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Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 26.06.2023
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Busvir
Ritonavir
Le ritonavir est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement des patients infectés par le VIH-1 (adultes et enfants de 2 ans et plus).
Busvir est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux dans le traitement des patients infectés par le VIH-1 (adultes et enfants de 2 ans et plus).
Le ritonavir doit être administré par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.
Les comprimés pelliculés de ritonavir sont administrés par voie orale et doivent être ingérés avec de la nourriture.
Les comprimés pelliculés de Busvir doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou effacés.
Posologie
Ritonavir dosé comme activateur pharmacocinétique
Lorsque le ritonavir est utilisé comme activateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de protéine, le Résumé des caractéristiques du produit pour l'inhibiteur de protéine particulier doit être consulté.
Les inhibiteurs de la protéine du VIH-1 suivants ont été approuvés pour une utilisation avec le ritonavir comme activateur pharmacocinétique aux doses indiquées.
Adulte
L'amprénavir 600 mg deux fois par jour avec le ritonavir 100 mg deux fois par jour.
L'Atazanavir 300 mg une fois par jour avec le ritonavir 100 mg une fois par jour.
Le fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Lopinavir co-formulé avec le ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ou 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg deux fois par jour et ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients ayant subi un traitement antirétroviral. Initier un traitement par saquinavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis par saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez les patients atteints de TAR-naÃve.
Le Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour. Le tipranavir associà © au ritonavir ne doit pas utiliser utilisà © chez les patients traità © s par naÃve.
Darunavir 600 mg deux fois par jour et ritonavir 100 mg deux fois par jour en traitement antirétroviral. (ART) patients expérimentés. Le darunavir 800 mg une fois par jour et le ritonavir 100 mg une fois par jour peuvent être utilisés chez certains patients ayant une TAR. Se référer au Résumé des caractéristiques du produit darunavir pour de plus amples informations sur la posologie une fois par jour chez les patients ayant subi un traitement antirétroviral.
Darunavir 800 mg une fois par jour associé au ritonavir 100 mg une fois par jour chez les patients atteints de TAR-naÃve.
Les enfants et les adolescents
Le ritonavir hne recommande pour les enfants de 2 ans et plus. Pour d'autres recommandations posologiques, reportez-vous aux informations sur le produit d'autres inhibiteurs de protéine approuvés pour une co-administration avec le ritonavir.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Étant donné que le ritonavir est principalement métabolisé par le foie, il peut être indiqué d'utiliser le ritonavir avec prudence comme activateur pharmacocinétique chez les patients insuffisants rénaux, en fonction de l'inhibiteur de protéine spécifique avec lequel il est co-administré. Cependant, la clairance rénale du ritonavir étant négligeable, la diminution de la clairance corporelle totale n'est pas attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Pour des informations posologiques spécifiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale, se référer au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l'inhibiteur de protéine co-administré.
Insuffisance hépatique
Le ritonavir ne doit pas être administré comme activateur pharmacocinétique aux patients atteints d'une maladie hépatique compensée,. En l'absence d'études pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère stable (Child Pugh Grade C) sans compensation, il faut être prudent lorsque le ritonavir est utilisé comme activateur pharmacocinétique car une augmentation des taux de PI co-administrés peut survenir. Les recommandations spécifiques concernant l'utilisation du ritonavir comme activateur pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique dépendant de l'inhibiteur de protéine avec lequel il est co-administré. Le RCP de l'IP co-administré doit être examiné pour obtenir des informations posologiques spécifiques dans cette population de patients.
Ritonavir dosé comme agent antirétroviral
Adulte
La dose recommandée de Busvir comprimés pelliculés est de 600 mg (6 comprimés) deux fois par jour (total de 1200 mg par jour) par voie orale.
L'augmentation progressive de la dose de ritonavir lors de l'initiation du traitement peut aider à améliorer la tolérance. Le traitement doit être initié à 300 mg (3 comprimés) deux fois par jour pendant une période de trois jours et augmenté de 100 mg (1 comprimé) deux fois par jour par incréments allant jusqu'à 600 mg deux fois par jour sur une période ne dépassant pas 14 jours. Les patients ne doivent pas rester sous 300 mg deux fois par jour pendant plus de 3 jours.
Enfants et adolescents (âgés de 2 ans et plus)
La posologie recommandée de Busvir chez les enfants est de 350 mg / m2 par voie orale deux fois par jour et ne doit pas dépasser 600 mg deux fois par jour. Busvir devrait être commencé à 250 mg / m2 et augmenté à intervalles de 2 à 3 jours de 50 mg / m2 deux fois par jour (veuillez vous référer au Résumé des caractéristiques du produit de Busvir 80 mg/ml de solution buvable).
Pour les enfants plus âgés, il peut être possible de remplacer les comprimés par la dose d'entretien de la solution buvable.
Conversion posologique de la solution buvable en comprimés pour enfants
Solution buvable Dose Comprimé 175 mg (2,2 ml) deux fois par jour 200 mg le matin et 200 mg le soir 350 mg (4,4 ml) deux fois par jour 400 mg le matin et 300 mg le soir 437,5 mg (5,5 ml) deux fois par jour 500 mg le matin et 400 mg le soir 525 mg (6,6 ml) deux fois par jour 500 mg le matin et 500 mg le soirLe Busvir n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans en raison du manque de données sur la sécurité et l'efficacité.
Populations particulières
Âge
Les données pharmacocinétiques indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
Actuellement, il n'y a pas de données spécifiques à cette population de patients et, par conséquent, des recommandations posologiques spécifiques ne peuvent pas être faites. La clairance rénale du ritonavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale n'est pas attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le ritonavir étant fortement lié aux protéines, il est peu probable qu'il soit éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Insuffisance hépatique
Le ritonavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Les données pharmacocinétiques indiquent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Le ritonavir ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du Busvir chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.
Busvir doit être administré par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.
Les comprimés pelliculés de Busvir sont administrés par voie orale et doivent être ingérés avec de la nourriture.
Les comprimés pelliculés de Busvir doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou effacés.
Posologie
Busvir dosé comme activateur pharmacocinétique
Lorsque le Busvir est utilisé comme activateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de protéine (PI), le Résumé des caractéristiques du produit (RPC) pour l'inhibiteur de protéine particulier doit être consulté.
Les inhibiteurs suivants de la protéine du VIH - 1 ont été approuvés pour une utilisation avec le Busvir comme activateur pharmacocinétique aux doses indiquées.
Adulte:
Amprénavir 600 mg deux fois par jour avec Busvir 100 mg deux fois par jour
Atazanavir 300 mg une fois par jour avec Busvir 100 mg une fois par jour
Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec Busvir 100 mg deux fois par jour
Lopinavir co-formulé avec le Busvir (lopinavir/Busvir) 400 mg / 100 mg ou 800 mg / 200 mg
Saquinavir 1000 mg deux fois par jour et Busvir 100 mg deux fois par jour chez les patients ayant subi un traitement antirétroviral. Initier un traitement par saquinavir 500 mg deux fois par jour avec Busvir 100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, puis par saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec Busvir 100 mg deux fois par jour chez les patients atteints de TAR-naÃve.
Le Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec Busvir 200 mg deux fois par jour. (Le Tipranavir associé au Busvir ne doit pas être utilisé chez les patients traités par naÃve).
Darunavir 600 mg deux fois par jour et Busvir 100 mg deux fois par jour chez les patients ayant reçu un traitement antirétroviral (TAR). Le darunavir 800 mg une fois par jour et le Busvir 100 mg une fois par jour peuvent être utilisés chez certains patients ayant une TAR. Se référer au Résumé des caractéristiques du produit darunavir pour de plus amples informations sur la posologie une fois par jour chez les patients ayant subi un traitement antirétroviral.
Darunavir 800 mg une fois par jour avec Busvir 100 mg une fois par jour chez les patients atteints de TAR-naÃve
Les enfants et les adolescents
Busvir hne recommande pour les enfants de 2 ans et plus. Pour d'autres recommandations posologiques, reportez-vous aux informations sur le produit d'autres inhibiteurs de protéine approuvés pour une co-administration avec le Busvir.
Populations particulières
Insuffisance rénale: Étant donné que le Busvir est principalement métabolisé par le foie, le Busvir peut être utilisé avec prudence comme activateur pharmacocinétique chez les patients insuffisants rénaux, en fonction de l ' inhibiteur de protéine spécifique avec lequel il est co-administré. Cependant, la clairance rénale du Busvir étant négligeable, la diminution de la clairance corporelle totale n'est pas attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Pour des informations posologiques spécifiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale, se référer au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de l'inhibiteur de protéine co - administré.
Insuffisance hépatique: Le Busvir ne doit pas être administré comme activateur pharmacocinétique aux patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. En l'absence d'études pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère stable (Child Pugh Grade C) sans compensation, la prudence doit être de mise lorsque le Busvir est utilisé comme activateur pharmacocinétique car une augmentation des taux d'inhibiteur de protéine co-administré peut survenir. Les recommandations spécifiques concernant l'utilisation du Busvir comme activateur pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique dépendant de l'inhibiteur de protéine avec lequel il est co-administré. Le résumé des caractéristiques du produit de l'inhibiteur de protéine co-administré doit être examiné pour obtenir des informations posologiques spécifiques dans cette population de patients
Busvir dosé comme agent antirétroviral
Adulte
La dose recommandée de Busvir comprimés pelliculés est de 600 mg (6 comprimés) deux fois par jour (total de 1200 mg par jour) par voie orale.
L'augmentation progressive de la dose de Busvir lors de l'initiation du traitement peut aider à améliorer la tolérance. Le traitement doit être initié à 300 mg (3 comprimés) deux fois par jour pendant une période de trois jours et augmenté de 100 mg (1 comprimé) deux fois par jour par incréments allant jusqu'à 600 mg deux fois par jour sur une période ne dépassant pas 14 jours. Les patients ne doivent pas rester sous 300 mg deux fois par jour pendant plus de 3 jours.
Enfants et adolescents (âgés de 2 ans et plus)
La posologie recommandée de Busvir chez les enfants est de 350 mg / m2 par voie orale deux fois par jour et ne doit pas dépasser 600 mg deux fois par jour. Busvir devrait être commencé à 250 mg / m2 et augmenté à intervalles de 2 à 3 jours de 50 mg / m2 deux fois par jour (d'autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus appropriés pour l'administration à cette population).
Pour les enfants plus âgés, il peut être possible de remplacer les comprimés par la dose d'entretien de la solution buvable.
Conversion posologique de la solution buvable en comprimés pour enfants
Solution buvable Dose Comprimé 175 mg (2,2 ml) deux fois par jour 200 mg le matin et 200 mg le soir 350 mg (4,4 ml) deux fois par jour 400 mg le matin et 300 mg le soir 437,5 mg (5,5 ml) deux fois par jour 500 mg le matin et 400 mg le soir 525 mg (6,6 ml) deux fois par jour 500 mg le matin et 500 mg le soirLe Busvir n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 2 ans en raison du manque de données sur la sécurité et l'efficacité.
Populations particulières
Âge
Les données pharmacocinétiques indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
Actuellement, il n'y a pas de données spécifiques à cette population de patients et, par conséquent, des recommandations posologiques spécifiques ne peuvent pas être faites. La clairance rénale du Busvir est négligeable, par conséquent, une diminution de la clairance corporelle totale n'est pas attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le Busvir étant fortement lié aux protéines, il est peu probable qu'il soit éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
Insuffisance hépatique
Le busvir hne principalement métabolisé et éliminé par le foie. Les données pharmacocinétiques indiquent qu'aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Busvir ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du Busvir chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme activateur pharmacocinétique d'autres IP, consulter le Résumé des caractéristiques du produit de l'inhibiteur de protéine co-administré pour connaître les contre-indications.
Le ritonavir ne doit pas être administré en tant qu'activateur pharmacocinétique ou en tant qu'agent antirétroviral aux patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.
In vitro et in vivo des études ont démontré que le ritonavir est un inhibiteur puissant des biotransformations médiées par le CYP3A et le CYP2D6. Les médicaments suivants sont contre-indiqués lorsqu'ils sont utilisés avec le ritonavir et, sauf indication contraire, la contre-indication est basée sur la possibilité que le ritonavir inhibe le métabolisme du médicament co-administré, entraînant une exposition accrue au médicament co-administré et un risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
L'effet modulateur enzymatique du ritonavir peut être dose-dépendant. Pour certains produits, les contre-indications peuvent être plus pertinentes lorsque le ritonavir est utilisé comme agent antirétroviral que lorsque le ritonavir est utilisé comme activateur pharmacocinétique (par exemple, la rifabutine et le voriconazole):
Classe de médicament Médicaments compris dans la Classe Justification Augmentation ou diminution des concentrations de médicaments concomitants α1-Antagoniste des récepteurs L'alfuzosine A augmenté les concentrations plasmatiques d'alfuzosine, ce qui peut entraîner une hypotension sévère. Analgésiques Pethidine, piroxicam, propoxyphne Augmentation des concentrations plasmatiques de norpethidine, piroxicam et propoxyphène. Ce qui augmente le risque de dépression respiratoire grave ou d'anomalies hématologiques, ou d'autres effets irréversibles graves de ces agents. Ranolazine anti-angineuse Augmentation des concentrations plasmatiques de ranolazine, ce qui peut augmenter le risque de réactions graves et/ou potentiellement mortelles. Anticancéreux Venetoclax Augmentation des concentrations plasmatiques de venetoclax. Risque accru de syndrome de lyse tumorale à l'initiation de la dose et pendant la phase de titration de la dose. Antiarythmiques Amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, la quinidine, l"Augmentation des concentrations plasmatiques d'amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, la quinidine. Ainsi, augmente le risque d'arythmies ou d'autres effets indésirables graves de la scé agents. L'antibiotique Acide fusidique a augmenté les concentrations plasmatiques d'acide fusidique et de ritonavir. Antifongique Voriconazole L'utilisation concomitante de ritonavir (400 mg deux fois par jour et plus) et de voriconazole est contre-indiquée en raison d'une réduction des concentrations plasmatiques de voriconazole et d'une éventuelle perte d'effet. Antihistaminiques Astémizole, terfénadine Augmentation des concentrations plasmatiques d'astémizole et de terfénadine. Ainsi, augmentateur le risque d'arythmies tombées de la scé agents. Colchicine anti-goutte Potentiel de réactions graves et/ou potentiellement mortelles chez les patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Rifabutine Antimycobactérienne Antipsychotiques / Neuroleptiques Lurasidone Augmentation des concentrations plasmatiques de lurasidone, ce qui peut augmenter le risque de réactions graves et/ou potentiellement mortelles. Clozapine, pimozide Augmentation des concentrations plasmatiques de clozapine et pimozide. De ce fait, augmente le risque d'anomalies hématologiques graves, ou d'autres effets irréversibles graves de la scé agents. La quétiapine a augmenté les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui peut entraîner des nations unies coma. L'administration concomitante avec la quétiapine hne contre-indiquée. Dérivés de l'ergot Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine Augmentation des concentrations plasmatiques de dérivés de l'ergot entraînant une toxicité aiguë de l'ergot, y compris un vasospasme et une ischémie. GI agent de motilité Cisapride A augmenté les concentrations plasmatiques de cisapride. Ainsi, augmentant le risque d'arythmies tombées de cet agent. HMG Co-Un inhibiteur de réductase Lovastatine, simvastatine A augmenté les concentrations plasmatiques de lovastatine et simvastatine, ce qui augmente le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. Avanafil, inhibiteur de la PDE5, a augmenté les concentrations plasmatiques d'avanafil. Sildenafil Vardénafil Une augmentation des concentrations plasmatiques de vardénafil. Sédatifs / hypnotiques Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam orale et triazolam Augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam orale et triazolam. De ce fait, augmente le risque de sédation extrême et de dépression respiratoire de la scé agents.. Diminution du taux de ritonavir Préparation à base de plantes Millepertuis Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques du ritonavir.Lorsque le Busvir est utilisé comme activateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéine, consultez le Résumé des caractéristiques du produit de l'inhibiteur de protéine co - administré pour connaître les contre-indications.
Le Busvir ne doit pas être administré en tant qu'activateur pharmacocinétique ou en tant qu'agent antirétroviral aux patients atteints d'une maladie hépatique décompensée.
In vitro et in vivo des études ont démontré que le Busvir est un inhibiteur puissant des biotransformations médiées par le CYP3A et le CYP2D6. Les médicaments suivants sont contre-indiqués lorsqu'ils sont utilisés avec le Busvir et, sauf indication contraire, la contre - indication est basée sur la possibilité que le Busvir inhibe le métabolisme du médicament co-administré, entraînant une exposition accrue au médicament co-administré et un risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
L'effet modulateur enzymatique du Busvir peut être dose-dépendant. Pour certains produits, les contre-indications peuvent être plus pertinentes lorsque le Busvir est utilisé comme agent antirétroviral que lorsque le Busvir est utilisé comme activateur pharmacocinétique (par exemple, la rifabutine et le voriconazole):
Classe de médicament Médicaments compris dans la Classe Justification Augmentation ou diminution des concentrations de médicaments concomitants α1-Antagoniste des récepteurs L'alfuzosine A augmenté les concentrations plasmatiques d'alfuzosine, ce qui peut entraîner une hypotension sévère. Analgésiques Péthidine, le piroxicam, propoxyphène Augmentation des concentrations plasmatiques de norpethidine, le piroxicam et propoxyphène. Ce qui augmente le risque de dépression respiratoire grave ou d'anomalies hématologiques, ou d'autres effets irréversibles graves de ces agents. Ranolazine anti-angineuse Augmentation des concentrations plasmatiques de ranolazine, ce qui peut augmenter le risque de réactions graves et/ou potentiellement mortelles. Anticancéreux Venetoclax Augmentation des concentrations plasmatiques de venetoclax. Risque accru de syndrome de lyse tumorale à l'initiation de la dose et pendant la phase de titration de la dose. Antiarythmiques Amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, la quinidine, l"Augmentation des concentrations plasmatiques d'amiodarone, bépridil, dronédarone, encaïnide, flécaïnide, propafénone, la quinidine. Ainsi, augmente le risque d'arythmies ou d'autres effets indésirables graves de la scé agents. L'antibiotique Acide fusidique a augmenté les concentrations plasmatiques d'acide fusidique et de Busvir. Antifongique Voriconazole L'utilisation concomitante de Busvir (400 mg deux fois par jour et plus) et de voriconazole est contre-indiquée en raison d'une réduction des concentrations plasmatiques de voriconazole et d'une éventuelle perte d'effet Colchicine anti-goutte Potentiel de réactions graves et/ou potentiellement mortelles chez les patients atteints d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Antihistaminiques Astémizole, terfénadine Augmentation des concentrations plasmatiques d'astémizole et de terfénadine. Ainsi, augmentateur le risque d'arythmies tombées de la scé agents. Rifabutine antimycobactérienne l'utilisation concomitante de Busvir (500 mg deux fois par jour) dosé en tant qu'agent antirétroviral et de rifabutine en raison d'une augmentation des concentrations de sérieuses de rifabutine et du risque d'effets indésirables, y compris l'uvéite. Antipsychotiques / Neuroleptiques Lurasidone Augmentation des concentrations plasmatiques de lurasidone, ce qui peut augmenter le risque de réactions graves et/ou potentiellement mortelles. Clozapine, pimozide Augmentation des concentrations plasmatiques de clozapine et pimozide. De ce fait, augmente le risque d'anomalies hématologiques graves, ou d'autres effets irréversibles graves de la scé agents. La quétiapine a augmenté les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui peut entraîner des nations unies coma. L'administration concomitante avec la quétiapine hne contre-indiquée. Dérivés de l'ergot Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine Augmentation des concentrations plasmatiques de dérivés de l'ergot entraînant une toxicité aiguë de l'ergot, y compris un vasospasme et une ischémie. GI agent de motilité Cisapride A augmenté les concentrations plasmatiques de cisapride. Ainsi, augmentant le risque d'arythmies tombées de cet agent HMG Co-Un inhibiteur de réductase Lovastatine, simvastatine A augmenté les concentrations plasmatiques de lovastatine et simvastatine, ce qui augmente le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. Avanafil, inhibiteur de la PDE5, a augmenté les concentrations plasmatiques d'avanafil. Sildénafil contre-indiqué lorsqu'il est utilisé pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) uniquement. Augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil. De ce fait, augmenter le potentiel d'événements indésirables associés au sildénafil (qui comprennent l'hypotension et la syncope).5 pour la co-administration de sildénafil chez les patients atteints de dysfonction érectile. Vardénafil Une augmentation des concentrations plasmatiques de vardénafil. Sédatifs / hypnotiques Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam orale et triazolam Augmentation des concentrations plasmatiques de clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam orale et triazolam. De ce fait, augmente le risque de sédation extrême et de dépression respiratoire de la scé agents.. Diminution du taux de Busvir Préparation à base de plantes Millepertuis Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques du Busvir.Le ritonavir n'est pas un remède contre l'infection par le VIH-1 ou le SIDA. Les patients recevant du ritonavir ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH-1.
Bien qu'il ait été prouvé qu'une suppression virale efficace par un traitement antirétroviral réduisait considérablement le risque de transmission sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour prévenir la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.
Lorsque le ritonavir est utilisé comme activateur pharmacocinétique avec d'autres IP, il convient de prendre en compte tous les détails sur les mises en garde et les précautions relatives à cette IP particulière, de sorte que le Résumé des caractéristiques du Produit pour cette IP particulière doit être consulté.
Ritonavir dosé comme agent antirétroviral ou comme activateur pharmacocinétique
Patients atteints de diarrhée chronique ou de malabsorption
Une surveillance supplémentaire hne recommandée en cas de diarrhée. La fréquence relativement élevée des diarrhées pendant le traitement par le ritonavir peut compromettre l'absorption et l'efficacité (en raison d'une diminution de l'observation) du ritonavir ou d'autres médicaments concomitants. Des vomissements persistants graves et / ou une diarrhée associés à l'utilisation du ritonavir peuvent également compromettre la fonction rénale. Il est conseillé de surveiller la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Hémophilie
Des cas d'augmentation des saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéine. Chez certains patients, un facteur VIII supplémentaire a été administré. Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement par inhibiteurs de protéine a été poursuivi ou réintroduit si le traitement avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent donc être informés de la possibilité d'une augmentation des saignements.
Poids et paramètres métalliques:
Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il existe dans certains cas des preuves d'un effet de traitement, tandis que pour la prise de poids, il n'y a aucune preuve solide dépendant cela à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux lignes directrices établies pour le traitement du VIH. Les troubles lipidiques doivent être traités comme cliniquement appropriés.
Pancréatite
Une pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies des valeurs de laboratoire (telles qu'une augmentation des valeurs sérieuses de lipase ou d'amylase) évocateurs d'une pancréatite doivent apparaître. Les patients présentant ces signes ou symptômes doivent être évalués et le traitement par Busvir doit être interrompu si un diagnostic de pancréatite est posé.
Syndrome de Reconstitution Immunitaire Inflammatoire
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'établissement d'un traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymtomatiques ou résiduels peut survenir et provoquer des conditions cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées dans les premières semaines ou les premiers mois suivant le début du CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire
Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre de la reconstitution immunitaire, cependant, le délai d'apparition signalé est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.
Patique
Le ritonavir ne doit pas être administré aux patients présentant une maladie hépatique décompensée. Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, veuillez vous référer aux informations pertinentes sur le produit de ces médicaments.
Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accumulée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et doivent être surveillés conformément à la pratique courante. S'il existe des signes d'aggravation de la maladie hépatique chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé.
La maladie rénale
Une insuffisance rénale, une insuffisance rénale, une augmentation de la créatinine, une hypophosphatémie et une tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportées lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil en pratique clinique.
L'ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (y compris l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés chez des patients présentant une maladie VIH avancée et/ou une exposition à long terme à un traitement par association d'antirétroviraux (CART). Les patients doivent être invités à consulter un médecin s'ils éprouvent des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés de mouvement.
Allongement de l'intervalle PR
Il a été démontré que le ritonavir provoque un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes en bonne santé. Rares rapports de 2nd ou 3rd degré de blocage auriculo-ventriculaire chez des patients présentant une cardiopathie structurelle sous-jacente et des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour prolonger l'intervalle PR (tels que le vérapamil ou l'atazanavir) ont été rapportés chez des patients recevant du ritonavir. Busvir doit être utilisé avec prudence chez ces patients.
Interactions avec d'autres médicaments
Ritonavir dosé comme agent antirétroviral
Inhibiteurs de la PDE5
Une prudence particulière doit être utilisée lors de la prescription de sildénafil ou de tadalafil pour le traitement de la dysfonction érectile chez les patients recevant du ritonavir. L'administration concomitante de ritonavir avec ces médicaments devrait augmenter sensiblement leurs concentrations et peut entraîner des effets indésirables associés tels qu'une hypotension et une érection prolongée. L'utilisation concomitante d'avanafil ou de vardénafil avec le ritonavir hne contre-indiquée. L'utilisation concomitante de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire.
Les inhibiteurs de l " HMG-CoA réductase
Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase simvastatine et lovastatine sont fortement dépendants du CYP3A pour le métabolisme, donc l'utilisation concomitante de ritonavir avec la simvastatine ou la lovastatine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. Des précautions doivent également être prises et des doses réduites doivent être envisagées si le ritonavir est utilisé en même temps que l'atorvastatine, qui est métabolisée dans une moindre mesure par le CYP3A. Bien que l'élimination de la rosuvastatine ne soit pas dépendante du CYP3A, une élévation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée avec l'administration concomitante de ritonavir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas clair, mais peut être le résultat de l'interdiction du transporteur. Lorsqu'il est utilisé avec le ritonavir dosé comme activateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, les doses les plus faibles d'atorvastatine ou de rosuvastatine doivent être administrées. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'est pas dépendant du CYP3A et aucune interaction n'est attendue avec le ritonavir. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée
Colchicine
Des interactions médicamenteuses mortelles et potentiellement mortelles ont été rapportées chez des patients traités par la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir.
Digoxine
Une prudence particulière doit être appliquée lors de la prescription de ritonavir chez les patients prenant de la digoxine, car l ' administration concomitante de ritonavir et de digoxine devrait augmenter les taux de digoxine. L'augmentation des niveaux de digoxine peut diminuer avec le temps.
Chez les patients qui prennent déjà de la digoxine lors de l'introduction du ritonavir, la dose de digoxine doit être réduite à la moitié de la dose normale et les patients doivent être suivis plus étroitement que d'habitude pendant plusieurs semaines après le début de l'administration concomitante de ritonavir et de digoxine.
Chez les patients qui prennent déjà du ritonavir lorsque la digoxine est introduite, la digoxine doit être introduite plus progressivement que d'habitude. Les concentrations de digoxine doivent être surveillées plus intensivement que d'habitude au cours de cette période, et des ajustements posologiques doivent être effectués, le cas échéant, en fonction des résultats cliniques, électrocardiographiques et des concentrations de digoxine.
Ethinyl estradiol
Une barrière ou d'autres méthodes de contraception non hormonales doivent être envisagées lors de l'administration de ritonavir à des doses thérapeutiques ou faibles, car le ritonavir est susceptible de réduire l'effet et de modifier le profil hormonal utrin lorsqu'il est co-administré avec des contraceptifs contenant de l'estradiol.
Les glucocorticoïdes
L'utilisation concomitante de ritonavir et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, sauf si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression des surréniques.
Trazodone
Une prudence particulière doit être appliquée lors de la prescription de ritonavir chez les patients utilisant trazodone. La trazodone est un substrat du CYP3A4 et la co-administration de ritonavir devrait augmenter les taux de trazodone. Des effets irréversibles de nausées, de vertiges, d'hypertension et de syncopes ont été observés dans des études d'intervention à dose unique chez des volontaires sains
Le Rivaroxaban
Il n'est pas recommandé d'utiliser le ritonavir chez les patients recevant du rivaroxaban, en raison du risque d'augmentation des saignements.
Riociguat
L'utilisation concomitante de ritonavir n'est pas recommandée en raison d'une augmentation potentielle de l'exposition au riociguat.
Vorapaxar
L'utilisation concomitante de ritonavir n'est pas recommandée en raison d'une augmentation potentielle de l'exposition au vorapaxar.
Bedaquiline
Des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter de l'exposition à la bédaquiline, ce qui pourrait augmenter le risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline.).
Delamanid
Ritonavir dosé comme activateur pharmacocinétique
Les profils d'interaction des inhibiteurs de la protéine du VIH, co-administrés avec du ritonavir à faible dose, dépendent de l'inhibiteur de protéine co-administré spécifique.
Saquinavir
Des doses de ritonavir supérieures à 100 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées. Des doses plus élevées de ritonavir se sont révélées associées à une augmentation de l'incidence des effets indésirables. La co-administration de saquinavir et de ritonavir a entraîné des effets indésirables graves, principalement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, en particulier chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante.
Le Saquinavir / ritonavir ne doit pas être administré en association avec la rifampicine, en raison du risque d'hépatotoxicité sévère (présentant une augmentation des transaminases hépatiques) si les trois médicaments sont administrés ensemble.
Le Tipranavir
L'administration concomitante de tipranavir et de 200 mg de ritonavir a été associée à des cas d'hépatite clinique et de décompensation hépatique, y compris certains décès. Une vigilance accrue est nécessaire chez les patients atteints de co-infection chronique par l'hépatite B ou l'hépatite C, car ces patients présentent un risque accru d'hépatotoxicité.
Des doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées voiture elles pourraient modifier le profil d'efficacité de l'association.
Le fosamprénavir
L'administration concomitante de fosamprénavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut modifier le profil de sécurité de l'association et n'est donc pas recommandée.
Atazanavir
L'administration concomitante d'atazanavir et de ritonavir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de ritonavir peut modifier le profil de sécurité de l'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et n'est donc pas recommandée. Ce n'est que lorsque l'atazanavir et le ritonavir sont co-administrés avec l'efavirenz qu'une augmentation de la dose de ritonavir à 200 mg une fois par jour peut être envisagée. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite hne justifiée. Se reporter au Résumé des caractéristiques du produit pour l'atazanavir pour plus de détails.
Le busvir n'est pas un remède contre l'infection par le VIH-1 ou le SIDA. Les patients recevant du Busvir ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH-1.
Bien qu'il ait été prouvé qu'une suppression virale efficace par un traitement antirétroviral réduisait considérablement le risque de transmission sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour prévenir la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.
Lorsque le Busvir est utilisé comme activateur pharmacocinétique avec d'autres inhibiteurs de protéine, il faut prendre en compte tous les détails sur les mises en garde et les précautions relatives à cet inhibiteur de protéine en particulier.par conséquent, le Résumé des caractéristiques du Produit pour cet inhibiteur de protéine en particulier doit être consulté.
Busvir comprimés contenant du sodium
Ce médicament contient 0,362 mg de sodium par comprimé. À prendre en considération par les patients suivant un régime sodique contrôlé.
Busvir dosé comme agent antirétroviral ou comme activateur pharmacocinétique
Patients atteints de diarrhée chronique ou de malabsorption
Une surveillance supplémentaire hne recommandée en cas de diarrhée. La fréquence relativement élevée des diarrhées pendant le traitement par le Busvir peut compromettre l'absorption et l'efficacité (en raison d'une diminution de l'observation) du Busvir ou d'autres médicaments concomitants. Des vomissements et / ou diarrhées persistantes graves associés à l'utilisation du Busvir peuvent également compromettre la fonction rénale. Il est conseillé de surveiller la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Hémophilie
Des cas d'augmentation des saignements, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été rapportés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéine. Chez certains patients, un facteur VIII supplémentaire a été administré. Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement par inhibiteurs de protéine a été poursuivi ou réintroduit si le traitement avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent donc être informés de la possibilité d'une augmentation des saignements.
Poids et paramètres métalliques:
Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il existe dans certains cas des preuves d'un effet de traitement, tandis que pour la prise de poids, il n'y a aucune preuve solide dépendant cela à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux lignes directrices établies pour le traitement du VIH. Les troubles lipidiques doivent être traités comme cliniquement appropriés.
Pancréatite
Une pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies des valeurs de laboratoire (telles qu'une augmentation des valeurs sérieuses de lipase ou d'amylase) évocateurs d'une pancréatite doivent apparaître. Les patients présentant ces signes ou symptômes doivent être évalués et le traitement par les comprimés de Busvir doit être interrompu si un diagnostic de pancréatite est posé.
Immunitaire Reconstitution InflammatoireSyndrome
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'établissement d'un traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et provoquer des conditions cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées dans les premières semaines ou les premiers mois suivant le début du CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire
Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre de la reconstitution immunitaire, cependant, le délai d'apparition signalé est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.
Patique
Le Busvir ne doit pas être administré aux patients présentant une maladie hépatique décompensée. Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, veuillez vous référer aux informations pertinentes sur le produit de ces médicaments.
Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accumulée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et doivent être surveillés conformément à la pratique courante. S'il existe des signes d'aggravation de la maladie hépatique chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé.
La maladie rénale
Une insuffisance rénale, une insuffisance rénale, une augmentation de la créatinine, une hypophosphatémie et une tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportées lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil en pratique clinique.
L'ostéonécrose: Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (y compris l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés chez des patients présentant une maladie VIH avancée et/ou une exposition à long terme à un traitement par association d'antirétroviraux (CART). Les patients doivent être invités à consulter un médecin s'ils éprouvent des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés de mouvement.
Allongement de l'intervalle PR
Il a été démontré que le busvir provoque un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes en bonne santé. De rares cas de blocage auriculo-ventriculaire du 2e ou du 3e degré ont été rapportés chez des patients présentant une cardiopathie structurelle sous-jacente et des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour prolonger l'intervalle PR (tels que le vérapamil ou l'atazanavir). Les comprimés de Busvir doivent être utilisés avec prudence chez ces patients.
Interactions avec d'autres médicaments
Busvir dosé comme agent antirétroviral
Les mises en garde et précautions suivantes doivent être prises en compte lorsque le Busvir est utilisé comme agent antirétroviral.
Inhibiteurs de la PDE5
Une prudence particulière doit être utilisée lors de la prescription de sildénafil ou de tadalafil pour le traitement de la dysfonction érectile chez les patients recevant du Busvir. L'administration concomitante de Busvir avec ces médicaments devrait augmenter sensiblement leurs concentrations et peut entraîner des effets indésirables associés tels qu'une hypotension et une érection prolongée.
L'administration concomitante d'avanafil ou de vardénafil avec le Busvir est contre-indiquée. L'utilisation concomitante de sildénafil et de Busvir est contre-indiquée chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire.
Les inhibiteurs de l " HMG-CoA réductase
Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase simvastatine et lovastatine sont fortement dépendants du CYP3A pour le métabolisme, ainsi l'utilisation concomitante de Busvir avec la simvastatine ou la lovastatine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru de myopathie, y compris la rhabdomyolyse. Des précautions doivent également être prises et des doses réduites doivent être envisagées si le Busvir est utilisé en même temps que l'atorvastatine, qui est métabolisée dans une moindre mesure par le CYP3A. Bien que l'élimination de la rosuvastatine ne soit pas dépendante du CYP3A, une élévation de l'exposition à la rosuvastatine a été rapportée avec l'administration concomitante de Busvir. Le mécanisme de cette interaction n'est pas clair, mais peut être le résultat de l'interdiction du transporteur. Lorsqu'il est utilisé avec le Busvir dosé comme activateur pharmacocinétique ou comme agent antirétroviral, les doses les plus faibles d'atorvastatine ou de rosuvastatine doivent être administrées. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine n'est pas dépendant du CYP3A, et aucune interaction n'est attendue avec le Busvir. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée
Colchicine
Des interactions médicales mortelles et potentiellement mortelles ont été rapportées chez des patients traités par la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le Busvir.
Digoxine
Une prudence particulière doit être appliquée lors de la prescription de Busvir chez les patients prenant de la digoxine, car la co-administration de Busvir avec la digoxine devrait augmenter les taux de digoxine. L'augmentation des niveaux de digoxine peut diminuer avec le temps.
Chez les patients qui prennent déjà de la digoxine lors de l'introduction du Busvir, la dose de digoxine doit être réduite à la moitié de la dose normale et les patients doivent être suivis plus étroitement que d'habitude pendant plusieurs semaines après le début de l'administration concomitante de Busvir et de digoxine.
Chez les patients qui prennent déjà du Busvir lorsque la digoxine est introduite, la digoxine doit être introduite plus progressivement que d'habitude. Les concentrations de digoxine doivent être surveillées plus intensivement que d'habitude au cours de cette période, et des ajustements posologiques doivent être effectués, le cas échéant, en fonction des résultats cliniques, électrocardiographiques et des concentrations de digoxine.
Ethinyl estradiol
Une barrière ou d'autres méthodes de contraception non hormonales doivent être envisagées lors de l'administration du Busvir à des doses thérapeutiques ou faibles, car le Busvir est susceptible de réduire l'effet et de modifier le profil hormonal utrin lorsqu'il est co - administré avec des contraceptifs contenant de l'estradiol.
L'utilisation concomitante de Busvir et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée sauf si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets corticostéroïdes systémiques, y compris le syndrome de Cushing et la suppression des surréniques.
Trazodone
Une prudence particulière doit être appliquée lors de la prescription de Busvir chez les patients utilisant la trazodone. La trazodone est un substrat du CYP3A4 et la co-administration de Busvir devrait augmenter les taux de trazodone. Des effets irréversibles de nausées, de vertiges, d'hypertension et de syncopes ont été observés dans des études d'intervention à dose unique chez des volontaires sains
Le Rivaroxaban
Il n'est pas recommandé d'utiliser le Busvir chez les patients recevant du rivaroxaban, en raison du risque d'augmentation des saignements.
Riociguat
L'utilisation concomitante de Busvir n'est pas recommandée en raison d'une augmentation potentielle de l'exposition au riociguat.
Vorapaxar
L'utilisation concomitante de Busvir n'est pas recommandée en raison d'une augmentation potentielle de l'exposition au vorapaxar.
Bedaquiline
Des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les inhibiteurs de protéase peuvent augmenter de l'exposition à la bédaquiline, ce qui pourrait augmenter le risque d'effets indésirables liés à la bédaquiline.).
Delamanid
L'administration concomitante de delamanide et d'un puissant inhibiteur du CYP3A (Busvir) peut augmenter l'exposition au métabolite du delamanide, qui a été associée à un allongement de l'intervalle QTc.).
Busvir dosé comme activateur pharmacocinétique
Les profils d'interaction des inhibiteurs de la protéine du VIH, co-administrés avec le Busvir à faible dose, dépendent de l'inhibiteur de protéine co-administré spécifique.
Saquinavir
Des doses de Busvir supérieures à 100 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées. Des doses plus élevées de Busvir se sont révélées associées à une augmentation de l'incidence des effets indésirables. La co-administration de saquinavir et de Busvir a entraîné des effets indésirables graves, principalement une acidocétose diabétique et des troubles hépatiques, en particulier chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante.
Le Saquinavir / Busvir ne doit pas être administré en association avec la rifampicine, en raison du risque d'hépatotoxicité sévère (présentant une augmentation des transaminases hépatiques) si les trois médicaments sont administrés ensemble.
Le Tipranavir
L'administration concomitante de tipranavir et de 200 mg de Busvir a été associée à des cas d'hépatite clinique et de décompensation hépatique, y compris certains décès. Une vigilance accrue est nécessaire chez les patients atteints de co - infection chronique par l'hépatite B ou l'hépatite C, car ces patients présentent un risque accru d'hépatotoxicité.
Des doses de Busvir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être utilisées car elles pourraient modifier le profil d'efficacité de l'association.
Le fosamprénavir
L'administration concomitante de fosamprénavir et de Busvir à des doses supérieures à 100 mg deux fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de Busvir peut modifier le profil de sécurité de l'association et n'est donc pas recommandée.
Atazanavir
L'administration concomitante d'atazanavir et de Busvir à des doses supérieures à 100 mg une fois par jour n'a pas été évaluée cliniquement. L'utilisation de doses plus élevées de Busvir peut modifier le profil de sécurité de l'atazanavir (effets cardiaques, hyperbilirubinémie) et n'est donc pas recommandée. Ce n'est que lorsque l'atazanavir et le Busvir sont co - administrés avec l'efavirenz qu'une augmentation de la dose de Busvir à 200 mg une fois par jour peut être envisagée. Dans ce cas, une surveillance clinique étroite hne justifiée. Se reporter au Résumé des caractéristiques du produit pour l'atazanavir pour plus de détails.
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Le vertige est un effet indésirable connu qui doit être pris en compte lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
Résumé du profil de sécurité
Ritonavir dosé comme activateur pharmacocinétique
Les effets indésirables associés à l'utilisation du ritonavir comme activateur pharmacocinétique dépendent de l'IP spécifique co-administré. Pour plus d'informations sur les effets indésirables, reportez-vous au RCP de l'IP co-administré spécifique.
Ritonavir dosé comme agent antirétroviral
Effets indésirables des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation chez des patients adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d'autres antirétroviraux étaient gastro-intestinaux (y compris diarrhée, nausée, vomissements, douleurs abdominales (supérieures et inférieures)), troubles neurologiques (y compris paresthésie et paresthésie orale) et fatigue/asthénie.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants d'intensité modérée à sévère avec une relation possible ou probable avec le ritonavir ont été rapportés. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité: très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100 à < 1/10), peu fréquemment (>1/1000 à < 1/100), rare (>1/10 000 à < 1/1 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).
Les événements dont la fréquence n'est pas connue ont été identifiés par la surveillance post-commercialisation.
Effets indésirables dans les études cliniques et après commercialisation chez les patients adultes Système Ordre Classe Fréquence Réaction irréalisable Affections du système sanguin et lymphatique Fréquemment Diminution des globules blancs, diminution de l'hémoglobine, diminution des neutrophiles, augmentation des éosinophiles, thrombocytopénie Peu fréquemment Augmentation des neutrophiles Affections du système immunitaire Hypersensibilité fréquente, y compris urticaire et œdème du visage Anaphylaxie Rare Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypercholestérolémie fréquente, hypertriglycéridémie, goutte, œdème et œd périphérique, déshydratation (généralement associée à des symptômes gastro-intestinaux) Peu fréquent Diabète sucré De Rares Cas D " Hyperglycémie Troubles du système nerveux Très fréquemment Dysgueusie, paresthésie orale et périphérique, céphalées, vertiges, neuropathie périphérique Insomnie fréquente, anxiété, confusion, troubles de l'attention, syncope, convulsions Troubles oculaires Vision floue commune Affections cardiaques Peu fréquents Infarctus du myocarde Affections vasculaires Fréquents Hypertension, hypotension y compris hypotension orthostatique, froid périphérique Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Pharyngite très fréquente, douleur oropharyngée, toux Troubles gastro-intestinaux Très fréquemment Douleurs abdominales (supérieures et inférieures), nausées, diarrhée (y compris sévère avec déséquilibre électrolytique), vomissements, dyspepsie Anorexie fréquente, flatulences, ulcère de la bouche, hémorragie gastro-intestinale, reflux gastro-œsophagien, pancréatite Affections hépatobiliaires Hépatite fréquente (y compris augmentation de l'ASAT, ALT, GGT), augmentation de la bilirubine sanguine (y compris ictère) Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Très fréquemment Prurit, éruption cutanée (y compris érythémateuse et maculopapulaire) L'Acné Commune Rare Syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique (TEN) Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif Arthralgie et maux de dos très fréquents Myosite fréquente, rhabdomyolyse, myalgie, myopathie/CPK augmenté Troubles rénaux et urinaires Fréquemment Augmentation de la miction, insuffisance rénale (p. ex. oligurie, augmentation de la créatinine) Peu fréquents Insuffisance rénale aiguë Troubles du système reproducteur et du sein Ménorragie fréquente Troubles généraux et conditions du site d'administration Fatigue très fréquente, y compris asthénie, bouffées vasomotrices, sensation de chaleur Fièvre commune, perte de poids Investigations Fréquence Augmentation de l'amylase, diminution de la thyroxine libre et totale Peu fréquemment Augmentation du glucose, augmentation du magnésium, augmentation de la phosphatase alcalineDescription de certains effets indésirables
Des élévations des transaminases hépatiques supérieures à cinq fois la limite supérieure ou la normale, une hépatite clinique et un ictère sont survenues chez des patients recevant du ritonavir seul ou en association avec d'autres antirétroviraux.
Paramètres métaboliques
Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral.
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés, mais le délai d'apparition est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.
Une pancréatite a été observée chez des patients recevant un traitement par ritonavir, y compris ceux qui ont développé une hypertriglycéridémie. Dans certains cas, des décès ont été observés. Les patients atteints d'une maladie à un stade avancé du VIH peuvent présenter un risque élevé de triglycérides et de pancréatite.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement par association d'antirétroviraux (CART). La fréquence de ce phénomène hne inconnue.
Les Populations pédiatriques
Le profil d'innocuité du Busvir chez les enfants de 2 ans et plus est similaire à celui observé chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le système de carte jaune:
Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Carte jaune dans Google Play ou Apple App Store
Résumé du profil de sécurité
Busvir dosé comme activateur pharmacocinétique
Les effets indésirables associés à l'utilisation du Busvir comme activateur pharmacocinétique dépendent de l'inhibiteur spécifique de la protéine co-administré. Pour plus d'informations sur les effets indésirables, se reporter au Résumé des caractéristiques du produit de l'inhibiteur de protéine co-administré spécifique.
Busvir dosé comme agent antirétroviral
Effets indésirables des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation chez des patients adultes
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant Busvir seul ou en association avec d'autres antirétroviraux ont été gastro-intestinaux (y compris diarrhée, nausée, vomissements, douleurs abdominales (supérieures et inférieures)), troubles neurologiques (y compris paresthésie et paresthésie orale) et fatigue/asthénie.
Liste tabulée des effets indésirables
Les effets indésirables suivants d'intensité modérée à sévère avec une relation possible ou probable avec le Busvir ont été rapportés. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité: très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100 à < 1/10), peu fréquemment (>1/1000 à < 1/100), rare (>1/10 000 à < 1/1 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).
Les événements dont la fréquence n'est pas connue ont été identifiés par la surveillance post-commercialisation
Effets indésirables dans les études cliniques et après commercialisation chez les patients adultes Système Ordre Classe Fréquence Réaction irréalisable Affections du système sanguin et lymphatique Fréquemment Peu fréquemment Diminution des globules blancs, diminution de l'hémoglobine, diminution des neutrophiles, augmentation des éosinophiles, thrombocytopénie Augmentation des neutrophiles Affections du système immunitaire Fréquence Rare Hypersensibilité, y compris urticaire et œdème du visage Anaphylaxie Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquents Peu fréquents Rare Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, goutte, œdème et œd périphérique, déshydratation (généralement associée à des symptômes gastro-intestinaux) Diabète sucré Hyperglycémie Troubles du système nerveux Très fréquemment Dysgueusie, paresthésie orale et périphérique, céphales, vertiges, neuropathie périphérique Insomnie, anxiété, confusion, troubles de l'attention, syncope, convulsions Troubles oculaires Vision floue commune Affections cardiaques Peu fréquents Infarctus du myocarde Affections vasculaires Fréquents Hypertension, hypotension y compris hypotension orthostatique, froid périphérique Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Pharyngite très fréquente, douleur oropharyngée, toux Affections gastro-intestinales Très fréquemment Douleurs abdominales (supérieures et inférieures), nausée, diarrhée (y compris sévère avec déséquilibre électrolytique), vomissements, dyspepsie Anorexie, flatulences, ulcère de la bouche, hémorragie gastro-intestinale, reflux gastro-œsophagien, pancréatite Affections de la peau et des tissus sous-cutanés Très fréquemment Rare Prurit, éruption cutanée (y compris érythémateuse et maculopapulaire) Acné Syndrome de Stevens Johnson, Nécrolyse épidermique toxique( TEN) Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Très fréquemment Arthralgie et maux de dos Myosite, rhabdomyolyse, myalgie, myopathie / CPK augmenté Affections rénales et urinaires Fréquemment Peu fréquemment Augmentation de la miction, insuffisance rénale (ex. oligurie, augmentation de la créatinine) Insuffisance rénale aiguë Troubles du système reproducteur et du sein Ménorragie fréquente Troubles généraux et conditions du site d'administration Très fréquemment Fatigue fréquente incluant asthénie, bouffées vasomotrices, sensation de chaleur Fièvre, perte de poids Investigations Fréquemment Peu fréquemment Augmentation de l'amylase, diminution de la thyroxine libre et totale Augmentation du glucose, augmentation du magnésium, augmentation de la phosphatase alcalineDescription de certains effets indésirables
Des élévations des transaminases hépatiques supérieures à cinq fois la limite supérieure ou la normale, une hépatite clinique et un ictère sont survenues chez des patients recevant Busvir seul ou en association avec d'autres antirétroviraux.
Paramètres métaboliques
Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral.
Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés, mais le délai d'apparition est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.
Une pancréatite a été observée chez des patients recevant un traitement par Busvir, y compris ceux qui ont développé une hypertriglycéridémie. Dans certains cas, des décès ont été observés. Les patients atteints d'une maladie à un stade avancé du VIH peuvent présenter un risque élevé de triglycérides et de pancréatite.
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement par association d'antirétroviraux (CART). La fréquence de ce phénomène hne inconnue.
Les Populations pédiatriques
Le profil d'innocuité du Busvir chez les enfants de 2 ans et plus est similaire à celui observé chez les adultes.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indescriptible suspecté via le site Web du système de cartes jaunes: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez Carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.
Symptômes
L'expérience humaine de surdosage aigu avec le ritonavir hne limitée. Un patient dans les essais cliniques a pris 1 500 mg/jour de ritonavir pendant deux jours et a signalé une paresthésie qui s'est résolue après la diminution de la dose. Des nations unies cas d'insécurité rénale avec éosinophilie a été signalé.
Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprenaient une diminution de l'activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.
Gestion
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec le ritonavir. Le traitement du surdosage par le ritonavir doit consister en des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. En raison des caractéristiques de solubilité et de la possibilité d'élimination trans-intestinale, il est proposé que la prise en charge du surdosage puisse entraîner un lavage gastrique et l'administration de charbon actif. Le ritonavir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit bénéfique pour une élimination significative du médicament.
Symptômes
L'expérience humaine de surdosage aigu avec le Busvir est limitée. Un patient dans les essais cliniques a pris Busvir 1500 mg / jour pendant deux jours et a signalé une paresthésie, qui s'est résolue après la diminution de la dose. Des nations unies cas d'insécurité rénale avec éosinophilie a été signalé.
Les signes de toxicité observés chez les animaux (souris et rats) comprenaient une diminution de l'activité, une ataxie, une dyspnée et des tremblements.
Gestion
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec le Busvir. Le traitement du surdosage par le Busvir doit consister en des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. En raison des caractéristiques de solubilité et de la possibilité d'élimination trans-intestinale, il est proposé que la prise en charge du surdosage puisse entraîner un lavage gastrique et l'administration de charbon actif. Le busvir étant largement métabolisé par le foie et fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit bénéfique pour une élimination significative du médicament
Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systématique, inhibiteurs de protéase Code ATC: J05AE03
Ritonavir dosé comme activateur pharmacocinétique
Ritonavir dosé comme agent antirétroviral
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique actif par voie orale des aspartyl-protéines VIH-1 et VIH-2. L'inhibition de la protéase du VIH rend l'enzyme incapable de traiter le gag-pol précurseur de polyprotéine qui conduit à la production de particules de VIH avec une morphologie immature qui sont incapables d'initier de nouvelles séries d'infection. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéine du VIH et a peu d'activité inhibitrice contre les aspartyl protéines humaines.
Le ritonavir a été le premier inhibiteur de protéine (approuvé en 1996) pour lequel l'efficacité a été prouvée dans une étude avec des paramètres cliniques. Cependant, en raison des propriétés inhibitrices métaboliques du ritonavir, son utilisation comme activateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de la protéine est l'utilisation répétée du ritonavir dans la pratique clinique.
Effets sur l'Électrocardiogramme
L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée contrôlée randomisée, placebo et active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 45 adultes en bonne santé, avec 10 mesures sur 12 heures le jour 3. La différence moyenne maximale (limite de confiance supérieure à 95%) entre le QTcF et le placebo était de 5,5 (7,6) pour 400 mg deux fois par jour de ritonavir. L'exposition au ritonavir au jour 3 était environ 1,5 fois plus élevée que celle observée avec la dose de 600 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre. Aucun sujet n'a présenté une augmentation de l'intervalle QTcF supérieure à 60 msec par rapport à l'inclusion ou un intervalle QTcF dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 msec
Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé chez les sujets recevant du ritonavir dans la même étude au jour 3. Les changements moyens par rapport aux valeurs initiales dans l'intervalle PR variaient de 11,0 à 24,0 msec dans l'intervalle de 12 heures suivant la dose. L'intervalle PR maximal était de 252 ms et aucun bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré, n'a été observé.
Résistance
Des isolats résistants au ritonavir du VIH-1 ont été sélectionnés in vitro et isolé des patients traités avec des doses x de ritonavir.
La réduction de l'activité antirétrovirale du ritonavir est principalement associée aux mutations de la protéine V82A / F / T / S et I84V. Accumulation d'autres mutations dans le gène de la protéine (y compris à des positions 20, 33, 36, 46, 54, 71, et 90) peuvent également contribuer à la résistance au ritonavir. En général, à mesure que les mutations associées à la résistance au ritonavir s'accumulent, la susceptibilité à sélectionner d'autres IP peut diminuer en raison de la résistance croisée. Le résumé des caractéristiques du produit d'autres inhibiteurs de protéine ou les mises à jour continues officielles doivent être consultées pour obtenir des informations spécifiques concernant les mutations de la protéine associées à une réponse réduite à ces agents
Données pharmacodynamiques cliniques
Les effets du ritonavir (seul ou associé à d'autres agents antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l'activité de la maladie tels que le nombre de cellules CD4 et l'ARN viral ont été évalués dans plusieurs études portant sur des patients infectés par le VIH-1. Les études suivantes sont les plus importantes.
L'Adulte
Une étude contrôlée réalisée en 1996 avec le ritonavir comme traitement complémentaire chez des patients infectés par le VIH-1 largement traités avec des analogues nucléosidiques et un nombre initial de cellules CD4 ‰¤ 100 cellules/μl a montré une réduction de la mortalité et des événements définissant le sida. Le changement moyen moyen des taux d'ARN du VIH par rapport aux valeurs initiales sur 16 semaines a été de -0,79 log10 (diminution moyenne maximale: 1.29 journal10) dans le groupe ritonavir versus -0.01 journal10 dans le groupe de contrôle. Les nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude réalisée en 1996 sur le recrutement de patients infectés par le VIH-1 moins avancés (CD4 200-500 cellules/μl) sans traitement antirétroviral antérieur, le ritonavir en association avec la zidovudine ou seul a réduit la charge virale dans le plasma et augmenté le nombre de CD4. Le changement moyen moyen des taux d'ARN du VIH par rapport aux valeurs initiales sur 48 semaines a été de -0,88 log10 dans le groupe ritonavir contre -0,66 journal10 dans le groupe ritonavir zidovudine contre -0,42 journal10 dans le groupe de la zidovudine.
L'Utilisation Pédiatrique
Dans un essai ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH et cliniquement stables, il y a eu une différence significative (p = 0,03) dans les taux d'ARN détectables en faveur d'un traitement triple (ritonavir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.
Dans une à © tude terminà © e en 2003, 50 enfants infà © rà © s par le VIH-1, inhibiteur de protà © ase et lamivudine naÃve à © levà © s de 4 semaines à 2 ans ont RECEVà © du ritonavir 350 ou 450 mg / m2 toutes les 12 heures co-administré avec zidovudine 160 mg / m2 toutes les 8 heures et la lamivudine 4 mg / kg toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traitement, 72% et 36% des patients ont obtenu une réduction de l'ARN plasmatique VIH-1 de ‰¤ 400 copies/ml aux semaines 16 et 104, respectivement. La réponse était similaire dans les deux schémas posologiques et selon l'âge du patient.
Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants infectés par le VIH - 1 âgés de 6 mois à 12 ans qui étaient naïfs d'inhibiteur de protéine et naïfs à la lamivudine et / ou à la stavudine ont reçu 350 ou 450 mg / m de ritonavir2 toutes les 12 heures en association avec la lamivudine et la stavudine. Dans les analyses d'intention de traiter, 50% et 57% des patients dans les 350 et 450 mg / m2 les groupes de doses, respectivement, ont obtenu une réduction de l'ARN plasmatique VIH-1 à ‰¤ 400 copies/ml à la semaine 48.
Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systématique, Inhibiteurs de protéase Code ATC: J05AE03
Busvir dosé comme activateur pharmacocinétique
L'amélioration pharmacocinétique par le Busvir est basée sur l'activité du Busvir en tant qu'inhibiteur puissant du métabolisme médié par le CYP3A.- inhibiteurs de protéase administrés.
Busvir dosé comme agent antirétroviral
Le busvir est un inhibiteur peptidomimétique actif par voie orale des aspartyl-protéines VIH-1 et VIH-2. L'inhibition de la protéase du VIH rend l'enzyme incapable de traiter le gag-pol précurseur de polyprotéine qui conduit à la production de particules de VIH avec une morphologie immature qui sont incapables d'initier de nouvelles séries d'infection. Le busvir a une affinité sélective pour la protéine du VIH et a peu d'activité inhibitrice contre les aspartyl protéines humaines.
Le busvir a été le premier IP (approuvé en 1996) pour lequel l'efficacité a été prouvée dans une étude avec des paramètres cliniques. Cependant, en raison des propriétés inhibitrices métaboliques du Busvir, son utilisation comme activateur pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de la protéine est l'utilisation répétée du Busvir dans la pratique clinique.
Effets sur l'Électrocardiogramme
L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée contrôlée randomisée, placebo et active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 45 adultes en bonne santé, avec 10 mesures sur 12 heures le jour 3. La différence moyenne maximale (limite de confiance supérieure à 95%) entre le QTcF et le placebo était de 5,5 (7,6) pour 400 mg deux fois par jour de Busvir. L'exposition au Busvir au jour 3 était environ 1,5 fois plus élevée que celle observée avec la dose de 600 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre. Aucun sujet n'a présenté une augmentation de l'intervalle QTcF supérieure à 60 msec par rapport à l'inclusion ou un intervalle QTcF dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 msec
Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé chez les sujets recevant du Busvir dans la même étude au jour 3. Les changements moyens par rapport aux valeurs initiales dans l'intervalle PR variaient de 11,0 à 24,0 msec dans l'intervalle de 12 heures suivant la dose. L'intervalle PR maximal était de 252 ms et aucun bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré, n'a été observé.
Résistance
Des isolats de VIH-1 résistants au Busvir ont été sélectionnés in vitro et isolé à partir de patients traités avec des doses x de Busvir.
La réduction de l'activité antirétrovirale du Busvir est principalement associée aux mutations de la protéine V82A / F / T / S et I84V. Accumulation d'autres mutations dans le gène de la protéine (y compris à des positions 20, 33, 36, 46, 54, 71, et 90) peuvent également contribuer à la résistance au Busvir. En général, à mesure que les mutations associées à la résistance au Busvir s'accumulent, la sensibilité à la sélection d'autres inhibiteurs de la protéine peut diminuer en raison de la résistance croisée. Le Résumé des caractéristiques du produit d'autres inhibiteurs de protéine ou les mises à jour continues officielles doivent être consultées pour obtenir des informations spécifiques sur les mutations de la protéine associées à une réponse réduite à ces agents
Données pharmacodynamiques cliniques
Les effets du Busvir (seul ou combiné avec d'autres agents antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques de l'activité de la maladie tels que le nombre de cellules CD4 et l'ARN viral ont été évalués dans plusieurs études impliquant des patients infectés par le VIH-1. Les études suivantes sont les plus importantes.
L'Adulte
Une étude contrôlée réalisée en 1996 avec le Busvir comme traitement complémentaire chez des patients infectés par le VIH-1 largement traités avec des analogues nucléosidiques et un nombre initial de cellules CD4 ‰¤ 100 cellules/µ l a montré une réduction de la mortalité et des événements définissant le sida. Le changement moyen moyen des taux d'ARN du VIH par rapport aux valeurs initiales sur 16 semaines a été de -0,79 log10 (diminution moyenne maximale: 1.29 journal10) dans le groupe Busvir contre 0,01 log10 dans le groupe témoin. Les nucléosides les plus fréquemment utilisés dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude réalisée en 1996 sur le recrutement de patients infectés par le VIH-1 moins avancés (CD4 200-500 cellules/µ l) sans traitement antirétroviral antérieur, le Busvir en association avec la zidovudine ou seul a réduit la charge virale dans le plasma et augmenté le nombre de CD4. Le changement moyen moyen des taux d'ARN du VIH par rapport aux valeurs initiales sur 48 semaines a été de - 0,88 log10 dans le groupe Busvir contre -0,66 log10 dans le groupe Busvir zidovudine contre -0,42 journal10 dans le groupe de la zidovudine.
L'Utilisation Pédiatrique
Dans un essai ouvert réalisé en 1998 chez des enfants infectés par le VIH et cliniquement stables, il y avait une différence significative (p = 0,03) dans les taux d'ARN détectables en faveur d'un schéma thérapeutique triple (Busvir, zidovudine et lamivudine) après 48 semaines de traitement.
Dans une à © tude terminà © e en 2003, 50 enfants infà © rà © s par le VIH-1, inhibiteur de protà © e et lamivudine naÃve à © levà © s de 4 semaines à 2 ans ont RECEVà © du Busvir à 350 ou 450 mg / m2 toutes les 12 heures co-administré avec zidovudine 160 mg / m2 toutes les 8 heures et la lamivudine 4 mg / kg toutes les 12 heures. Dans les analyses en intention de traitement, 72% et 36% des patients ont obtenu une réduction de l'ARN plasmatique VIH-1 de ‰¤ 400 copies/ml aux semaines 16 et 104, respectivement. La réponse était similaire dans les deux schémas posologiques et selon l'âge du patient.
Dans une étude réalisée en 2000, 76 enfants infectés par le VIH - 1 âgés de 6 mois à 12 ans qui étaient naïfs d'inhibiteur de protéine et naïfs à la lamivudine et / ou à la stavudine ont reçu du Busvir 350 ou 450 mg / m2 toutes les 12 heures en association avec la lamivudine et la stavudine. Dans les analyses d'intention de traiter, 50% et 57% des patients dans les 350 et 450 mg / m2 les groupes de doses, respectivement, ont obtenu une réduction de l'ARN plasmatique VIH-1 à ‰¤ 400 copies/ml à la semaine 48.
Absorption
Il n'y a pas de formulation parentale de ritonavir, par conséquent le degré d'absorption et la biodisponibilité absolue n'ont pas été déterminés. La pharmacocinétique du ritonavir au cours de schémas posologiques multiples a été étudiée chez des volontaires adultes infectés par le VIH non à jeune. En cas d'administration multiple, l'accumulation de ritonavir est légèrement inférieure à celle prévue pour une dose unique en raison d'une augmentation de la clairance apparente (Cl/F) liée au temps et à la dose. Les concentrations minimales de ritonavir diminuent avec le temps, peut-être en raison de l'injection enzymatique, mais semblent se stabiliser à la fin des 2 semaines. Le temps de concentration maximale (TMax) est resté constant à environ 4 heures avec l'augmentation de la dose. La clarté rénale était en moyenne inférieure à 0,1 l / h et était relativement constante dans toute la plage posologique.
Les paramètres pharmacocinétiques observés avec divers schémas posologiques du ritonavir seul sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les concentrations plasmatiques de ritonavir après administration d'un comprimé unique de 100 mg sont similaires à celles de la gélule molle de 100 mg dans des conditions d'alimentation.
Schéma Posologique du Ritonavir 100 mg une fois par jour 100 mg deux fois par daily1 200 mg une fois par jour 200 mg deux fois par jour 600 mg deux fois par jour La Cmax (µg/ml) de 0,84± 0,39 0,89 3,4± 1,3 4,5± 1,3 11,2± 3,6 La cmin (µg / ml) de 0,08± 0,04 0,22 0,16± 0,10 0,6± 0,2 3,7± 2,6 Asc12 h ou 24 (µg-h/ml) 6,6 ± 2,4 6,2 20,0± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5 t½ (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 à 5 C / F (L / h) 17,2± 6,6 16,1 10,8± 3,1 10,0± 3,2 8,8± 3,21 Valeurs exprimées sous forme de moyennes géométriques. Remarque: le ritonavir a été administré après un repas pour tous les régimes énumérés.
Effets de la nourriture sur l'absorption par voie orale
La nourriture diminue légèrement la biodisponibilité du comprimé de Busvir. L'administration d'une dose unique de 100 mg de comprimé de Busvir avec un repas de matières herbacées modérées (857 kcal, 31% de calories provenant des matières herbacées) ou un repas riche en matières herbacées (907 kcal, 52% de calories provenant des matières herbacées) a été associée à une diminution moyenne de 20-23% de l'ASC du ritonavir etMax.
Distribution
Le volume apparent de distribution (VB/ F) de ritonavir est d'environ 20-40 l après une dose unique de 600 mg. La liaison protéique du ritonavir dans le plasma humain est d'environ 98 à 99% et est constante dans la plage de concentration de 1,0 à 100 ¼ Îg/ml. Le ritonavir se situe à la glycoprotéine acide alpha - 1 humaine (AAG) et à l'albumine sérique humaine (HSA) avec des affinités comparables.
Études de distribution tissulaire avec 14Le ritonavir marqué en C chez le rat a montré que le foie, les glandes environnantes, le pancréas, les rêves et la thyroïde présentaient les concentrations les plus élevées de ritonavir. Les rapports tissulaires / plasmatiques d'environ 1 mesurés dans les ganglions lymphatiques du rat suggèrent que le ritonavir se distribue dans les tissus lymphatiques. Le ritonavir pénètre de manière minimale dans le cerveau.
Métabolisme
Il a été noté que le ritonavir était largement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, principalement par la famille des isozymes du CYP3A et, dans une moindre mesure, par l'isoforme du CYP2D6. Des études sur l'animal ainsi que in vitro des expériences avec des microsomes hépatiques humains ont montré que le ritonavir subissait principalement un métabolisme oxydatif. Quatre métabolites du ritonavir ont été identifiés chez l'homme. Le métabolite d'oxydation d'isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal et a l'activité antivirale semblable à celle du composé parent. Cependant, l'ASC du métabolite M - 2 était d'environ 3% de l'ASC du composé parent.
De faibles doses de ritonavir ont montré des effets profonds sur la pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase (et d'autres produits métabolisés par le CYP3A4) et d'autres inhibiteurs de protéase peuvent influencer la pharmacocinétique du ritonavir.
Élimination
Les études chez l'homme avec le ritonavir radiomarqué ont démontré que l'élimination du ritonavir se faisait principalement par le système hépatobiliaire, environ 86% du radiomarqué a été récupéré dans les selles, dont une partie devrait être du ritonavir non absorbé. Dans ces études, l'élimination rénale n'a pas été considérée comme une voie d'élimination majeure du ritonavir. Cela concorde avec les observations des études animales.
Populations particulières
Aucune différence clinique significative dans l'ASC ou CMax ont été notés entre les hommes et les femmes. Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir n'ont pas été associés de manière statistiquement significative au poids corporel ou à la masse corporelle maigre. L'exposition plasmatique au ritonavir chez les patients âgés de 50 à 70 ans en association avec 100 mg de lopinavir ou à des doses plus élevées en l'absence d'autres inhibiteurs de la protéine est similaire à celle observée chez les adultes plus jeunes.
Les patients présentant une altération de la fonction hépatique
Après administration multiple de ritonavir à des volontaires sains (500 mg deux fois par jour) et à des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh Classes A et B, 400 mg deux fois par jour), l'exposition au ritonavir après normalisation de la dose n'a pas été significativement différente entre les deux groupes.
Les patients présentant une altération de la fonction rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, la clairance rénale du ritonavir étant négligeable, aucune modification de la clairance corporelle totale n'est attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Les patients pédiatriques
Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir à l'état d'équilibre ont été évalués chez des enfants infectés par le VIH de plus de 2 ans recevant des doses allant de 250 mg / m2 deux fois par jour à 400 mg / m2 deux fois par jour. Concentrations de ritonavir obtenues après 350 à 400 mg / m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques ont été comparables à ceux obtenus chez les adultes recevant 600 mg (environ 330 mg / m2) deux fois par jour. Dans tous les groupes de doses, clairance orale du ritonavir (CL / F / m2) était environ 1,5 à 1,7 fois plus rapide chez les enfants de plus de 2 ans que chez les sujets adultes.
Les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir à l'état d'équilibre ont été évalués chez des enfants infectés par le VIH de moins de 2 ans recevant des doses allant de 350 à 450 mg / m2 deux fois par jour. Les concentrations de ritonavir dans cette étude étaient très variables et légèrement inférieures à celles obtenues chez les adultes recevant 600 mg (environ 330 mg / m2) deux fois par jour. Dans tous les groupes de doses, clairance orale du ritonavir (CL / F / m2) a diminué avec l'âge, avec des valeurs médianes de 9,0 L / h / m2 chez les enfants de moins de 3 mois, 7,8 L / h / m2 chez les enfants âgés de 3 à 6 mois et 4,4 L / h / m2 chez les enfants entre 6 et 24 mois d'âge.
Absorption
Il n'y a pas de formulation parentale de Busvir, par conséquent le degré d'absorption et la biodisponibilité absolue n'ont pas été déterminés. La pharmacocinétique du Busvir au cours de schémas posologiques multiples a été étudiée chez des volontaires adultes infectés par le VIH non à jeune. En cas d'administration multiple, l'accumulation de Busvir est légèrement inférieure à celle prévue à partir d'une dose unique en raison d'une augmentation de la clairance apparente (Cl/F) liée au temps et à la dose. Les concentrations minimales de Busvir diminuent avec le temps, peut-être en raison de l'injection enzymatique, mais semblent se stabiliser à la fin des 2 semaines. Le temps de concentration maximale (TMax) est resté constant à environ 4 heures avec l'augmentation de la dose. La clarté rénale était en moyenne inférieure à 0,1 l / h et était relativement constante dans toute la plage posologique.
Les paramètres pharmacocinétiques observés avec différents schémas posologiques du Busvir seul sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les concentrations plasmatiques de Busvir après administration d'un comprimé unique de 100 mg sont similaires à celles de la gélule molle de 100 mg dans des conditions d'alimentation.
Schéma Posologique du Busvir 100 mg une fois par jour 100 mg deux fois par daily1 200 mg une fois par jour 200 mg deux fois par jour 600 mg deux fois par jour La Cmax (µg/ml) de 0,84± 0,39 0,89 3,4± 1,3 4,5± 1,3 11,2± 3,6 La cmin (µg / ml) de 0,08± 0,04 0,22 0,16± 0,10 0,6± 0,2 3,7± 2,6 24 (µg * h / ml ) 6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5 t1/2 (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 à 5 C / F (L / h) 17,2± 6,6 16,1 10,8± 3,1 10,0± 3,2 8,8± 3,21Valeurs exprimées sous forme de moyennes géométriques. Remarque: Le busvir a été administré après un repas pour tous les régimes énumérés.
Effets de la nourriture sur l'absorption par voie orale
La nourriture diminue légèrement la biodisponibilité des comprimés pelliculés de Busvir. L'administration d'une dose unique de 100 mg de comprimés pelliculés de Busvir avec un repas modéré en matières herbacées (857 kcal, 31% de calories provenant des matières herbacées) ou un repas riche en matières herbacées (907 kcal, 52% de calories provenant des matières herbacées) a été associée à une diminution moyenne de 20 à 23% de l'ASCMax.
Distribution
Le volume apparent de distribution (VB/F) du Busvir est d'environ 20 à 40 l après une dose unique de 600 mg. La liaison protéique du Busvir dans le plasma humain est d'environ 98 à 99% et est constante dans la plage de concentration de 1,0 à 100 µg /ml. Le busvir se situe à la glycoprotéine acide alpha - 1 humaine (AAG) et à l'albumine sérique humaine (HSA) avec des affinités comparables.
Études de distribution tissulaire avec 14Le Busvir marqué en C chez le rat a montré que le foie, les glandes environnantes, le pancréas, les rêves et la thyroïde présentaient les concentrations les plus élevées de Busvir. Les rapports tissulaires / plasmatiques d'environ 1 mesurés dans les ganglions lymphatiques du rat suggèrent que le Busvir se distribue dans les tissus lymphatiques. Le busvir pénètre de manière minimale dans le cerveau.
Métabolisme
Le Busvir a été fortement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, principalement par la famille des isozymes du CYP3A et dans une moindre mesure par l'isoforme du CYP2D6. Des études chez l'animal ainsi que des expériences in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont indiqué que le Busvir subissait principalement un métabolisme oxydatif. Quatre métabolites du Busvir ont été identifiés chez l'homme. Le métabolite d'oxydation d'isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal et a l'activité antivirale semblable à celle du composé parent. Cependant, l'ASC du métabolite M - 2 était d'environ 3% de l'ASC du composé parent
De faibles doses de Busvir ont montré des effets profonds sur la pharmacocinétique d'autres inhibiteurs de protéase et d'autres produits métabolisés par le CYP3A4) et d'autres inhibiteurs de protéase peuvent influencer la pharmacocinétique du Busvir.
Élimination
Les études chez l'homme avec le Busvir radiomarqué ont démontré que l'élimination du Busvir se faisait principalement par le système hépatobiliaire, environ 86% du radiomarqué a été récupéré dans les selles, dont une partie devrait être du Busvir non absorbé. Dans ces études, l'élimination rénale n'a pas été considérée comme une voie d'élimination majeure du Busvir. Cela concorde avec les observations des études animales.
Populations Particulières
Aucune différence clinique significative dans l'ASC ou CMax ont été notés entre les hommes et les femmes. Les paramètres pharmacocinétiques du Busvir n'ont pas été associés de manière statistiquement significative au poids corporel ou à la masse corporelle maigre. L'exposition plasmatique au busvir chez les patients âgés de 50 à 70 ans en association avec 100 mg de lopinavir ou à des doses plus élevées en l'absence d'autres inhibiteurs de la protéine est similaire à celle observée chez les adultes plus jeunes.
Les patients présentant une altération de la fonction hépatique
Après administration multiple de Busvir à des volontaires sains (500 mg deux fois par jour) et à des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh Classes A et B, 400 mg deux fois par jour), l'exposition au Busvir après normalisation de la dose n'a pas été significativement différente entre les deux groupes.
Les patients présentant une altération de la fonction rénale
Les paramètres pharmacocinétiques du Busvir n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, la clairance rénale du Busvir étant négligeable, aucune modification de la clairance corporelle totale n'est attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Les patients pédiatriques
Les paramètres pharmacocinétiques du Busvir à l'état d'équilibre ont été évalués chez des enfants infectés par le VIH de plus de 2 ans recevant des doses allant de 250 mg / m2 deux fois par jour à 400 mg / m2 deux fois par jour. Concentrations de busvir obtenues après 350 à 400 mg / m2 deux fois par jour chez les patients pédiatriques ont été comparables à ceux obtenus chez les adultes recevant 600 mg (environ 330 mg / m2) deux fois par jour. Dans tous les groupes de doses, clairance orale du Busvir (CL / F / m2) était environ 1,5 à 1,7 fois plus rapide chez les enfants de plus de 2 ans que chez les sujets adultes.
Les paramètres pharmacocinétiques du Busvir à l'état d'équilibre ont été évalués chez des enfants infectés par le VIH de moins de 2 ans recevant des doses allant de 350 à 450 mg / m2 deux fois par jour. Les concentrations de busvir dans cette étude étaient très variables et légèrement inférieures à celles obtenues chez les adultes recevant 600 mg (environ 330 mg / m2) deux fois par jour. Dans tous les groupes de doses, clairance orale du Busvir (CL / F / m2) a diminué avec l'âge, avec des valeurs médianes de 9,0 L / h / m2 chez les enfants de moins de 3 mois, 7,8 L / h / m2 chez les enfants âgés de 3 à 6 mois et 4,4 L / h / m2 chez les enfants entre 6 et 24 mois d'âge.
antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC: J05AE03
Non applicable.
Pas d'exigences particulières.
Tout médicament inutilisé ou déchets doit être éliminé conformément aux exigences locales
