifie le risque potentiel.

Mères infirmières

Dans les études de reproduction chez le rat, l'arformotérol l'était excrété dans le lait. On ne sait pas si l'arformotérol est excrété chez l'homme lait. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, la prudence est de mise exercé lorsque la solution d'inhalation de BROVANA est administrée à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

BROVANA Inhalation Solution est approuvé pour une utilisation dans le traitement d'entretien à long terme de la bronchoconstriction associée à la chronique maladie pulmonaire obstructive, y compris bronchite chronique et emphysème. Cette la maladie ne survient pas chez les enfants. L'innocuité et l'efficacité de BROVANA La solution d'inhalation chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.

Utilisation gériatrique

Sur les 873 patients ayant reçu l'inhalation de BROVANA Solution dans deux études cliniques contrôlées contre placebo chez des adultes atteints de BPCO, 391 (45%) avaient 65 ans ou plus tandis que 96 (11%) avaient 75 ans ou plus vieux. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les deux ces sujets et sujets plus jeunes. Parmi les sujets âgés de 65 ans et plus, 129 ans (33%) ont reçu la solution d'inhalation de BROVANA à la dose recommandée de 15 mcg deux fois par jour, tandis que le reste a reçu des doses plus élevées. Alertes ECG pour l'ectopie ventriculaire chez les patients de 65 à ≤ 75 ans était comparable chez les patients recevant 15 mcg deux fois par jour, 25 mcg deux fois par jour et un placebo (3,9%, 5,2% et 7,1%, respectivement). Une fréquence plus élevée (12,4%) a été observée lorsque la solution d'inhalation de BROVANA a été dosée à 50 mcg une fois par jour. Le clinique l'importance de cette découverte n'est pas connue. Autre expérience clinique rapportée n'a pas identifié de différences de réponses entre les personnes âgées et les plus jeunes patients, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être réglée en dehors.

Insuffisance hépatique

BROVANA Inhalation Solution doit être utilisé avec prudence patients atteints d'insuffisance hépatique en raison d'une exposition systémique accrue à ces derniers patients.

Insuffisance rénale

L'exposition systémique à l'arformotérol était similaire à patients atteints d'insuffisance rénale par rapport au contrôle sain apparié démographiquement sujets.

EFFETS CÔTÉ

Bêta à action prolongée₂-les agonistes adrénergiques augmentent le risque de décès lié à l'asthme.

Bêta₂-Profil d'effets indésirables agonistes

Les effets indésirables de la solution d'inhalation BROVANA sont devrait être de nature similaire à celle des autres bêta₂- agonistes des récepteurs adrénergiques y compris: angine de poitrine, hypertension ou hypotension, tachycardie, arythmies, nervosité, maux de tête, tremblements, bouche sèche, palpitations, crampes musculaires, nausées, étourdissements fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie, acidose métabolique et insomnie.

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Adultes atteints de MPOC dans les essais de courte durée (12 semaines)

Les données de sécurité décrites ci-dessous pour les adultes ≥ 35 les années d'âge sont basées sur 2 essais cliniques de 12 semaines. Dans les 2 essais de 12 durée des semaines, 1456 patients (860 hommes et 596 femmes, âgés de 34 à 89 ans ancien) avec la MPOC ont été traités deux fois avec la solution d'inhalation de BROVANA 15 mcg tous les jours, 25 mcg deux fois par jour, 50 mcg une fois par jour, salmétérol 42 mcg deux fois par jour, ou placebo. La répartition raciale / ethnique dans ces deux procès comprenait 1383 Caucasiens, 49 Noirs, 10 Asiatiques et 10 Hispaniques et 4 patients classés comme Autre. Parmi les 1 456 patients atteints de MPOC dans deux essais contrôlés contre placebo de 12 semaines 288 ont été traités avec la solution d'inhalation BROVANA 15 mcg deux fois par jour et 293 ont été traités par placebo. Doses de 25 mcg deux fois par jour et 50 mcg une fois par jour ont également été évalués.

Le tableau 1 montre les taux d'effets indésirables chez les patients ces deux essais où la fréquence était supérieure ou égale à 2% dans le Solution d'inhalation BROVANA 15 mcg groupe deux fois par jour et où le taux dans le BROVANA Inhalation Solution 15 mcg groupe deux fois par jour a dépassé le taux dans le placebo groupe. Le nombre total et le pourcentage de patients ayant signalé des événements indésirables l'étaient 202 (70%) dans les 15 mcg deux fois par jour et 219 (75%) dans les groupes placebo. Dix les événements indésirables ont démontré une relation posologique: asthénie, fièvre, bronchite, MPOC, maux de tête, vomissements, hyperkaliémie, leucocytose, nervosité et tremblements.

Tableau 1: Nombre de patients souffrant d'adversaire Événements de deux essais cliniques contrôlés par placebo à 12 semaines, en double aveugle

Événements indésirables survenus chez les patients traités par BROVANA Solution d'inhalation 15 mcg deux fois par jour avec une fréquence <2%, mais supérieure que le placebo, étaient les suivants:

Corps dans son ensemble : abcès, réaction allergique, digitalique intoxication, fièvre, hernie, douleur au site d'injection, rigidité du cou , néoplasme, douleur pelvienne, hémorragie rétropéritonéale

Cardiovasculaire: artériosclérose, flutter auriculaire , Bloc AV, insuffisance cardiaque congestive, bloc cardiaque, infarctus du myocarde, QT intervalle tachycardie supraventriculaire prolongée, onde en T inversée

Digestif: constipation, gastrite, melène, orale moniliasis, abcès parodontal, hémorragie rectale

Troubles métaboliques et nutritionnels: déshydratation, œdème, tolérance au glucose diminuée, goutte, hyperglycémie, hyperlipémie , hypoglycémie, hypokaliémie

Musculo-squelettique: arthralgie, arthrite, os trouble, polyarthrite rhumatoïde, contracture tendineuse

Nerveux : agitation, infarctus cérébral, circonoral paresthésie, hypokinésie, paralysie, somnolence, tremblements

Respiratoire: carcinome pulmonaire, respiratoire désordre, altération de la voix

Peau et appendices: peau sèche, herpès simplex, zona, décoloration de la peau, hypertrophie cutanée

Sens spéciaux : vision anormale, glaucome

Urogénital: néoplasme mammaire, cristallurie de calcium , cystite, glycosurie, hématurie, calcul rénal, nocturie, augmentation de l'APS , pyurie, trouble des voies urinaires, anomalie urinaire.

Dans ces essais, la fréquence globale de tous les événements indésirables cardiovasculaires étaient de 6,9% dans la solution d'inhalation de BROVANA 15 mcg deux fois par jour et 13,3% dans le groupe placebo. Il n'y avait pas de survenue fréquente événements indésirables cardiovasculaires spécifiques pour la solution d'inhalation de BROVANA (fréquence ≥ 1% et supérieure au placebo). Le taux d'exacerbations de la MPOC était également comparable entre la solution d'inhalation BROVANA 15 mcg deux fois par jour et les groupes placebo, 12,2% et 15,1%, respectivement.

Adultes atteints de MPOC dans un essai de sécurité à long terme (52 semaines)

La solution d'inhalation de BROVANA a été évaluée en une semaine 52 essai de sécurité en double aveugle, randomisé, placébocontrôle, mené chez les patients avec une MPOC modérée à sévère. Le critère d'évaluation principal était le temps de l'un ou de l'autre décès respiratoire ou première hospitalisation liée à une exacerbation de la MPOC, selon le cas s'est produit en premier. L'événement devait être un décès ou une hospitalisation pour lequel le l'état respiratoire du patient était prédominant et / ou incitant contributeur, comme déterminé par l'investigateur clinique. L'objectif du procès était de le faire démontrer que le risque de mort respiratoire ou d'exacerbation de la MPOC est lié l'hospitalisation des patients traités par BROVANA Inhalation Solution ne l'était pas supérieur à 40% au risque pour le patient traité par placebo. Un total sur 841 patients (479 hommes et 361 femmes, âgés de 41 à 94 ans) atteints de MPOC ont été randomisés: 420 à BROVANA Solution d'inhalation 15 mcg deux fois par jour et 421 à placebo. Parmi les patients randomisés, 255 (61%) en inhalation BROVANA Groupe de solutions et 211 (50%) dans le groupe placebo, terminés un an après traitement. L'objectif de l'essai a été atteint démontrant que les patients atteints de MPOC ont été traités avec BROVANA La solution d'inhalation ne présente pas de risque accru de respiration hospitalisations liées à la mort ou à l'exacerbation de la MPOC par rapport au placebo.

INTERACTIONS DE DROGUES

Médicaments surrénergiques

Si des médicaments adrénergiques supplémentaires doivent être administrés par tout itinéraire, ils doivent être utilisés avec prudence car les effets sympathiques de l'arformotérol peut être potentialisé.

Dérivés de xanthine, stéroïdes ou diurétiques

Traitement concomitant à la méthylxanthine (aminophylline, théophylline), les stéroïdes ou les diurétiques peuvent potentialiser tout effet hypokalémique de agonistes adrénergiques, y compris la solution d'inhalation de BROVANA.

L'utilisation simultanée de manière intraveineuse ou orale méthylxanthines administrées (par ex., aminophylline, théophylline) par les patients la réception de la solution d'inhalation BROVANA n'a pas été complètement évaluée. En deux essais combinés contrôlés contre placebo de 12 semaines qui comprenaient l'inhalation de BROVANA Doses de solution de 15 mcg deux fois par jour, 25 mcg deux fois par jour et 50 mcg une fois quotidiennement, 54 des 873 sujets traités par la solution d'inhalation de BROVANA ont été reçus théophylline concomitante à l'entrée dans l'étude. Dans un essai contrôlé de 12 mois comprenait une dose de 50 mcg une fois par jour de solution d'inhalation de BROVANA, 30 sur 528 BROVANA Inhalation Les sujets traités par solution ont reçu de la théophylline concomitante à l'entrée de l'étude. Dans ces essais, la fréquence cardiaque et la pression artérielle systolique l'étaient environ 2-3 bpm et 6-8 mm Hg plus haut, respectivement, chez les sujets théophylline concomitante par rapport à la population globale.

Diurétiques d'épargne non potassique

L'ECG change et / ou l'hypokaliémie qui peut en résulter l'administration de diurétiques non épargnants au potassium (tels que la boucle ou le thiazide diurétiques) peut être gravement aggravé par les bêta-agonistes, en particulier lorsque le la dose recommandée de bêta-agoniste est dépassée. Bien que clinique l'importance de ces effets n'est pas connue, la prudence est recommandée dans le co-administration de bêta-agonistes, y compris la solution d'inhalation de BROVANA, avec diurétiques non épargnants de potassium.

Inhibiteurs de MAO, antidépresseurs tricycliques, prolongement du QTc Médicaments

BROVANA Inhalation Solution, comme avec d'autres bêta-agonistes, doit être administré avec une extrême prudence aux patients traités inhibiteurs de la monoamine oxydase, antidépresseurs tricycliques ou médicaments connus prolonger l'intervalle QTc en raison de l'effet des agonistes adrénergiques sur le le système cardiovasculaire peut être potentialisé par ces agents. Médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc, il y a un risque accru d'arythmies ventriculaires.

Bloqueurs de bêta

Antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques (bêta-bloquants) et La solution d'inhalation de BROVANA peut inhiber l'effet les uns des autres lorsque administré simultanément. Les bêta-bloquants bloquent non seulement les effets thérapeutiques des bêta-agonistes, mais peut produire un bronchospasme sévère chez les patients atteints de MPOC. Par conséquent, les patients atteints de MPOC ne doivent normalement pas être traités avec bêta-bloquants. Cependant, dans certaines circonstances, par ex., comme prophylaxie après infarctus du myocarde, il peut ne pas y avoir d'alternative acceptable à l'utilisation de bêta-bloquants chez les patients atteints de BPCO. Dans ce contexte, les bêta-bloquants cardiosélectifs pourraient l'être pris en considération, bien qu'ils doivent être administrés avec prudence.

Abus de drogue et dépendance

Aucun cas d'abus ou de preuve de drogue n'a été signalé dépendance à l'égard de l'utilisation de la solution d'inhalation BROVANA dans les essais cliniques.

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées Solution d'inhalation BROVANA chez la femme enceinte. L'arformotérol a été démontré être tératogène chez le rat et le lapin. L'arformotérol a également provoqué une mortalité néonatale et retards de développement chez le rat. Parce que les études de reproduction animale ne le sont pas toujours prédictive de la réponse humaine, la solution d'inhalation BROVANA doit être utilisée pendant la grossesse, uniquement si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel le fœtus.

L'arformotérol s'est révélé tératogène chez le rat sur la base des résultats de l'omphalocèle (hernie humbilique), une malformation, par voie orale doses égales et supérieures à environ 370 fois l'exposition des adultes au dose quotidienne maximale recommandée par inhalation. Augmentation de la perte de chiots à la naissance et pendant la lactation et une diminution du poids des petits a été observée chez le rat à des doses orales égal et supérieur à environ 1100 fois l'exposition des adultes au dose quotidienne maximale recommandée par inhalation. Les retards de développement étaient évidents avec une dose orale d'environ 2400 fois l'exposition des adultes au maximum dose d'inhalation quotidienne recommandée.

L'arformotérol s'est révélé tératogène chez le lapin sur la base des résultats d'un rein droit malpositionné, d'une malformation, par voie orale doses égales et supérieures à environ 8400 fois l'exposition des adultes au dose quotidienne maximale recommandée par inhalation. Malformations, y compris brachydactyly, de l'aorte bulbeuse et des kystes hépatiques ont été observés à des doses orales égales à et supérieur à environ 22 000 fois le maximum recommandé par jour dose d'inhalation chez l'adulte en mg / m². Malformations, y compris adactyly , dysgénèse lobulaire du poumon et défaut septal interventriculaire observé à une dose orale environ 43 000 fois le maximum recommandé dose quotidienne d'inhalation chez l'adulte en mg / m². Une embryolétalité a été observée à une dose orale environ 43 000 fois le maximum recommandé quotidiennement dose d'inhalation chez l'adulte en mg / m². Une diminution du poids corporel des petits a été observée à des doses orales égales et supérieures à environ 22 000 fois le maximum dose d'inhalation quotidienne recommandée chez l'adulte en mg / m. Il n'y en avait pas résultats tératogènes chez le lapin avec des doses orales égales ou inférieures à environ 4900 fois l'exposition des adultes au maximum recommandé quotidiennement dose d'inhalation.

Bêta à action prolongée₂-les agonistes adrénergiques augmentent le risque de décès lié à l'asthme.

Bêta₂-Profil d'effets indésirables agonistes

Les effets indésirables de la solution d'inhalation BROVANA sont devrait être de nature similaire à celle des autres bêta₂- agonistes des récepteurs adrénergiques y compris: angine de poitrine, hypertension ou hypotension, tachycardie, arythmies, nervosité, maux de tête, tremblements, bouche sèche, palpitations, crampes musculaires, nausées, étourdissements fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie, acidose métabolique et insomnie.

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous de nombreux conditions variables, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques de a le médicament ne peut pas être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Adultes atteints de MPOC dans les essais de courte durée (12 semaines)

Les données de sécurité décrites ci-dessous pour les adultes ≥ 35 les années d'âge sont basées sur 2 essais cliniques de 12 semaines. Dans les 2 essais de 12 durée des semaines, 1456 patients (860 hommes et 596 femmes, âgés de 34 à 89 ans ancien) avec la MPOC ont été traités deux fois avec la solution d'inhalation de BROVANA 15 mcg tous les jours, 25 mcg deux fois par jour, 50 mcg une fois par jour, salmétérol 42 mcg deux fois par jour, ou placebo. La répartition raciale / ethnique dans ces deux procès comprenait 1383 Caucasiens, 49 Noirs, 10 Asiatiques et 10 Hispaniques et 4 patients classés comme Autre. Parmi les 1 456 patients atteints de MPOC dans deux essais contrôlés contre placebo de 12 semaines 288 ont été traités avec la solution d'inhalation BROVANA 15 mcg deux fois par jour et 293 ont été traités par placebo. Doses de 25 mcg deux fois par jour et 50 mcg une fois par jour ont également été évalués.

Le tableau 1 montre les taux d'effets indésirables chez les patients ces deux essais où la fréquence était supérieure ou égale à 2% dans le Solution d'inhalation BROVANA 15 mcg groupe deux fois par jour et où le taux dans le BROVANA Inhalation Solution 15 mcg groupe deux fois par jour a dépassé le taux dans le placebo groupe. Le nombre total et le pourcentage de patients ayant signalé des événements indésirables l'étaient 202 (70%) dans les 15 mcg deux fois par jour et 219 (75%) dans les groupes placebo. Dix les événements indésirables ont démontré une relation posologique: asthénie, fièvre, bronchite, MPOC, maux de tête, vomissements, hyperkaliémie, leucocytose, nervosité et tremblements.

Tableau 1: Nombre de patients souffrant d'adversaire Événements de deux essais cliniques contrôlés par placebo à 12 semaines, en double aveugle

Événements indésirables survenus chez les patients traités par BROVANA Solution d'inhalation 15 mcg deux fois par jour avec une fréquence <2%, mais supérieure que le placebo, étaient les suivants:

Corps dans son ensemble : abcès, réaction allergique, digitalique intoxication, fièvre, hernie, douleur au site d'injection, rigidité du cou , néoplasme, douleur pelvienne, hémorragie rétropéritonéale

Cardiovasculaire: artériosclérose, flutter auriculaire , Bloc AV, insuffisance cardiaque congestive, bloc cardiaque, infarctus du myocarde, QT intervalle tachycardie supraventriculaire prolongée, onde en T inversée

Digestif: constipation, gastrite, melène, orale moniliasis, abcès parodontal, hémorragie rectale

Troubles métaboliques et nutritionnels: déshydratation, œdème, tolérance au glucose diminuée, goutte, hyperglycémie, hyperlipémie , hypoglycémie, hypokaliémie

Musculo-squelettique: arthralgie, arthrite, os trouble, polyarthrite rhumatoïde, contracture tendineuse

Nerveux : agitation, infarctus cérébral, circonoral paresthésie, hypokinésie, paralysie, somnolence, tremblements

Respiratoire: carcinome pulmonaire, respiratoire désordre, altération de la voix

Peau et appendices: peau sèche, herpès simplex, zona, décoloration de la peau, hypertrophie cutanée

Sens spéciaux : vision anormale, glaucome

Urogénital: néoplasme mammaire, cristallurie de calcium , cystite, glycosurie, hématurie, calcul rénal, nocturie, augmentation de l'APS , pyurie, trouble des voies urinaires, anomalie urinaire.

Dans ces essais, la fréquence globale de tous les événements indésirables cardiovasculaires étaient de 6,9% dans la solution d'inhalation de BROVANA 15 mcg deux fois par jour et 13,3% dans le groupe placebo. Il n'y avait pas de survenue fréquente événements indésirables cardiovasculaires spécifiques pour la solution d'inhalation de BROVANA (fréquence ≥ 1% et supérieure au placebo). Le taux d'exacerbations de la MPOC était également comparable entre la solution d'inhalation BROVANA 15 mcg deux fois par jour et les groupes placebo, 12,2% et 15,1%, respectivement.

Adultes atteints de MPOC dans un essai de sécurité à long terme (52 semaines)

La solution d'inhalation de BROVANA a été évaluée en une semaine 52 essai de sécurité en double aveugle, randomisé, placébocontrôle, mené chez les patients avec une MPOC modérée à sévère. Le critère d'évaluation principal était le temps de l'un ou de l'autre décès respiratoire ou première hospitalisation liée à une exacerbation de la MPOC, selon le cas s'est produit en premier. L'événement devait être un décès ou une hospitalisation pour lequel le l'état respiratoire du patient était prédominant et / ou incitant contributeur, comme déterminé par l'investigateur clinique. L'objectif du procès était de le faire démontrer que le risque de mort respiratoire ou d'exacerbation de la MPOC est lié l'hospitalisation des patients traités par BROVANA Inhalation Solution ne l'était pas supérieur à 40% au risque pour le patient traité par placebo. Un total sur 841 patients (479 hommes et 361 femmes, âgés de 41 à 94 ans) atteints de MPOC ont été randomisés: 420 à BROVANA Solution d'inhalation 15 mcg deux fois par jour et 421 à placebo. Parmi les patients randomisés, 255 (61%) en inhalation BROVANA Groupe de solutions et 211 (50%) dans le groupe placebo, terminés un an après traitement. L'objectif de l'essai a été atteint démontrant que les patients atteints de MPOC ont été traités avec BROVANA La solution d'inhalation ne présente pas de risque accru de respiration hospitalisations liées à la mort ou à l'exacerbation de la MPOC par rapport au placebo.

Les signes et symptômes attendus associés surdosage de BROVANA (tartrate d'arformotérol) La solution d'inhalation est celle de stimulation bêta-adrénergique excessive et / ou occurrence ou exagération de tout des signes et symptômes énumérés sous RÉACTIONS INDÉSIRABLES. Signes et symptômes peut inclure l'angine de poitrine, l'hypertension ou l'hypotension, la tachycardie, avec des taux allant jusqu'à 200 battements / min, arythmies, nervosité, maux de tête, tremblements, sécheresse de la bouche, palpitations, crampes musculaires, nausées, étourdissements, fatigue, malaise, hypokaliémie , hyperglycémie, acidose métabolique et insomnie. Comme pour tous les sympathomimétiques inhalés des médicaments, un arrêt cardiaque et même la mort peuvent être associés à une surdose de la solution d'inhalation BROVANA.

Le traitement d'un surdosage consiste à interrompre Solution d'inhalation BROVANA avec institution appropriée thérapie symptomatique et / ou de soutien. L'utilisation judicieuse d'un bêta-récepteur cardiosélectif un bloqueur peut être envisagé, sachant que de tels médicaments peuvent produire du bronchospasme. Les preuves sont insuffisantes pour déterminer si la dialyse est bénéfique surdosage de la solution d'inhalation BROVANA. Une surveillance cardiaque est recommandée cas de surdosage.

Les signes cliniques chez le chien comprenaient des bouffées vasomotrices du corps surface et faciale, rougeur des oreilles et des gencives, tremblements et augmentation fréquence cardiaque. Un décès a été signalé chez le chien après une dose orale unique de 5 mg / kg (environ 4500 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m² base). La mort est survenue chez un rat qui a reçu de l'arformotérol en un seul dose par inhalation de 1600 mcg / kg (environ 430 fois le maximum recommandé dose quotidienne d'inhalation chez l'adulte en mg / m²).

Sécurité systémique et relations pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

Les effets indésirables prédominants du bêta inhalé₂-agonistes se produisent à la suite d'une activation excessive de la bêta-adrénergie systémique récepteurs. Les effets indésirables les plus courants peuvent inclure un tremblement musculaire squelettique et crampes, insomnie, tachycardie, diminution du potassium plasmatique et augmentation dans la glycémie.

Effets sur les niveaux de potassium et de glucose sérique

Les changements dans le potassium sérique et la glycémie l'ont été évalué dans une étude dose-dimensionnelle de deux fois par jour (5 mcg, 15 mcg ou 25 mcg; 215 patients atteints de BPCO) et une fois par jour (15 mcg, 25 mcg ou 50 mcg; 191 patients avec BPCO) Solution d'inhalation de BROVANA chez les patients atteints de BPCO. À 2 et 6 heures de publication dose à la semaine 0 (après la première dose), changements moyens de la variation du potassium sérique de 0 à -0,3 mEq / L ont été observés dans les groupes de solutions d'inhalation BROVANA avec des changements similaires observés après 2 semaines de traitement. Changements dans le sérum moyen taux de glucose, allant d'une diminution de 1,2 mg / dL à une augmentation de 32,8 des mg / dL ont été observés pour les groupes de dose de solution d'inhalation de BROVANA à la fois 2 et 6 heures après la dose, à la fois après la première dose et 14 jours de traitement quotidien.

Électrophysiologie

L'effet de la solution d'inhalation BROVANA sur l'intervalle QT a été évalué dans une étude de dosage après plusieurs doses de BROVANA Solution d'inhalation 5 mcg, 15 mcg, ou 25 mcg deux fois par jour ou 15 mcg, 25 mcg, ou 50 mcg une fois par jour pendant 2 semaines chez les patients atteints de MPOC. Des évaluations ECG ont été effectuées au départ, heure de la concentration plasmatique maximale et tout au long de l'administration intervalle. Différentes méthodes de correction de la fréquence cardiaque ont été utilisées y compris une méthode spécifique au sujet et la méthode Fridericia.

Par rapport au placebo, le changement moyen dans le sujet spécifique La QTc moyenne sur l'intervalle de dosage variait de -1,8 à 2,7 ms, indiquant peu d'effet de la solution d'inhalation de BROVANA sur la repolarisation cardiaque après 2 semaines de traitement. Changement moyen maximal du QTc spécifique au sujet pour la BROVANA La solution d'inhalation 15 mcg deux fois par jour était de 17,3 ms, contre 15,4 msec dans le groupe placebo. Aucune corrélation apparente de QTc avec l'arformotérol une concentration plasmatique a été observée.

Surveillance électrocardiographique chez les patients atteints de MPOC

L'effet de différentes doses d'inhalation de BROVANA La solution sur le rythme cardiaque a été évaluée à l'aide d'une surveillance Holter 24 heures sur 24 en deux Études de 12 semaines, en double aveugle, contrôlées contre placebo, sur 1 456 patients atteints de BPCO (873 ont reçu la solution d'inhalation BROVANA à 15 ou 25 mcg deux fois par jour ou 50 mcg doses une fois par jour; 293 ont reçu un placebo; 290 ont reçu du salmétérol). Les 24 heures Une surveillance plus stricte s'est produite une fois au départ et jusqu'à 3 fois au cours de la Période de traitement de 12 semaines. Les taux d'arythmies cardiaques nouvelles ne le sont pas présent au départ au cours de la période de traitement en double aveugle de 12 semaines étaient similaires (environ 33 à 34%) pour les patients ayant reçu la solution d'inhalation BROVANA 15 mcg deux fois par jour à ceux qui ont reçu le placebo. Il y avait une dose liée augmentation des nouvelles arythmies émergentes du traitement observées chez les patients ayant reçu Solution d'inhalation BROVANA 25 mcg deux fois par jour et 50 mcg une fois par jour, 37,6% et 40,1%, respectivement. Les fréquences des nouveaux événements liés au traitement non soutenus (3-10 coups courus) et la tachycardie ventriculaire soutenue (> 10 temps) étaient 7,4% et 1,1% en solution d'inhalation BROVANA 15 mcg deux fois par jour et 6,9% et 1,0% dans le placebo. Chez les patients ayant reçu la solution d'inhalation BROVANA 25 mcg deux fois par jour et 50 mcg une fois par jour, les fréquences de non-soutenu (6,2% et 8,2%, respectivement) et tachycardie ventriculaire soutenue (1,0% et 1,0%, respectivement) étaient similaires. Cinq cas de tachycardie ventriculaire ont été signalés comme défavorables événements (1 dans la solution d'inhalation de BROVANA 15 mcg deux fois par jour et 4 dans le placebo), avec deux de ces événements conduisant à l'arrêt du traitement (2 in placebo).

Il n'y a eu aucune occurrence de base d'auriculaire fibrillation / flutter observée sur la surveillance Holter 24 heures chez les patients traités avec solution d'inhalation BROVANA 15 mcg deux fois par jour ou placebo. Nouveau, une fibrillation / flutter auriculaire émergent s'est produite chez 0,4% des patients qui a reçu la solution d'inhalation BROVANA 15 mcg deux fois par jour et 0,3% des patients qui a reçu un placebo. Il y a eu une augmentation liée à la dose de la fréquence de fibrillation auriculaire / flutter signalé dans la solution d'inhalation BROVANA 25 mcg deux fois par jour et 50 mcg de doses une fois par jour de 0,7% et 1,4%, respectivement. Deux cas de fibrillation / flutter auriculaire ont été signalés comme des événements indésirables (1 po) Solution d'inhalation BROVANA 15 mcg deux fois par jour et 1 sous placebo).

Augmentation liée à la dose du changement cardiaque maximal moyen taux dans les 12 heures suivant l'administration a également été observé après 12 semaines de dosage avec la solution d'inhalation BROVANA 15 mcg deux fois par jour (8,8 bpm), 25 mcg deux fois par jour (9,9 bpm) et 50 mcg une fois par jour (12 bpm) contre placebo (8,5 bpm).

Tachyphylaxie / tolérance

La tolérance aux effets des bêta-agonistes inhalés peut se produisent avec une utilisation chronique régulière.

Dans deux essais cliniques contrôlés contre placebo chez des patients avec une MPOC impliquant environ 725 patients dans chacun, l'efficacité globale de La solution d'inhalation de BROVANA a été maintenue tout au long du procès de 12 semaines durée. Cependant, tolérance à l'effet bronchodilatateur de l'inhalation de BROVANA La solution a été observée après 6 semaines de dosage, mesurée par une diminution de à travers FEV₁ FEV.₁ l'amélioration à la fin de l'intervalle posologique de 12 heures a diminué d'environ un tiers (amélioration moyenne de 22,1% après la première dose contre 14,6% à la semaine 12). Tolérance au creux FEV₁ bronchodilatateur l'effet de la solution d'inhalation de BROVANA n'était pas accompagné d'autres cliniques manifestations de tolérance dans ces épreuves.

La pharmacocinétique (PK) de l'arformotérol l'a été étudié chez des sujets sains, des sujets âgés, de manière rénale et hépatique sujets atteints de troubles et patients atteints de MPOC après la nébulisation des recommandations dose thérapeutique et doses jusqu'à 96 mcg.

Absorption

Chez les patients atteints de BPCO, il a administré 15 mcg d'arformotérol chacun 12 heures pendant 14 jours, le plasma moyen de formotérol à pic (R, R) à l'état d'équilibre la concentration (Cmax) et l'exposition systémique (ASC0-12h) étaient de 4,3 pg / ml et de 34,5 pg • h / mL, respectivement. La médiane le temps de concentration plasmatique du formotérol (R, R) à l'état d'équilibre était de observé environ une demi-heure après l'administration du médicament.

L'exposition systémique au (R, R) -formotérol a augmenté linéairement avec dose chez les patients atteints de MPOC après des doses d'arformotérol de 5 mcg, 15 mcg ou 25 mcg deux fois par jour pendant 2 semaines ou 15 mcg, 25 mcg ou 50 mcg une fois par jour pendant 2 semaines.

Dans une étude croisée chez des patients atteints de BPCO, quand solution d'inhalation d'arformotérol 15 mcg et 12 et 24

Dans une étude croisée chez des patients atteints de BPCO, quand solution d'inhalation d'arformotérol à 15 mcg et fumarate de formotérol à 12 et 24 mcg la poudre pour inhalation (Foradil® Aerolizer®) a été administrée deux fois par jour pendant 2 semaines l'indice d'accumulation était d'environ 2,5 sur la base du formotérol plasmatique (R, R) concentrations dans les trois traitements. À l'état d'équilibre, moyens géométriques de exposition systémique (ASC0-12h) au (R, R) -formotérol après 15 mcg de solution d'inhalation d'arformotérol et 12 mcg d'inhalation de fumarate de formotérol la poudre était de 39,33 pg • h / ml et 33,93 pg • h / ml, respectivement (rapport 1,16; IC à 90% 1,00, 1,35), tandis que les moyennes géométriques de la Cmax étaient de 4,30 pg / ml et de 4,75 pg / mL, respectivement (rapport 0,91; IC à 90% 0,76, 1,09).

Dans une étude chez des patients asthmatiques, traitement avec arformotérol 50 mcg avec prét et post-traitement avec charbon activé a entraîné une diminution géométrique moyenne de l'ASC0-6h du formotérol (R, R) de 27% et C de 23% par rapport au traitement par l'arformotérol 50 mcg seul. Cela suggère qu'une partie substantielle de l'exposition systémique au médicament est due à la pulmonaire absorption.

Distribution

La liaison de l'arformotérol aux protéines plasmatiques humaines in vitro était de 52 à 65% à des concentrations de 0,25, 0,5 et 1,0 ng / ml de radiomarqué arformotérol. Les concentrations d'arformotérol utilisées pour évaluer le plasma la liaison aux protéines était supérieure à celles obtenues dans le plasma après l'inhalation de doses multiples de 50 mcg d'arformotérol.

Métabolisme

In vitro études de profilage dans les hépatocytes et le foie les microsomes ont montré que l'arformotérol est principalement métabolisé par voie directe conjugaison (glucuronidation) et secondairement par O-déméthylation. Au moins cinq uridine diphosphoglucuronosyltransférase humaine (UGT) isozymes catalyseur glucuronidation de l'arformotérol in vitro Deux isozymes du cytochrome P450 (CYP2D6 et. secondairement CYP2C19) catalyser la O-déméthylation de l'arformotérol.

L'arformotérol était presque entièrement métabolisé administration orale de 35 mcg d'arformotérol radiomarqué chez huit sains sujets. La conjugaison directe de l'arformotérol avec l'acide glucuronique était la principale voie métabolique. La plupart des matières liées au médicament dans le plasma et l'urine étaient présentes la forme de glucuronide ou de sulfate conjuguée à l'arformotérol. O-désméthylation et les conjugués du métabolite Odesméthyl étaient des métabolites relativement mineurs représentant moins de 17% de la dose récupérée dans l'urine et les excréments.

Élimination

Après administration d'une dose orale unique de arformotérol radiomarqué à huit sujets masculins en bonne santé, 63% du total la dose radioactive a été récupérée dans l'urine et 11% dans les fèces dans les 48 heures. UNE au total, 89% de la dose radioactive totale a été récupérée dans les 14 jours, avec 67% dans l'urine et 22% dans les excréments. Environ 1% de la dose a été récupérée arformotérol inchangé dans l'urine sur 14 jours. La clairance rénale était de 8,9 L / h arformotérol inchangé chez ces sujets.

Chez les patients atteints de BPCO ayant reçu 15 mcg d'arformotérol inhalé deux fois une journée pendant 14 jours, la demi-vie terminale moyenne de l'arformotérol était de 26 heures.