Alltera

Alltera est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux dans le traitement des adultes, adolescents et enfants de plus de 2 ans infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1).

Le choix d'aller pour traiter les patients infectés par le VIH-1, inhibiteur de la protéine, doit être basé sur les tests de résistance virale individuels et les antécédents de traitement des patients.

Kaletra est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux dans le traitement des adultes, adolescents et enfants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) âgés de 14 jours et plus.

Le choix de Kaletra pour traiter les patients infectés par le VIH-1, inhibiteurs de protéine, doit être basé sur les tests de résistance virale individuels et les antécédents de traitement des patients.

Tous devront être prescrits par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.

Les comprimés d'Allera doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou effacés.

Posologie

Les adultes et les adolescents

Population pédiatrique (2 ans et plus)

La dose adulte de tous comprimés (400/100 mg deux fois par jour) peut être utilisée chez les enfants de 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle (ASB) * supérieure à 1,4 m². Pour les enfants pesant moins de 40 kg ou ayant un BSA compris entre 0,5 et 1,4 m² et capable d'avaler des comprimés, veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit des comprimés ira 100 mg/25 mg. Pour les enfants incapables d'avaler des comprimés, veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit ira solution buvable. Sur la base des données actuelles disponibles, Alltera ne doit pas être administré une fois par jour chez les enfants.

* La surface corporelle peut être calculée avec l'équation suivante:

BSA (m²) = √ (Hauteur (cm) x Poids (kg) / 3600)

Enfants de moins de 2 ans

Traitement Concomitant: efavirenz ou névirapine

Le tableau suivant contient les directives posologiques pour les comprimés ira à base de BSA lorsqu'ils sont utilisés en association avec l'efavirenz ou la névirapine chez l'enfant.

* Les comprimés Alltera ne doivent pas être mâchés, brisés ou écrasés.

Insuffisance hépatique

Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation d'environ 30% de l'exposition au lopinavir a été observée mais ne devrait pas présenter de pertinence clinique. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Alltera ne doit pas être administré à ces patients.

Insuffisance rénale

La clarté rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, une augmentation des concentrations plasmatiques n'est pas attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines, il est peu probable qu'ils soient éliminés de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

La grossesse et du post-partum

- Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour le lopinavir/ritonavir pendant la grossesse et après l'accrochage.

- L'administration une fois par jour de lopinavir/ritonavir n'est pas recommandée chez la femme enceinte en raison de l'absence de données pharmacocinétiques et cliniques.

Mode d'administration

Les comprimés seront administrés par voie orale et doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou effacés. Les comprimés Alltera peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l'infection par le VIH.

Posologie

Les adultes et les adolescents

La posologie recommandée de Kaletra est de 5 ml de solution buvable (400/100 mg) pris deux fois par jour avec de la nourriture.

Population pédiatrique âgée de 14 jours et plus

La formulation de solution buvable est l'option recommandée pour le dosage le plus précis chez les enfants en fonction de la surface corporelle ou du poids corporel. Cependant, s'il est jugé nécessaire de récupérer à une forme posologique orale solide pour les enfants pesant moins de 40 kg ou ayant un BSA compris entre 0,5 et 1,4 m² et capables d'avaler des comprimés, Kaletra 100 mg/25 mg comprimés peuvent être utilisés. La dose adulte de Kaletra comprimés (400/100 mg deux fois par jour) peut être utilisée chez les enfants de 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle (ASB) * supérieure à 1,4 m². Les comprimés de Kaletra sont administrés par voie orale et doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou effacés. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit des comprimés pelliculés Kaletra 100 mg/25 mg.

Les quantités totales d'alcool et de propylène glycol de tous les médicaments, y compris Kaletra solution buvable, qui doivent être administrés aux aliments doivent être prises en compte afin d'éviter la toxicité de ces excipients.

Posologie recommandée pour les enfants âgés de 14 jours à 6 mois

*La surface corporelle peut être calculée avec l'équation suivante

BSA (m²) = √ (Hauteur (cm) x Poids (kg) / 3600)

Il est recommandé de ne pas administrer Kaletra en association avec l'efavirenz ou la névirapine chez les patients âgés de moins de 6 mois.

Posologie recommandée pour les patients pédiatriques âgés de 6 mois à moins de 18 ans

Sans efavirenz ou névirapine concomitants

Les tableaux suivants contiennent les directives posologiques pour Kaletra solution buvable en fonction du poids corporel et de la BSA.

* les recommandations posologiques basées sur le poids sont basées sur des données limitées

** le volume (ml) de solution buvable représente la dose moyenne pour la gamme de poids

*La surface corporelle peut être calculée avec l'équation suivante

BSA (m²) = √ (Hauteur (cm) x Poids (kg) / 3600)

Traitement Concomitant: efavirenz ou névirapine

Le 230/57. 5 mg / m² la posologie peut être insuffisante chez certains enfants en cas de co-administration avec la névirapine ou l'efavirenz. Une augmentation de la dose de Kaletra à 300/75 mg / m² est nécessaire chez ces de de patients. La dose recommandée de 533/133 mg ou 6,5 ml deux fois par jour ne doit pas être dépassée.

Enfants de moins de 14 jours et nouveau-nés prématurés

Kaletra solution buvable ne doit pas être administré aux nouveaux-nés avant un âge post-menstruel (premier jour des dernières règles de la mère à la naissance plus le temps écoulé après la naissance) de 42 semaines et un âge postnatal d'au moins 14 jours a été atteint.

Insuffisance hépatique

Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation d'environ 30% de l'exposition au lopinavir a été observée mais ne devrait pas présenter de pertinence clinique. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients.

Insuffisance rénale

La clarté rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, une augmentation des concentrations plasmatiques n'est pas attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines, il est peu probable qu'ils soient éliminés de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Mode d'administration

Kaletra est administré par voie orale et doit toujours être pris avec de la nourriture. La dose doit être administrée à l'aide d'une seringue de dosage orale calibrée de 2 ml ou 5 ml correspondant le mieux au volume prescrit.

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.

Insuffisance hépatique sévère.

Tous contiendront du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A P450. Allera ne doit pas être co-administré avec des médicaments fortement dépendants du CYP3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou potentiellement mortels. Du ces médicaments comprennent:

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.

Insuffisance hépatique sévère.

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A P450. Kaletra ne doit pas être co-administré avec des médicaments fortement dépendants du CYP3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et/ou potentiellement mortels. Du ces médicaments comprennent:

Kaletra solution buvable est contre-indiqué chez les enfants de moins de 14 jours, les femmes enceintes, les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale et les patients traités par disulfirame ou métronidazole en raison du risque potentiel de toxicité de l'excellent propylène glycol.

Patients avec des conditions coexistantes

Insuffisance hépatique:

La sécurité et l'efficacité D'Allera n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents significatifs. Alltera est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les Patients atteints d'hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, veuillez vous référer aux informations pertinentes sur le produit de ces médicaments.

Les Patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique, présentent une fréquence accumulée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et doivent être surveillés conformément à la pratique courante. S'il existe des signes d'aggravation de la maladie hépatique chez ces patients, une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé.

Des transaminases élevées avec ou sans taux de bilirubine élevés ont été rapportées chez les personnes mono-infectées par le VIH-1 et chez les personnes traitées pour une prophylaxie post-exposition dès 7 jours après l'initiation du lopinavir/ritonavir en association avec d'autres agents antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique grave.

Des tests de laboratoire appropriés doivent être effectués avant le début du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.

Insuffisance rénale

La clarté rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, une augmentation des concentrations plasmatiques n'est pas attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines, il est peu probable qu'ils soient éliminés de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Hémophilie

Des cas d'augmentation des saignements, notamment d'hématomes cutanés spontanés et d'hémarthrose, ont été rapportés chez des patients atteints d'hémophilie de type A et B traités par des inhibiteurs de protéine. Chez certains patients, un facteur VIII supplémentaire a été administré. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par inhibiteurs de protéine a été poursuivi ou réintroduit si le traitement avait été interrompu. Une relation causale avait été évoquée, bien que le mécanisme d

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant ira, y compris ceux qui ont développé une hypertriglycéridémie. Dans la plupart de ces cas, les patients ont eu des antécédents de pancréatite et/ou de traitement concomitant avec d'autres médicaments associés à la pancréatite. L'élévation marquée des triglycérides est un facteur de risque de développement de la pancréatite. Les Patients atteints d'une maladie à un stade avancé du VIH peuvent présenter un risque élevé de triglycérides et de pancréatite

Une pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies des valeurs de laboratoire (telles qu'une augmentation des valeurs sérieuses de lipase ou d'amylase) évocateurs d'une pancréatite doivent apparaître. Les Patients qui présentent ces signes ou symptômes doivent être évalués et le traitement par Ira doit être suspendu si un diagnostic de pancréatite est posé.

Reconstitution Immunitaire Syndrome Inflammatoire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'établissement d'un traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymtomatiques ou résiduels peut survenir et provoquer des conditions cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées dans les premières semaines ou les premiers mois suivant le début du CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales, et Pneumonie à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre de la reconstitution immunitaire, cependant, le délai d'apparition signalé est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

L'ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (y compris l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients atteints de VIH à un stade avancé et/ou exposés à long terme à un traitement par association d'antirétroviraux (CART). Les Patients doivent être invités à consulter un médecin s'ils éprouvent des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés de mouvement.

Allongement de L'intervalle PR

Il a été démontré que le Lopinavir/ritonavir provoque un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. Rares rapports de 2^nd ou 3^rd degré de blocage atroventriculaire chez des patients présentant une cardiopathie structurelle sous-jacente et des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour prolonger l'intervalle PR (tels que le vérapamil ou l'atazanavir) ont été rapportés chez des patients recevant du lopinavir/ritonavir. Alltera doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Poids et paramètres métalliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il existe dans certains cas des preuves d'un effet de traitement, tandis que pour le gain de poids, il n'y a aucune preuve solide dépendant cela à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux lignes directrices établies pour le traitement du VIH. Les troubles lipidiques doivent être traités comme cliniquement appropriés.

Interactions avec les médicaments

Tous contiendront du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A P450. Tous seront susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés pourraient augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables.

Des interactions médicamenteuses mortelles et potentiellement mortelles ont été rapportées chez des patients traités par la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir. L'administration concomitante de colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique.

La combinaison de Alltera avec:

- le tadalafil, indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, n'est pas recommandé ,

- riociguat n est pas recommandé ,

- vorapaxar n est pas recommandé ,

- l'acide fusidique dans les infections ostéo-articulaires n'est pas recommandé ,

- salmétérol n est pas recommande ,

- le rivaroxaban n'est pas recommandé.

L'association D'Alltera avec l'atorvastatine n'est pas recommandée. Si l'utilisation de l'atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la dose la plus faible possible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance attentive de la sécurité. Des précautions doivent également être prises et des doses réduites doivent être envisagées si Ira est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée.

Inhibiteurs de la PDE5

Une prudence particulière doit être utilisée lors de la prescription de sildénafil ou de tadalafil pour le traitement de la dysfonction érectile chez les patients recevant ira. L'administration concomitante d'Allera avec ces médicaments devrait augmenter sensiblement leurs concentrations et peut entraîner des effets indésirables associés tels que hypotension, syncope, modifications visuelles et érection prolongée. L'administration concomitante d'Avanafil ou de vardénafil et de lopinavir / ritonavir hne contre-indiquée. L'utilisation concomitante de sildénafil prescribed pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec Alltera hne contre-indiquée

Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription d'Allera et de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT tels que: chlorphéniramine, quinidine, érythromycine, clarithromycine. En effet, tous pourront augmenter les concentrations des médicaments co-administrés, ce qui pourrait entraîner une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des événements cardiaques ont été rapportés avec Ira dans des études précliniques, par conséquent, les effets cardiaques potentiels D'Allera ne peuvent actuellement être exclus.

L'administration concomitante d'Alltera et de rifampicine n'est pas recommandée. La rifampicine en association avec Ira entraînera une diminution importante des concentrations de lopinavir qui peut à son tour diminuer significativement l'effet thérapeutique du lopinavir. Une exposition adéquate au lopinavir / ritonavir peut être obtenue lorsqu'une dose plus élevée d'Allera est utilisée, mais cela est associé à un risque plus élevé de toxicité hépatique et gastro-intestinale. Par conséquent, cette co-administration doit être évitée, sauf si elle est jugée strictement nécessaire.

L'utilisation concomitante d'Allera et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, tels que le budésonide et la triamcinolone, n'est pas recommandée sauf si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets corticostéroïdes systémiques, y compris le syndrome de Cushing et la suppression des surréniques.

Autre

Alltera n'est pas un remède contre l'infection par le VIH ou le SIDA. Bien qu'il ait été prouvé qu'une suppression virale efficace par un traitement antirétroviral réduisait considérablement le risque de transmission sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour prévenir la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales. Les personnes prenant IRA peuvent encore développer des infections ou d'autres maladies associées au VIH et au SIDA.

Patients avec des conditions coexistantes

Insuffisance hépatique

La sécurité et l'efficacité de Kaletra n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents significatifs. Kaletra hne contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les Patients atteints d'hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru d'effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, veuillez vous référer aux informations pertinentes sur le produit de ces médicaments.

Les Patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique, présentent une fréquence accumulée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et doivent être surveillés conformément à la pratique courante. S'il existe des signes d'aggravation de la maladie hépatique chez ces patients, une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé.

Des transaminases élevées avec ou sans taux de bilirubine élevés ont été rapportées chez les personnes mono-infectées par le VIH-1 et chez les personnes traitées pour une prophylaxie post-exposition dès 7 jours après l'initiation du lopinavir/ritonavir en association avec d'autres agents antirétroviraux. Dans certains cas, le dysfonctionnement hépatique grave.

Des tests de laboratoire appropriés doivent être effectués avant le début du traitement par lopinavir/ritonavir et une surveillance étroite doit être effectuée pendant le traitement.

Insuffisance rénale

La clarté rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, une augmentation des concentrations plasmatiques n'est pas attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines, il est peu probable qu'ils soient éliminés de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Hémophilie

Des cas d'augmentation des saignements, notamment d'hématomes cutanés spontanés et d'hémarthrose, ont été rapportés chez des patients atteints d'hémophilie de type A et B traités par des inhibiteurs de protéine. Chez certains patients, un facteur VIII supplémentaire a été administré. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par inhibiteurs de protéine a été poursuivi ou réintroduit si le traitement avait été interrompu. Une relation causale avait été évoquée, bien que le mécanisme d

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, y compris ceux qui ont développé une hypertriglycéridémie. Dans la plupart de ces cas, les patients ont eu des antécédents de pancréatite et/ou de traitement concomitant avec d'autres médicaments associés à la pancréatite. L'élévation marquée des triglycérides est un facteur de risque de développement de la pancréatite. Les Patients atteints d'une maladie à un stade avancé du VIH peuvent présenter un risque élevé de triglycérides et de pancréatite.

Une pancréatite doit être envisagée si des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales) ou des anomalies des valeurs de laboratoire (telles qu'une augmentation des valeurs sérieuses de lipase ou d'amylase) évocateurs d'une pancréatite doivent apparaître. Les Patients présentant ces signes ou symptômes doivent être évalués et le traitement par Kaletra doit être suspendu si un diagnostic de pancréatite est posé.

Reconstitution Immunitaire Syndrome Inflammatoire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'établissement d'un traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymtomatiques ou résiduels peut survenir et provoquer des conditions cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées dans les premières semaines ou les premiers mois suivant le début du CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales, et Pneumonie à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre de la reconstitution immunitaire, cependant, le délai d'apparition signalé est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

L'ostéonécrose

Bien que l'étiologie soit considérée comme multifactorielle (y compris l'utilisation de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle plus élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients présentant une maladie VIH avancée et/ou une exposition à long terme à un traitement par association d'antirétroviraux (CART). Les Patients doivent être invités à consulter un médecin s'ils éprouvent des douleurs articulaires, une raideur articulaire ou des difficultés de mouvement.

Allongement de L'intervalle PR

Il a été démontré que le Lopinavir/ritonavir provoque un léger allongement asymptomatique de l'intervalle PR chez certains sujets adultes sains. Rares rapports de 2^nd ou 3^rd degré de blocage atroventriculaire chez des patients présentant une cardiopathie structurelle sous-jacente et des anomalies préexistantes du système de conduction ou chez des patients recevant des médicaments connus pour prolonger l'intervalle PR (tels que le vérapamil ou l'atazanavir) ont été rapportés chez des patients recevant du lopinavir/ritonavir. Kaletra doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Poids et paramètres métalliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il existe dans certains cas des preuves d'un effet de traitement, tandis que pour le gain de poids, il n'y a aucune preuve solide dépendant cela à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux lignes directrices établies pour le traitement du VIH. Les troubles lipidiques doivent être traités comme cliniquement appropriés.

Interactions avec les médicaments

Kaletra contient du lopinavir et du ritonavir, qui sont tous deux des inhibiteurs de l'isoforme CYP3A P450. Kaletra est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. ces augmentations des concentrations plasmatiques des médicaments co-administrés pourraient augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables.

Des interactions médicamenteuses mortelles et potentiellement mortelles ont été rapportées chez des patients traités par la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A comme le ritonavir. L'administration concomitante de colchicine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique.

La combinaison de Kaletra avec:

- le tadalafil, indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, n'est pas recommandé ,

- riociguat n est pas recommandé ,

- vorapaxar n est pas recommandé ,

- l'acide fusidique dans les infections ostéo-articulaires n'est pas recommandé ,

- salmétérol n est pas recommande ,

- le rivaroxaban n'est pas recommandé.

L'association de Kaletra avec l'atorvastatine n'est pas recommandée. Si l'utilisation de l'atorvastatine est considérée comme strictement nécessaire, la dose la plus faible possible d'atorvastatine doit être administrée avec une surveillance attentive de la sécurité. Des précautions doivent également être prises et des doses réduites doivent être envisagées si Kaletra est utilisé en même temps que la rosuvastatine. Si un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée.

Inhibiteurs de la PDE5

Une prudence particulière doit être utilisée lors de la prescription de sildénafil ou de tadalafil pour le traitement de la dysfonction érectile chez les patients recevant Kaletra. L'administration concomitante de Kaletra avec ces médicaments devrait augmenter sensiblement leurs concentrations et peut entraîner des effets indésirables associés tels que hypotension, syncope, modifications visuelles et érection prolongée. L'administration concomitante d'Avanafil ou de vardénafil et de lopinavir / ritonavir hne contre-indiquée. L'utilisation concomitante de sildénafil prescribed pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire avec Kaletra hne contre-indiquée

Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription de Kaletra et de médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT tels que: chlorphéniramine, quinidine, érythromycine, clarithromycine. En effet, Kaletra pourrait augmenter les concentrations des médicaments co-administrés, ce qui pourrait entraîner une augmentation des effets indésirables cardiaques associés. Des événements cardiaques ont été rapportés avec Kaletra dans des études précliniques, par conséquent, les effets cardiaques potentiels de Kaletra ne peuvent actuellement être exclus.

L'administration concomitante de Kaletra et de rifampicine n'est pas recommandée. La rifampicine en association avec Kaletra entraîne une forte diminution des concentrations de lopinavir, ce qui peut à son tour diminuer significativement l'effet thérapeutique du lopinavir. Une exposition adéquate au lopinavir / ritonavir peut être obtenue lorsqu'une dose plus élevée de Kaletra est utilisée, mais cela est associé à un risque plus élevé de toxicité hépatique et gastro-intestinale. Par conséquent, cette co-administration doit être évitée, sauf si elle est jugée strictement nécessaire.

L'utilisation concomitante de Kaletra et de fluticasone ou d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4, tels que le budésonide et la triamcinolone, n'est pas recommandée sauf si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets corticostéroïdes systémiques, y compris le syndrome de Cushing et la suppression des surréniques.

Autre

Les Patients prenant la solution buvable, en particulier ceux présentant une insuffisance rénale ou une diminution de la capacité de métaboliser le propylène glycol (par exemple ceux d'origine asiatique), doivent être surveillés pour détecter les effets indésirables potentiellement liés à la toxicité du propylène glycol (c.-à-d. convulsions, stupeur, tachycardie, hyperosmolarité, acidose lactique, toxicité rénale, hémolyse).

Kaletra n'est pas un remède contre l'infection par le VIH ou le SIDA. Bien qu'il ait été prouvé qu'une suppression virale efficace par un traitement antirétroviral réduisait considérablement le risque de transmission sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour prévenir la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales. Les personnes prenant Kaletra peuvent encore développer des infections ou d'autres maladies associées au VIH et au SIDA.

Outre le propylène glycol tel que décrit ci-dessus, Kaletra solution buvable contient de l'alcool (42% v/v) qui est potentiellement nocif pour les personnes souffrant d'une maladie du foie, d'alcoolisme, d'épilepsie, de lésions cérébrales ou de maladies, ainsi que pour les femmes enceintes et les enfants. Il peut modifier ou augmenter les effets d'autres médicaments. Kaletra solution buvable contient jusqu'à 0.8 g de fructose par dose lorsqu'il est pris selon les recommandations posologiques. Cela peut ne pas convenir en cas d'intolérance héréditaire au fructose. Kaletra solution buvable contient jusqu'à 0.3 g de glycérol par dose. Seulement à des doses élevées par inadvertance, il peut causer des maux de tête et des troubles gastro-intestinaux. En outre, l'huile de ricine hydrogénée de polyoxol 40 et le potassium présents dans la solution buvable de Kaletra ne peuvent provoquer qu'à fortes doses involontaires des troubles gastro-intestinaux. Les Patients suivant un régime faible en potassium doivent être mis en garde

Risque particulier de toxicité par rapport à la quantité d'alcool et de propylène glycol contenue dans Kaletra solution buvable

Les professionnels de la santé doivent savoir que Kaletra solution buvable hne très concentrée et contient 42,4% d alcool (v/v) et 15,3% de propylène glycol (p/v). Chaque 1 ml de Kaletra solution buvable contient 356,3 mg d'alcool et 152,7 mg de propylène glycol.

Une attention particulière doit être accordée au calcul précis de la dose de Kaletra, à la transcription de la commande de médicament, aux informations de distribution et aux instructions de dosage afin de minimiser le risque d'erreurs de médication et de surdosage. Ceci est particulièrement important pour les nourrissons et les jeunes enfants.

Les quantités totales d'alcool et de propylène glycol de tous les médicaments à administrer aux aliments doivent être prises en compte afin d'éviter la toxicité de ces excipients. Les aliments doivent être extrêmement surveillés pour la toxicité liée à Kaletra solution buvable, y compris: hyperosmolalité, avec ou sans acidose lactique, toxicité rénale, dépression du système nerveux central (SNC) (y compris stupeur, coma et apnée), convulsions, hypotonie, arythmies cardiaques et modifications de L'ECG, et hémolyse. Des cas potentiellement mortels de toxicité cardiaque (y compris bloc auriculo-ventriculaire complet, bradycardie et cardiomyopathie), d'acidose lactique, d'insuffisance rénale aiguë, de dépression du SNC et de complications respiratoires entraînant la mort ont été rapportés, principalement chez les nouveaux-nés prématurés recevant Kaletra solution buvable.

Sur la base des résultats d'une étude pédiatrique (les expositions observées étaient d'environ 35% ASC₁₂ et 75% inférieur C_min que chez les adultes), les jeunes enfants de 14 jours à 3 mois pourraient avoir une exposition sous-optimale avec un risque potentiel de suppression virologique inadaptée et d'apparition de résistance.

Étant donné que Kaletra solution buvable contient de l'alcool, il n'est pas recommandé de l'utiliser avec des tubes d'alimentation en polyuréthane en raison d'une incompatibilité potentielle.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Les Patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées pendant le traitement par Alltera.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été effectuée. Les Patients doivent être informés que des nausées ont été rapportées pendant le traitement par Kaletra.

Kaletra solution buvable contient environ 42% v / V d'alcool.

L ONU. Résumé du profil de sécurité

La sécurité D'Allera a été étudiée chez plus de 2600 patients dans les essais cliniques de Phase II-IV, dont plus de 700 ont reçu une dose de 800/200 mg (6 gélules ou 4 comprimés) une fois par jour. Avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (Inti), dans certaines études, Alltera a été utilisé en association avec l'efavirenz ou la névirapine.

Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement par ira au cours des essais cliniques ont été la diarrhée, les nausées, les vomissements, l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie. Le risque de diarrhée peut être plus élevé avec l'administration D'aller une fois par jour. Des diarrhées, des nausées et des vomissements peuvent survenir au début du traitement, tandis qu'une hypertriglycéridémie et une hypercholestérolémie peuvent survenir plus tard. Les effets irréversibles liés au traitement ont entraîné l'arrêt prématuré de l'étude chez 7% des sujets des études de Phase II à IV.

Il est important de noter que des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant ira, y compris ceux qui ont développé une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l'intervalle PR ont été rapportées pendant le traitement par Alltera.

B. liste tabulée des effets indésirables

Effets indésirables des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation chez l'adulte et l'enfant:

Les événements suivants ont été identifiés comme des effets indésirables. La catégorie de fréquence comprend tous les événements signalés d'intensité modérée à sévère, quelle que soit l'évaluation de la causalité individuelle. Les effets indésirables sont affichés par classe d'organismes du système. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité: très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100 à < 1/10), Peu fréquemment (>1/1000 à < 1/100) et Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Les à © và © nements notà © s comme ayant une frà © quence  € œNot knownâ € ont à © tà © identifià © s par la surveillance post-commercialisation.

<: pancreatitis and lipids>

C. Description de certains effets indésirables

Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie intranasale, cela pourrait également se produire avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par la voie P450 3A, par exemple le budésonide.

Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), une myalgie, une myosite et, rarement, une rhabdomyolyse ont été rapportées avec des inhibiteurs de protéase, en particulier en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral.

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés, mais le délai d'apparition est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement par association d'antirétroviraux (CART). La fréquence de ce phénomène hne inconnue.

D. les populations pédiatriques

Chez les enfants de 2 ans et plus, la nature du profil d'innocence est similaire à celle observée chez les adultes (voir le tableau de la section b).

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet irréversible suspecté via le système de carte jaune:

Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA carte jaune dans Google Play ou Apple App Store

L ONU. Résumé du profil de sécurité

L'innocuité de Kaletra a été étudiée chez plus de 2600 patients dans les essais cliniques de Phase II-IV, dont plus de 700 ont reçu une dose de 800/200 mg (6 gélules ou 4 comprimés) une fois par jour. Avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (Inti), dans certaines études, Kaletra a été utilisé en association avec l'efavirenz ou la névirapine.

Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement par Kaletra au cours des essais cliniques ont été la diarrhée, les nausées, les vomissements, l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie. Des diarrhées, des nausées et des vomissements peuvent survenir au début du traitement, tandis qu'une hypertriglycéridémie et une hypercholestérolémie peuvent survenir plus tard. Les effets irréversibles liés au traitement ont entraîné l'arrêt prématuré de l'étude chez 7% des sujets des études de Phase II à IV.

Il est important de noter que des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients recevant Kaletra, y compris ceux qui ont développé une hypertriglycéridémie. De plus, de rares augmentations de l'intervalle PR ont été rapportées au cours du traitement par Kaletra.

B. liste tabulée des effets indésirables

Effets indésirables des essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation chez l'adulte et l'enfant:

Les événements suivants ont été identifiés comme des effets indésirables. La catégorie de fréquence comprend tous les événements signalés d'intensité modérée à sévère, quelle que soit l'évaluation de la causalité individuelle. Les effets indésirables sont affichés par classe d'organismes du système. Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité: très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100 à < 1/10), Peu fréquemment (>1/1000 à < 1/100) et Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Les à © và © nements notà © s comme ayant une frà © quence  € œNot knownâ € ont à © tà © identifià © s par la surveillance post-commercialisation.

<: pancreatitis and lipids>

C. Description de certains effets indésirables

Le syndrome de Cushing a été rapporté chez des patients recevant du ritonavir et du propionate de fluticasone inhalé ou administré par voie intranasale, cela pourrait également se produire avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par la voie P450 3A, par exemple le budésonide.

Une augmentation de la créatine phosphokinase (CPK), une myalgie, une myosite et, rarement, une rhabdomyolyse ont été rapportées avec des inhibiteurs de protéase, en particulier en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral.

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Graves) ont également été signalés, mais le délai d'apparition est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement par association d'antirétroviraux (CART). La fréquence de ce phénomène hne inconnue.

D. les populations pédiatriques

Chez les enfants de 14 jours et plus, la nature du profil d'innocence est similaire à celle observée chez les adultes (voir le tableau de la section b).

Déclaration des effets indésirables suspectés

Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet irréversible suspecté via le système de carte jaune:

Site web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez carte jaune MHRA dans Google Play ou Apple App Store.

À ce jour, L'expérience humaine de surdosage aigu avec Alltera est limitée.

Les signes cliniques indésirables observés chez le chien comprenaient salivation, vomissements et diarrhée/selles anormales. Les signes de toxicité observés chez la souris, le rat ou le chien comprenaient une diminution de l'activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation et des tremblements.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec Alltera. Le traitement du surdosage par Ira consiste en des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Si cela est indiqué, l'élimination de la substance active non absorbée doit être obtenue par des vomissements ou un lavage gastrique. L'administration de charbon actif peut également être utilisée pour faciliter l'élimination de la substance active non absorbée. Comme tout sera fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit bénéfique pour une élimination significative de la substance active

À ce jour, L'expérience humaine de surdosage aigu avec Kaletra est limitée.

Des surdoses avec Kaletra solution buvable ont été rapportées (y compris une issue fatale). Les événements suivants ont été rapportés en association avec des surdoses involontaires chez les nouveau-nés prématurés: bloc auriculo-ventriculaire complet, cardiomyopathie, acidose lactique et insuffisance rénale aiguë.

Les signes cliniques indésirables observés chez le chien comprenaient salivation, vomissements et diarrhée/selles anormales. Les signes de toxicité observés chez la souris, le rat ou le chien comprenaient une diminution de l'activité, une ataxie, une émaciation, une déshydratation et des tremblements.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec Kaletra. Le traitement du surdosage par Kaletra consiste en des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. Si cela est indiqué, l'élimination de la substance active non absorbée doit être obtenue par des vomissements ou un lavage gastrique. L'administration de charbon actif peut également être utilisée pour faciliter l'élimination de la substance active non absorbée. Kaletra étant fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit bénéfique pour une élimination significative de la substance active

Cependant, la dialyse peut éliminer à la fois l'alcool et le propylène glycol en cas de surdosage avec Kaletra solution buvable.

Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systématique, antiviraux pour le traitement des infections à VIH, combinaisons, code ATC: J05AR10

Mécanisme d'action

Le Lopinavir fournit l'activité antivirale d'Alltera. Le Lopinavir est un inhibiteur des protéines VIH-1 et VIH-2. Inhibition de la protéase du VIH empêche le clivage de l' gag-pol polyprotéine entraînant la production de virus immatures et non infectieux.

Effets sur l'électrocardiogramme

L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée contrôlée randomisée, placebo et active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 39 adultes en bonne santé, avec 10 mesures sur 12 heures le jour 3. Les différences moyennes maximales (limite de confiance supérieure à 95%) entre le QTcF et le placebo étaient de 3.6 (6.3) et 13.1(15.8) versez 400/100 mg deux fois par jour et suprathérapeutiques 800/200 mg deux fois par jour LPV/ r, respectivement. L'ensemble induit de L'intervalle QRS de 6 ms à 9.5 ms avec une dose élevée de lopinavir / ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribuent à l'allongement de L'intervalle QT. Les deux régimes ont entraîné des expositions au Jour 3 qui étaient d'environ 1.5 et 3 fois plus élevés que ceux observés avec les doses recommandées une fois par jour ou deux fois par jour de LPV / r à l'état d'équilibre. Aucun sujet n'a présenté une augmentation de L'intervalle QTcF supérieure à 60 ms par rapport à l'inclusion ou un intervalle QTcF dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 ms

Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé chez les sujets recevant lopinavir/ritonavir dans la même étude au jour 3. Les changements moyens par rapport aux valeurs initiales dans l'intervalle PR variaient de 11,6 ms à 24,4 ms dans l'intervalle de 12 heures après la dose. L'intervalle PR maximal était de 286 ms et aucun bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré n'a été observé.

Activité antivirale in vitro

Le in vitro l'activité antivirale du lopinavir contre les souches du VIH en laboratoire et en clinique a été évaluée dans les lignées cellulaires lymphoblastiques et les lymphocytes du sang périphérique infectés de façon aiguë, respectivement. En l'absence de sérum humain, la moyenne IC₅₀ le taux de lopinavir contre cinq souches de laboratoire différentes du VIH-1 était de 19 nM. En l'absence et la présence de 50% de sérum humain, L'IC moyen₅₀ du lopinavir contre le VIH-1_IIIB dans les cellules MT4 était 17 nM et 102 nM, respectivement. En l'absence de sérum humain, la moyenne IC₅₀ le lopinavir était de 6,5 nM contre plusieurs isolats cliniques du VIH-1.

Résistance

Sélection In vitro de la résistance

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite au lopinavir ont été sélectionnés in vitro. Le VIH-1 a été repiquées in vitro avec le lopinavir seul et avec le lopinavir plus le ritonavir aux rapports de concentration représentant la gamme des rapports de concentration plasmatique observés pendant le traitement par Ira. L'analyse génotypique et phénotypique des virus sélectionnés dans ces passages suggère que la présence de ritonavir, à ces rapports de concentration, n'influence pas de façon mesurable la sélection des virus résistants au lopinavir. Dans l'ensemble, l' in vitro la caractérisation de la résistance croisée phénotypique entre le lopinavir et d'autres inhibiteurs de la protéine suggère que la diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement liée à la diminution de la sensibilité au ritonavir et à l'indinavir, mais n'est pas nécessairement liée à la diminution de la sensibilité à l'amprénavir, au saquinavir et au nelfinavir.

Analyse de la rà © sistance chez les patients ARV-naÃve

Dans les à © tudes cliniques avec un nombre limità © dâ'isolats analysà © s, le choix de la rà © sistance au lopinavir nâ'a pas à © tà © observà © chez les patients naÃve sans rà © sistance significative à lâ'inhibiteur de la protà © e à lâ'inclusion. Voir plus loin la description détaillée des études cliniques.

Analyse de la résistance chez les patients expérimentés en PI

La sélection de la résistance au lopinavir chez des patients ayant échoué à un traitement antérieur par inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse des isolats longitudinaux de 19 sujets ayant subi un inhibiteur de protéase dans 2 études de Phase II et une étude de Phase III qui ont présenté soit une suppression virologique incomplète, soit un rebond viral in vitro résistance entre l'inclusion et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification multipliée par deux de la sensibilité phénotypique au lopinavir). La résistance incrémentale était la plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de la protéine, mais la sensibilité au lopinavir était < 40 fois plus faible à l'inclusion. Les Mutations V82A, I54V et M46I sont apparues le plus fréquemment. Les Mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de L'IC₅₀ par rapport aux isolats de base (de 6,2 à 43 fois, par rapport au virus de type sauvage).

Corrélats génotypiques de la sensibilité phénotypique réduite au lopinavir chez les virus sélectionnés par d'autres inhibiteurs de protéine. Le in vitro l'activité antivirale du lopinavir contre 112 isolats cliniques prélevés chez des patients ayant échappé au traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de protéine a été évaluée. Dans ce panel, les mutations suivantes de la protéine du VIH ont été associées à une réduction in vitro sensibilité au lopinavir: L10F / I / R/ V, K20M/R, L24i, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. ₅₀ de lopinavir contre des isolats avec 0 − 3, 4 − 5, 6 − 7 et 8 − 10 mutations aux positions d'acides aminés ci-dessus était 0,8, 2,7 13,5 et 44,0 fois plus élevé que la CE₅₀ contre le VIH de type sauvage, respectivement. Les 16 virus qui présentaient un changement de sensibilité supérieur à 20 fois contenaient tous des mutations aux positions 10, 54, 63 plus 82 et/ou 84. De plus, ils contenaient une médiane de 3 mutations aux positions d'acides aminés 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, des mutations V32I et I47A ont été observées dans des isolats de rebond présentant une sensibilité réduite au lopinavir chez des patients ayant reçu un traitement par Ira et des mutations I47A et L76V ont été observées dans des isolats de rebond présentant une sensibilité réduite au lopinavir chez des patients recevant un traitement par Ira

Les Conclusions concernant la pertinence de mutations ou de schémas de mutation particuliers peuvent être modifiées avec des données supplémentaires, et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation actuels pour analyser les résultats des tests de résistance.

Activité antivirale d'ira chez les patients en échec du traitement par inhibiteur de protéine

La pertinence clinique de la réduction in vitro la sensibilité au lopinavir a été examinée en évaluant la réponse virologique au traitement par Ira, par rapport au génotype et au phénotype viraux initiaux, chez 56 patients ayant précédemment échoué un traitement par inhibiteurs multiples de la protéine. EC₅₀ le taux de lopinavir par rapport aux 56 isolats viraux initiaux était de 0,6 à 96 fois plus élevé que la CE₅₀ contre le VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement par Ira, éfavirenz et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, l'ARN plasmatique du VIH ≤ 400 copies/ml a été observé dans 93% (25/27), 73% (11/15), et 25% (2/8) des patients présentant une sensibilité < 10 fois, 10 à 40 fois et > 40 fois réduite au lopinavir à l'inclusion, respectivement. De plus, une réponse virologique a été observée dans 91% (21/23), 71% (15/21) et 33% (2/6) patients présentant 0 − 5, 6 − 7 et 8 − 10 mutations des mutations ci-dessus dans la protéine du VIH associées à une réduction in vitro sensibilité au lopinavir. Étant donné que ces patients n'avaient jamais été exposés ni à ira ni à l'efavirenz, une partie de la réponse peut être attribuée à l'activité antivirale de l'efavirenz, en particulier chez les patients porteurs d'un virus hautement résistant au lopinavir. L'étude ne contenait pas de bras de contrôle de patients ne recevant pas Alltera.

Résistance croisée

Activité d'autres inhibiteurs de protéase contre des isolats qui ont développé une résistance incrémentielle au lopinavir après le traitement par IRA chez des patients ayant subi des nations unies inhibiteur de protéase: la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase a été analysée chez des 18 isolats de rebond ayant démontré une évolution de la résistance au lopinavir au cours de 3 études de Phase II et d'une étude de Phase III chez alltera chez des patients ayant subi des Nations Unies inhibiteur de protéine. Le pli médian IC₅₀ le taux de lopinavir de la scé 18 isolats à l'inclusion et au rebond était de 6,9 et 63 fois, respectivement, par rapport au virus de type sauvage. En général, les isolats de rebond ont été conservés (s'ils étaient résistants croisés à l'inclusion) ou ont développé une résistance croisée significative à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir. Des diminutions modestes de l'activité de l'ampliavir ont été notées avec une augmentation médiane de L'IC₅₀ de 3,7 à 8 fois dans les isolats de référence et de rebond, respectivement. Les isolats ont conservé leur sensibilité au tipranavir avec une augmentation médiane de IC₅₀ dans les isolats de base et de rebond de 1,9 et 1,8 fois, respectivement, par rapport au virus de type sauvage. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection à VIH-1 résistante au lopinavir.

Les résultats cliniques

Les effets d'Allera (en association avec d'autres agents antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (taux plasmatiques d'ARN du VIH et numération des lymphocytes T CD4) ont été étudiés dans des études contrôlées d'Allera d'une durée de 48 à 360 semaines.

L'Adulte

Patients sans traitement antirétroviral préalable

L'Etude M98 - 863 a à © tà © un essai randomisà © en double aveugle de 653 patients sous traitement anti rà © troviral naÃve ayant trait à Alltera (400/100 mg deux fois par jour) comparà © au nelfinavir (750 mg trois fois par jour) plus la stavudine et la lamivudine. La numération initiale moyenne des lymphocytes T CD4 était de 259 cellules / mm³ (gamme: 2 à 949 cellules / mm³) et L'ARN plasmatique moyen de référence du VIH-1 était de 4,9 log₁₀ copies / ml (gamme: de 2,6 à 6.8 journal₁₀ copies/ml).

Le tableau 1

* intention de traiter l'analyse où les patients avec des valeurs manquantes sont considérés comme des échecs virologiques

†p < 0,001

Cent treize patients traités par le nelfinavir et 74 patients traités par le lopinavir / ritonavir avaient un ARN VIH supérieur à 400 copies / ml pendant le traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ceux-ci, des isolats de 96 patients traités par le nelfinavir et de 51 patients traités par le lopinavir/ritonavir ont pu être amplifiés pour le test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M dans la protéine, a été observée chez 41/96 (43%) patients. La résistance au lopinavir, définie comme la présence de toute mutation primaire ou du site actif de la protéine (voir ci-dessus), a été observée chez 0/51 (0%) patients. L'absence de résistance au lopinavir a été confirmée par une analyse phénotypique

L'Etude M05-730 a à © tà © un essai randomisé, ouvert et multicentrique comparant le traitement avec Ira 800/200 mg une fois par jour plus le tenofovir DF et L'emtricitabine versus Allera 400/100 mg deux fois par jour plus le tenofovir DF et l'emtricitabine chez 664 patients sous traitement antirã © troviral-naÃve. Compte tenu de l'interaction pharmacocinétique entre IRA et le ténofovir, les résultats de cette étude pourraient ne pas être strictement extrapolables lorsque d'autres schémas de base sont utilisés avec Ira. Les Patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir la newsletter Alltera 800/200 mg une fois par jour (n = 333) ou Alltera 400/100 mg deux fois par jour (n = 331). Une stratification supplémentaire au sein de chaque groupe était de 1: 1 (comprimé par rapport à la capsule molle). Les Patients ont reçu le comprimé ou la formulation de gélule molle pendant 8 semaines, après quoi tous les patients ont reçu la formulation de comprimé une fois par jour ou deux fois par jour pendant le reste de l'étude. Les Patients ont reçu de l'emtricitabine 200 mg une fois par jour et du ténofovir DF 300 mg une fois par jour. La non-infériorité définie par le protocole de la posologie une fois par jour par rapport à la posologie deux fois par jour a été démontrée si la limite inférieure de l'intervalle de confiance de 95% pour la différence de proportion de sujets répondant (une fois par jour moins deux fois par jour) excluait -12% à la semaine 48. L'âge moyen des patients inscrits était de 39 ans (intervalle: 19 à 71 ans), 75% étaient de race blanche et 78% étaient de sexe masculin. La numération initiale moyenne des lymphocytes T CD4 était de 216 cellules / mm3 (plage: 20 à 775 cellules / mm³) et L'ARN plasmatique moyen de référence du VIH - 1 était de 5,0 log₁₀ copies / ml (gamme: de 1,7 à 7.0 journal₁₀ copies/ml).

Le tableau 2

Jusqu'à la semaine 96, les résultats des tests de résistance génotypique étaient disponibles chez 25 patients du groupe QD et 26 patients du groupe BID qui avaient une réponse virologique incomplète. Dans le groupe QD, aucun patient n'a démontré de résistance au lopinavir, et dans le groupe BID, 1 patient présentant une résistance significative aux inhibiteurs de protéine au début de l'étude a démontré une résistance supplémentaire au lopinavir lors de l'étude.

Une réponse virologique soutenue à ira (en association avec des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée dans une petite étude de Phase II (M97-720) pendant 360 semaines de traitement. Une centaine de patients ont été initialement traités par Ira dans l'étude (dont 51 patients recevant 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients à 200/100 mg deux fois par jour ou 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients ont été convertis en ira en ouvert à la dose de 400/100 mg deux fois par jour entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients (39%) ont interrompu l'étude, dont 16 (16%) ont interrompu l'étude en raison d'événements indésirables, dont l'un était associé à un décès. Soixante et un patients ont terminé l'étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour tout au long de l'étude).

Le tableau 3

Au cours des 360 semaines de traitement, l'analyse génotypique des isolats viraux a été menée avec succès chez 19 des 28 patients dont L'ARN du VIH confirmé est supérieur à 400 copies / ml et n'a révélé aucune mutation primaire ou active du site de la protéine (acides aminés en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou inhibiteur de protéase résistance phénotypique.

Patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral

M06-802 était une étude ouverte randomisée comparant l'innocuité, la tolérance et l'activité antivirale d'une dose quotidienne et deux fois par jour de comprimés de lopinavir/ritonavir chez 599 sujets présentant une charge virale détectable pendant qu'ils recevaient leur traitement antiviral actuel. Les Patients n'avaient pas été traités au préalable par lopinavir / ritonavir. Ils ont été randomisés dans un rapport 1: 1 pour recevoir la newsletter soit 800/200 mg de lopinavir/ritonavir une fois par jour (n = 300), soit 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour (n = 299). Les Patients ont reçu au moins deux inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse sélectionnés par l'enquêteur. La population inscrite était légèrement expérimentée en PI, plus de la moitié des patients n'ayant jamais reçu de PI antérieur et environ 80% des patients présentant une souche virale avec moins de 3 mutations en PI. L'âge moyen des patients inscrits était de 41 ans( intervalle: 21 à 73 ans), 51% étaient de race blanche et 66% étaient de sexe masculin. La numération initiale moyenne des lymphocytes T CD4 était de 254 cellules / mm³ (gamme: 4 à 952 cellules / mm³) et L'ARN plasmatique moyen de référence du VIH-1 était de 4,3 log₁₀ copies / ml (gamme: de 1,7 à 6.6 journal₁₀ copies/ml). Environ 85% des patients présentaient une charge virale inférieure à 100 000 copies/ml.

Tableau 4

Jusqu'à la semaine 48, les résultats des tests de résistance génotypique étaient disponibles chez 75 patients du groupe QD et 75 patients du groupe BID qui avaient une réponse virologique incomplète. Dans le groupe QD, 6/75 (8%) patients ont présenté de nouvelles mutations de l'inhibiteur primaire de la protéine (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), comme l'ont fait 12/77 (16%) patients dans le groupe BID.

L'Utilisation Pédiatrique

M98-940 était une etude en ouverture d'une formulation liquide d'Allera chez 100 antirétroviraux naÃve (44%) et des patients pédiatriques expérimentaux (56%). Tous les patients à © taient des inhibiteurs non nuclà © osidiques de la transcriptase inverse naÃve. Les Patients ont été randomisés à cause de 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m² ou 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir par m². Les patients atteints de NaÃve ont à © galement reçu des inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse. Les patients expérimentés ont reçu de la névirapine plus jusqu'à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'innocuité, l'efficacité et les profils pharmacocinétiques des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement chez chaque patient. Par la suite, tous les patients ont été poursuivis sur le 300/75 mg par m² dose. Les Patients avaient des nations unies âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans) avec 14 patients de moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La numération initiale moyenne des lymphocytes T CD4 était de 838 cellules / mm³ et L'ARN plasmatique moyen de référence du VIH-1 était de 4,7 log₁₀ copies / ml.

Tableau 5

KONCERT / PENTA 18 est une étude prospective multicentrique, randomisée et ouverte qui a évalué le profil pharmacocinétique, l'efficacité et l'innocuité d'une administration deux fois par jour de lopinavir / ritonavir 100 mg/25 mg comprimés dosés en poids dans le cadre d'une association antirétrovirale (cART) chez des enfants infectés par le VIH-1 virologiquement supprimés (n=173). Les enfants étaient éligibles lorsqu'ils étaient âgés de <18 ans, pesant >15 kg, recevant un panier contenant lopinavir / ritonavir, de l'acide ribonucléique (ARN) VIH-1 <50 copies/ml pendant au moins 24 semaines et capables d'avaler des comprimés. À la semaine 48, l'efficacité et l'innocuité de l'administration de lopinavir/ritonavir deux fois par jour (n=87) dans la population pédiatrique ayant reçu des comprimés de lopinavir/ritonavir à 100 mg/25 mg étaient compatibles avec les résultats d'études antérieures chez l'adulte et chez l'enfant utilisant lopinavir / ritonavir deux fois par jour. Le pourcentage de patients avec un rebond viral confirmé > 50 copies / ml pendant 48 semaines de suivi était plus élevé chez les patients pédiatriques recevant des comprimés de lopinavir / ritonavir une fois par jour (12%) que chez les patients recevant l'administration deux fois par jour (8%, p = 0.19), principalement en raison d'une adhésion plus faible dans le groupe une fois par jour. Les données d'efficacité favorisant le traitement deux fois par jour sont renforcées par une différence de paramètres pharmacocinétiques favorisant significativement le traitement deux fois par jour

Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systématique, antiviraux pour le traitement des infections à VIH, combinaisons, code ATC: J05AR10

Mécanisme d'action

Le Lopinavir fournit l'activité antivirale de Kaletra. Le Lopinavir est un inhibiteur des protéines VIH-1 et VIH-2. Inhibition de la protéase du VIH empêche le clivage de l' gag-pol polyprotéine entraînant la production de virus immatures et non infectieux.

Effets sur l'électrocardiogramme

L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée contrôlée randomisée, placebo et active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) chez 39 adultes en bonne santé, avec 10 mesures sur 12 heures le jour 3. Les différences moyennes maximales (limite de confiance supérieure à 95%) entre le QTcF et le placebo étaient de 3.6 (6.3) et 13.1(15.8) versez 400/100 mg deux fois par jour et suprathérapeutiques 800/200 mg deux fois par jour LPV/ r, respectivement. L'ensemble induit de L'intervalle QRS de 6 ms à 9.5 ms avec une dose élevée de lopinavir / ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribuent à l'allongement de L'intervalle QT. Les deux régimes ont entraîné des expositions au Jour 3 qui étaient d'environ 1.5 et 3 fois plus élevé que ceux observés avec les doses recommandées une fois par jour ou deux fois par jour de LPV / r à l'état d'équilibre. Aucun sujet n'a présenté une augmentation de L'intervalle QTcF supérieure à 60 ms par rapport à l'inclusion ou un intervalle QTcF dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 ms

Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé chez les sujets recevant lopinavir/ritonavir dans la même étude au jour 3. Les changements moyens par rapport aux valeurs initiales dans l'intervalle PR variaient de 11,6 ms à 24,4 ms dans l'intervalle de 12 heures après la dose. L'intervalle PR maximal était de 286 ms et aucun bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré n'a été observé.

Activité antivirale in vitro

Le in vitro l'activité antivirale du lopinavir contre les souches du VIH en laboratoire et en clinique a été évaluée dans les lignées cellulaires lymphoblastiques et les lymphocytes du sang périphérique infectés de façon aiguë, respectivement. En l'absence de sérum humain, la moyenne IC₅₀ le taux de lopinavir contre cinq souches de laboratoire différentes du VIH-1 était de 19 nM. En l'absence et la présence de 50% de sérum humain, L'IC moyen₅₀ du lopinavir contre le VIH-1_IIIB dans les cellules MT4 était 17 nM et 102 nM, respectivement. En l'absence de sérum humain, la moyenne IC₅₀ le lopinavir était de 6,5 nM contre plusieurs isolats cliniques du VIH-1.

Résistance

Sélection In vitro de la résistanceDes isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite au lopinavir ont été sélectionnés in vitro. Le VIH-1 a été repiquées in vitro avec le lopinavir seul et avec le lopinavir plus le ritonavir aux rapports de concentration représentant la gamme des rapports de concentration plasmatique observés pendant le traitement par Kaletra. L'analyse génotypique et phénotypique des virus sélectionnés dans ces passages suggère que la présence de ritonavir, à ces rapports de concentration, n'influence pas de façon mesurable la sélection des virus résistants au lopinavir. Dans l'ensemble, l' in vitro la caractérisation de la résistance croisée phénotypique entre le lopinavir et d'autres inhibiteurs de la protéine suggère que la diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement liée à la diminution de la sensibilité au ritonavir et à l'indinavir, mais n'est pas nécessairement liée à la diminution de la sensibilité à l'amprénavir, au saquinavir et au nelfinavir.

Analyse de la rà © sistance chez les patients ARV-naÃve

Dans les à © tudes cliniques avec un nombre limità © dâ'isolats analysà © s, le choix de la rà © sistance au lopinavir nâ'a pas à © tà © observà © chez les patients naÃve sans rà © sistance significative à lâ'inhibiteur de la protà © e à lâ'inclusion. Voir plus loin la description détaillée des études cliniques.

Analyse de la résistance chez les patients expérimentés en PI

La sélection de la résistance au lopinavir chez des patients ayant échoué à un traitement antérieur par inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse des isolats longitudinaux de 19 sujets ayant subi un inhibiteur de protéase dans 2 études de Phase II et une étude de Phase III qui ont présenté soit une suppression virologique incomplète, soit un rebond viral in vitro résistance entre l'inclusion et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification multipliée par deux de la sensibilité phénotypique au lopinavir). La résistance incrémentale était la plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de la protéine, mais la sensibilité au lopinavir était < 40 fois plus faible à l'inclusion. Les Mutations V82A, I54V et M46I sont apparues le plus fréquemment. Les Mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de L'IC₅₀ par rapport aux isolats de base (de 6,2 à 43 fois, par rapport au virus de type sauvage).

Corrélats génotypiques de la sensibilité phénotypique réduite au lopinavir chez les virus sélectionnés par d'autres inhibiteurs de protéine. Le in vitro l'activité antivirale du lopinavir contre 112 isolats cliniques prélevés chez des patients ayant échappé au traitement par un ou plusieurs inhibiteurs de protéine a été évaluée. Dans ce panel, les mutations suivantes de la protéine du VIH ont été associées à une réduction in vitro sensibilité au lopinavir: L10F / I / R/ V, K20M/R, L24i, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. ₅₀ de lopinavir contre des isolats avec 0 − 3, 4 − 5, 6 − 7 et 8 − 10 mutations aux positions d'acides aminés ci-dessus était 0,8, 2,7 13,5 et 44,0 fois plus élevé que la CE₅₀ contre le VIH de type sauvage, respectivement. Les 16 virus qui présentaient un changement de sensibilité supérieur à 20 fois contenaient tous des mutations aux positions 10, 54, 63 plus 82 et/ou 84. De plus, ils contenaient une médiane de 3 mutations aux positions d'acides aminés 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, des mutations V32I et I47A ont été observées dans des isolats de rebond présentant une sensibilité réduite au lopinavir chez des patients ayant reçu un traitement par Kaletra inhibiteur de protéase, et des mutations I47A et L76V ont été observées dans des isolats de rebond présentant une sensibilité réduite au lopinavir chez des patients recevant un traitement par Kaletra

Les Conclusions concernant la pertinence de mutations ou de schémas de mutation particuliers peuvent être modifiées avec des données supplémentaires, et il est recommandé de toujours consulter les systèmes d'interprétation actuels pour analyser les résultats des tests de résistance.

Activité antivirale de Kaletra chez les patients en échec du traitement par inhibiteur de protéine

La pertinence clinique de la réduction in vitro la sensibilité au lopinavir a été examinée en évaluant la réponse virologique au traitement par Kaletra, par rapport au génotype viral initial et au phénotype, chez 56 patients ayant précédemment échoué un traitement par inhibiteurs multiples de la protéine. EC₅₀ le taux de lopinavir par rapport aux 56 isolats viraux initiaux était de 0,6 à 96 fois plus élevé que la CE₅₀ contre le VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement par Kaletra, éfavirenz et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, l'ARN plasmatique du VIH ≤ 400 copies/ml a été observé dans 93% (25/27), 73% (11/15), et 25% (2/8) des patients présentant une sensibilité < 10 fois, 10 à 40 fois et > 40 fois réduite au lopinavir à l'inclusion, respectivement. De plus, une réponse virologique a été observée dans 91% (21/23), 71% (15/21) et 33% (2/6) patients présentant 0 − 5, 6 − 7 et 8 − 10 mutations des mutations ci-dessus dans la protéine du VIH associées à une réduction in vitro sensibilité au lopinavir. Étant donné que ces patients n'avaient jamais été exposés ni à Kaletra ni à l'efavirenz, une partie de la réponse peut être attribuée à l'activité antivirale de l'efavirenz, en particulier chez les patients porteurs d'un virus hautement résistant au lopinavir. L'étude ne contenait pas de bras témoin de patients ne recevant pas Kaletra.

Résistance croisée

Activité d'autres inhibiteurs de protéine contre des isolats ayant développé une résistance incrémentielle au lopinavir après le traitement par Kaletra chez des patients ayant subi un inhibiteur de protéine: la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéine a été analysée chez 18 isolats ayant démontré une évolution de la résistance au lopinavir au cours de 3 études de Phase II Kaletra chez des patients ayant subi un inhibiteur de protéine protéase. Le pli médian IC₅₀ le taux de lopinavir de la scé 18 isolats à l'inclusion et au rebond était de 6,9 et 63 fois, respectivement, par rapport au virus de type sauvage. En général, les isolats de rebond ont été conservés (s'ils étaient résistants croisés à l'inclusion) ou ont développé une résistance croisée significative à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir. Des diminutions modestes de l'activité de l'ampliavir ont été notées avec une augmentation médiane de L'IC₅₀ de 3,7 à 8 fois dans les isolats de référence et de rebond, respectivement. Les isolats ont conservé leur sensibilité au tipranavir avec une augmentation médiane de IC₅₀ dans les isolats de base et de rebond de 1,9 et 1,8 fois, respectivement, par rapport au virus de type sauvage. Veuillez vous référer au résumé des caractéristiques du produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection à VIH-1 résistante au lopinavir.

Les résultats cliniques

Les effets de Kaletra (en association avec d'autres agents antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (taux plasmatiques d'ARN du VIH et numération des lymphocytes T CD4) ont été étudiés dans des études contrôlées de Kaletra d'une durée de 48 à 360 semaines.

L'Adulte

Patients sans traitement antirétroviral préalable

L'Etude M98 - 863 a à © tà © un essai randomisà © en double aveugle de 653 patients sous traitement anti rà © troviral naÃve ayant trait à Kaletra (400/100 mg deux fois par jour) comparà © au nelfinavir (750 mg trois fois par jour) plus la stavudine et la lamivudine. La numération initiale moyenne des lymphocytes T CD4 était de 259 cellules / mm³ (gamme: 2 à 949 cellules / mm³) et L'ARN plasmatique moyen de référence du VIH-1 était de 4,9 log₁₀ copies / ml (gamme: de 2,6 à 6.8 journal₁₀ copies/ml).

Le tableau 1

* intention de traiter l'analyse où les patients avec des valeurs manquantes sont considérés comme des échecs virologiques

†p < 0,001

Cent treize patients traités par le nelfinavir et 74 patients traités par le lopinavir / ritonavir avaient un ARN VIH supérieur à 400 copies / ml pendant le traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ceux-ci, des isolats de 96 patients traités par le nelfinavir et de 51 patients traités par le lopinavir/ritonavir ont pu être amplifiés pour le test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M dans la protéine, a été observée chez 41/96 (43%) patients. La résistance au lopinavir, définie comme la présence de toute mutation primaire ou du site actif de la protéine (voir ci-dessus), a été observée chez 0/51 (0%) patients. L'absence de résistance au lopinavir a été confirmée par une analyse phénotypique

Une réponse virologique soutenue à Kaletra (en association avec des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée dans une petite étude de Phase II (M97-720) pendant 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par Kaletra dans l'étude (dont 51 patients recevant 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients recevant 200/100 mg deux fois par jour ou 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients ont été convertis en Kaletra en ouvert à la dose de 400/100 mg deux fois par jour entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients (39%) ont interrompu l'étude, dont 16 (16%) ont interrompu l'étude en raison d'événements indésirables, dont l'un était associé à un décès. Soixante et un patients ont terminé l'étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour tout au long de l'étude).

Le tableau 2

Au cours des 360 semaines de traitement, l'analyse génotypique des isolats viraux a été menée avec succès chez 19 des 28 patients dont L'ARN du VIH confirmé est supérieur à 400 copies / ml et n'a révélé aucune mutation primaire ou active du site de la protéine (acides aminés en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou inhibiteur de protéase résistance phénotypique.

Patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral

M97 - 765 est un essai randomisà © en double aveugle évaluant Kaletra à deux doses (400/100 mg et 400/200 mg, toutes deux deux fois par jour) plus la nà © virapine (200 mg deux fois par jour) et deux inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse chez 70 patients ayant un inhibiteur de protéase unique, non nucleoside, naÃve. Médiane de référence CD₄ le nombre de cellules était de 349 cellules / mm³ (gamme 72 à 807 cellules / mm³) et L'ARN plasmatique médian de référence du VIH-1 était de 4,0 log₁₀ copies / ml (plage de 2,9 à 5,8 journal₁₀ copies/ml).

Le tableau 3

* intention de traiter l'analyse où les patients avec des valeurs manquantes sont considérés comme des échecs virologiques

M98-957 est une à © tude randomisà © e en ouvrant à © valuant le traitement par Kaletra à deux doses (400/100 mg et 533/133 mg, toutes deux deux fois par jour) plus à © favirenz (600 mg une fois par jour) et inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse chez 57 patients prà © sentà © s dâ inhibiteurs de protà © transcriptase inverse naÃve. Entre la semaine 24 et la semaine 48, les patients randomisés à une dose de 400/100 mg ont été convertis en une dose de 533/133 mg. Médiane de référence CD₄ le nombre de cellules était de 220 cellules / mm³ (range13 à 1030 cellules / mm³).

Tableau 4

* intention de traiter l'analyse où les patients avec des valeurs manquantes sont considérés comme des échecs virologiques

L'Utilisation Pédiatrique

M98-940 était une etude en ouverture d'une formulation liquide de Kaletra chez 100 antirétroviraux naÃve (44%) et des patients pédiatriques expérimentaux (56%). Tous les patients à © taient des inhibiteurs non nucleosidiques de la transcriptase inverse naÃve. Les Patients ont été randomisés à cause de 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m² ou 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir par m². Les patients atteints de NaÃve ont à © galement reçu des inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse. Les patients expérimentés ont reçu de la névirapine plus jusqu'à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'innocuité, l'efficacité et les profils pharmacocinétiques des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement chez chaque patient. Par la suite, tous les patients ont été poursuivis sur le 300/75 mg par m² dose. Les Patients avaient des nations unies âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans) avec 14 patients de moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La numération initiale moyenne des lymphocytes T CD4 était de 838 cellules / mm³ et L'ARN plasmatique moyen de référence du VIH-1 était de 4,7 log₁₀ copies / ml.

Tableau 5

* intention de traiter l'analyse où les patients avec des valeurs manquantes sont considérés comme des échecs virologiques

L'étude P1030 était une étude ouverte de dosage évaluant le profil pharmacocinétique, la tolérance, l'innocuité et l'efficacité de Kaletra solution buvable à une dose de 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir par m² deux fois par jour plus 2 Inti chez les nourrissons infectés par le VIH-1 âgés de plus de 14 jours et de moins de 6 mois. À l'entrée, l'ARN médian (intervalle) du VIH-1 était de 6,0 (4,7-7,2) log₁₀ copies / ml et pourcentage médian de lymphocytes T CD4 (intervalle) était de 41 (16-59).

Tableau 6

* Proportion de sujets qui avaient le VIH-1 < 400 copies / ml et qui étaient restés sous traitement à l'étude

L'étude P1060 était un essai contrôlé randomisé de traitement à base de névirapine versus lopinavir/ritonavir chez des sujets âgés de 2 à 36 mois infectés par le VIH-1 qui avaient (cohorte I) et n'avaient pas (cohorte II) été exposés à la névirapine pendant la grossesse pour prévenir la transmission mère-enfant. Lopinavir/ritonavir a été administré deux fois par jour à raison de 16/4 mg/kg chez les sujets de 2 mois à < 6 mois, 12/3 mg/kg chez les sujets de > 6 mois et < 15 kg, 10/2, 5 mg/kg chez les sujets de plus de 6 mois et > 15 kg à < 40 kg, ou 400/100 mg chez les sujets de plus de 40 kg. Le traitement à base de névirapine était de 160 à 200 mg / m² une fois par jour pendant en 14 jours, puis 160-200 mg / m² toutes les 12 heures. Les deux bras de traitement comprenaient zidovudine 180 mg / m² toutes les 12 heures et la lamivudine 4 mg/kg toutes les 12 heures. Le suivi médical était de 48 semaines dans la cohorte I et de 72 semaines dans la cohorte II. à l'entrée, l'âge médical était de 0,7 ans, le nombre médical de lymphocytes T CD4 était de 1147 cellules / mm³, la médiane des lymphocytes T CD4 était de 19% et l'ADN médian du VIH-1 était > 750 000 copies/ml. Parmi les 13 sujets présentant une insuffisance virale dans le groupe lopinavir/ritonavir avec des données de résistance disponibles, aucune résistance au lopinavir/ritonavir n'a été observée.

Tableau 7

* Défini comme un taux d'ARN plasmatique confirmé du VIH - 1 > 400 copies / ml à 24 semaines ou un rebond viral > 4000 copies/ml après la semaine 24. Taux d'échec global combinant les différences de traitement entre les canapés d'âge, pondérées par la précision de l'estimation dans chaque couche d'âge

p=0,015 (cohorte I), p< 0,001 (cohorte II)

L'étude CHER était une étude randomisée et ouverte comparant 3 stratégies de traitement (traitement différent, traitement précoce pendant 40 semaines ou traitement précoce pendant 96 semaines) chez des enfants infectés par le VIH-1 acquis par voie périnatale. Le schéma thérapeutique était la zidovudine, la lamivudine et 300 mg de lopinavir / 75 mg de ritonavir par m² deux fois par jour jusqu'à l'âge de 6 mois, puis 230 mg de lopinavir / 57,5 mg de ritonavir par m² deux fois par jour. Aucun cas d'échec n'a été signalé, attribué à une toxicité limitant le traitement.

Tableau 8

* Échec défini comme la progression clinique, immunologique de la maladie, l'échec virologique ou le régime limitant la toxicité de L'art

p=0,0005 (bras de 40 semaines), p< 0,0008 (bras de 96 semaines)

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir co-administré avec le ritonavir ont été évaluées chez des volontaires adultes sains et chez des patients infectés par le VIH, aucune différence substantielle n'a été observée entre les deux groupes. Le Lopinavir est essentiellement complètement métabolisé par le CYP3A. Le Ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, augmentant ainsi les niveaux plasmatiques du lopinavir. Dans l'ensemble des études, L'administration D'Allera 400/100 mg deux fois par jour donnera des concentrations plasmatiques moyennes de lopinavir à l'état d'équilibre 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir chez les patients infectés par le VIH. Les taux plasmatiques de ritonavir sont inférieurs à 7% de ceux obtenus après la dose de ritonavir de 600 mg deux fois par jour. Le in vitro ce antiviral₅₀ le lopinavir est environ 10 fois inférieur à celui du ritonavir. Par conséquent, l'activité antivirale D'Allera hne due au lopinavir.

Absorption

L'administration Multiple de 400/100 mg D'Allera deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction de repas a produit une concentration plasmatique maximale moyenne de lopinavir± SD (C_Max) de 12,3± 5,4 μg/ml, survenant environ 4 heures après l'administration. La concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre avant la dose du matin était de 8,1 ± 5,7 μg/ml. L'ASC du Lopinavir sur un intervalle de 12 heures était en moyenne de 113,2 ± 60,5 μg-h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir Co-formulé avec le ritonavir chez l'homme n'a pas été établie.

Effets de la nourriture sur l'absorption par voie orale

L'administration d'une dose unique de 400/100 mg de comprimés ira dans des conditions d'alimentation (teneur élevée en matières herbacées, 872 kcal, 56% de matières herbacées) par rapport à l'État à jeune n'a été associée à aucun changement significatif de C_Max et de l " ASC_inf. Par conséquent, les comprimés Alltera peuvent être pris avec ou sans nourriture. Les comprimés Allera ont également montré moins de variabilité pharmacocinétique dans toutes les conditions de repas par rapport aux gélules Allera.

Distribution

A l'état d'équilibre, le lopinavir est lié à environ 98 ∠' 99% aux protéines sérieuses. Le Lopinavir se situe à la glycoprotéine alpha-1-acide (AAG) et à l'albumine, mais il a une affinité plus élevée pour l'AAG. A l'état d'équilibre, la liaison aux protéines du lopinavir reste constante dans l'intervalle des concentrations observées après 400/100 mg d'Allera deux fois par jour, et est similaire entre les volontaires sains et les patients séropositifs.

Biotransformation

In vitro des expériences avec des microsomes hépatiques humains indiquent que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le Lopinavir est largement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l'isozyme CYP3A. le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A qui inhibe le métabolisme du lopinavir et, par conséquent, augmente les taux plasmatiques de lopinavir. L'ONU ¹⁴Une étude sur le C-lopinavir chez l'homme a montré que 89% de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg d'Allera était due à la substance active mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l'homme. Les paires épimériques 4-oxo et 4-hydroxymétabolite sont les principaux métabolites ayant une activité antivirale, mais ne comprennent que des quantités infimes de radioactivité plasmatique totale. Il a été démontré que le Ritonavir induisait des enzymes métaboliques, entraînant l'induction de son propre métabolisme et probablement l'induction du métabolisme du lopinavir. Les concentrations de lopinavir avant la dose diminuent avec le temps pendant l'administration multiple, se stabilisant après environ 10 jours à 2 semaines

Élimination

Après un 400/100 mg ¹⁴La Dose de C-lopinavir / ritonavir, environ 10,4± 2,3% et 82,6± 2,5% d'une dose administrée de ¹⁴Le C-lopinavir peut être présent dans les urines et les fèces, respectivement. Le lopinavir inchangé représentait environ 2,2% et 19,8% de la dose administrée dans les urines et les fèces, respectivement. Après l'administration de plusieurs, moins de 3% de la dose de lopinavir hne excrétée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie effective (pic à creux) du lopinavir sur un intervalle de 12 heures a été en moyenne de 5 − 6 heures, et la clarté orale apparente (CL/F) du lopinavir est de 6 à 7 l/H.

Posologie en une fois par jour: la pharmacocinã © tique de Ira en une fois par jour a à © tà © à © valuà © e chez des sujets infà © rà © s par le VIH naÃve à un traitement anti rà © troviral. Alltera 800/200 mg a été administré en association avec l'emtricitabine 200 mg et le ténofovir DF 300 mg dans le cadre d'un traitement une fois par jour. L'administration Multiple de 800/200 mg D'Allera une fois par jour pendant 2 semaines sans restriction de repas (n=16) a produit une concentration plasmatique maximale moyenne de lopinavir± SD (C_Max) de 14,8± 3,5 μg / ml, survenant environ 6 heures après l'administration. La concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre avant la dose du matin était de 5,5 ± 5,4 μg/ml. L'ASC du Lopinavir sur un intervalle de 24 heures a été en moyenne de 206,5 ± 89,7 μg-h/ml.

Par rapport au régime BID, la posologie une fois par jour est associée à une réduction de la C_min/C_creux valeurs d'environnement 50%.

Populations Particulières

Pédiatrie

Les données pharmacocinétiques sont limitées chez les enfants de moins de 2 ans. La pharmacocinétique de Alltera solution buvable 300/75 mg / m² deux fois par jour et 230/57, 5 mg / m² deux fois par jour ont été étudiés chez des nations unies total de 53 patients pédiatriques, âgés de 6 mois à 12 ans. L'ASC moyenne du lopinavir à L'état d'équilibre, C_Max et C_min ils étaient 72,6± 31,1 μg - H / ml, 8,2± 2,9 μg / ml et 3,4± 2,1 μg/ml, respectivement après Solution buvable Alltera 230/57, 5 mg / m² deux fois par jour sans névirapine (n=12), et étaient 85,8 ± 36,9 μg-h/ml, 10,0 ± 3,3 μg / ml et 3,6 ± 3,5 μg/ml, respectivement après 300/75 mg / m² deux fois par jour avec la névirapine (n=12). Le 230/57. 5 mg / m² régime deux fois par jour sans névirapine et le 300/75 mg / m² le traitement deux fois par jour avec la névirapine a fourni des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues chez les patients adultes recevant le traitement deux fois par jour 400/100 mg Sans névirapine.

Le sexe, la Race et l'âge

La pharmacocinétique d'Allera n'a pas été étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge ou au sexe n'a été observée chez les patients adultes. Les différentes pharmacocinétiques des cotisations à la course n'ont pas été identifiées.

La grossesse et du post-partum

Dans une étude pharmacocinétique en Ouvert, 12 femmes enceintes infectées par le VIH qui avaient moins de 20 semaines de gestation et sous traitement antirétroviral en association ont initialement reçu 400 mg / 100 mg de lopinavir / ritonavir (deux comprimés de 200/50 mg) deux fois par jour jusqu'à un âge gestationnel de 30 semaines. À l'âge de 30 semaines de gestation, la dose a été augmentée à 500/125 mg (deux comprimés de 200/50 mg plus un comprimé de 100/25 mg) deux fois par jour jusqu'à ce que les sujets aient 2 semaines après l'accouplement. Les concentrations plasmatiques de lopinavir ont été mesurées sur quatre périodes de 12 heures au cours du deuxième trimestre (20-24 semaines de gestation), du troisième trimestre avant l'augmentation de la dose (30 semaines de gestation), du troisième trimestre après l'augmentation de la dose (32 semaines de gestation) et à 8 semaines après l'accroissement. L'augmentation de la dose n'a pas entraîné d'augmentation significative de la concentration plasmatique de lopinavir.

Dans une autre étude pharmacocinétique en Ouvert, 19 femmes enceintes infectées par le VIH ont reçu 400/100 mg de lopinavir/ritonavir deux fois par jour dans le cadre d'une association antirétrovirale pendant la grossesse avant la conception. Une série d'échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à intervalles de 12 heures au cours des trimestres 2 et 3, à la naissance et 4 à 6 semaines après l'accouplement (chez les femmes qui ont poursuivi le traitement après l'accouplement) pour une analyse pharmacocinétique des concentrations plasmatiques totales et non liées de lopinavir.

Les données pharmacocinétiques des femmes enceintes infectées par le VIH-1 recevant des comprimés de lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sont présentées dans le tableau 6.

Tableau 6

Insuffisance Rénale

La pharmacocinétique d'Allera n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux, cependant, la clairance rénale du lopinavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale n'est pas attendue chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance Hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH ayant une fonction hépatique normale dans une étude à doses multiples avec lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Une augmentation limitée des concentrations totales de lopinavir d ' environ 30% a été observée, ce qui ne devrait pas avoir de pertinence clinique.

Les propriétés pharmacocinétiques du lopinavir co-administré avec le ritonavir ont été évaluées chez des volontaires adultes sains et chez des patients infectés par le VIH, aucune différence substantielle n'a été observée entre les deux groupes. Le Lopinavir est essentiellement complètement métabolisé par le CYP3A. Le Ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir, augmentant ainsi les niveaux plasmatiques du lopinavir. Dans l'ensemble des études, L'administration de Kaletra 400/100 mg deux fois par jour donne des concentrations plasmatiques moyennes de lopinavir à l'état d'équilibre 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir chez les patients infectés par le VIH. Les taux plasmatiques de ritonavir sont inférieurs à 7% de ceux obtenus après la dose de ritonavir de 600 mg deux fois par jour. Le in vitro ce antiviral₅₀ le lopinavir est environ 10 fois inférieur à celui du ritonavir. Par conséquent, l'activité antivirale de Kaletra HNE due au lopinavir.

Absorption

L'administration Multiple de 400/100 mg de Kaletra deux fois par jour pendant 2 semaines et sans restriction de repas a produit une concentration plasmatique maximale moyenne de lopinavir± SD (C_Max) de 12,3± 5,4 μg/ml, survenant environ 4 heures après l'administration. La concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre avant la dose du matin était de 8,1 ± 5,7 μg/ml. L'ASC du Lopinavir sur un intervalle de 12 heures était en moyenne de 113,2 ± 60,5 μg-h/ml. La biodisponibilité absolue du lopinavir Co-formulé avec le ritonavir chez l'homme n'a pas été établie.

Effets de la nourriture sur l'absorption par voie orale

Il a été démontré que les gélules et les liquides de Kaletra sont bioéquivalents dans des conditions de non-alimentation (repas gras modéré). L'administration d'une dose unique de 400/100 mg de gélules de Kaletra avec un repas de matières herbacées modéré (500-682 kcal, 22,7 -25,1% de matières herbacées) a été associée à une augmentation moyenne de 48% et de 23% de l'ASC et de la C du lopinavir_Max, respectivement, par rapport au jeûne. Pour Kaletra solution buvable, les augmentations correspondantes de l'ASC du lopinavir et C_Max étaient respectivement de 80% et 54%. L'administration de Kaletra avec un repas riche en matières herbacées (872 kcal, 55,8% de matières herbacées) a augmenté l'ASC et la C du lopinavir_Max de 96% et 43%, respectivement, pour les gélules molles, et de 130% et 56%, respectivement, pour la solution buvable. Pour améliorer la biodisponibilité et minimiser la variabilité, Kaletra doit être pris avec de la nourriture.

Distribution

A l'état d'équilibre, le lopinavir est lié à environ 98 ∠' 99% aux protéines sérieuses. Le Lopinavir se situe à la glycoprotéine alpha-1-acide (AAG) et à l'albumine, mais il a une affinité plus élevée pour l'AAG. A l'état d'équilibre, la liaison aux protéines du lopinavir reste constante dans l'intervalle des concentrations observées après 400/100 mg de Kaletra deux fois par jour, et est similaire entre les volontaires sains et les patients séropositifs.

Biotransformation

In vitro des expériences avec des microsomes hépatiques humains indiquent que le lopinavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le Lopinavir est largement métabolisé par le système hépatique du cytochrome P450, presque exclusivement par l'isozyme CYP3A. le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A qui inhibe le métabolisme du lopinavir et, par conséquent, augmente les taux plasmatiques de lopinavir. L'ONU ¹⁴Une étude sur le C-lopinavir chez l'homme a montré que 89% de la radioactivité plasmatique après une dose unique de 400/100 mg de Kaletra était due à la substance active mère. Au moins 13 métabolites oxydatifs du lopinavir ont été identifiés chez l'homme. Les paires épimériques 4-oxo et 4-hydroxymétabolite sont les principaux métabolites ayant une activité antivirale, mais ne comprennent que des quantités infimes de radioactivité plasmatique totale. Il a été démontré que le Ritonavir induisait des enzymes métaboliques, entraînant l'induction de son propre métabolisme et probablement l'induction du métabolisme du lopinavir. Les concentrations de lopinavir avant la dose diminuent avec le temps pendant l'administration multiple, se stabilisant après environ 10 jours à 2 semaines

Élimination

Après un 400/100 mg ¹⁴La Dose de C-lopinavir / ritonavir, environ 10,4± 2,3% et 82,6± 2,5% d'une dose administrée de ¹⁴Le C-lopinavir peut être présent dans les urines et les fèces, respectivement. Le lopinavir inchangé représentait environ 2,2% et 19,8% de la dose administrée dans les urines et les fèces, respectivement. Après l'administration de plusieurs, moins de 3% de la dose de lopinavir hne excrétée sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie effective (pic à creux) du lopinavir sur un intervalle de 12 heures a été en moyenne de 5 − 6 heures, et la clarté orale apparente (CL/F) du lopinavir est de 6 à 7 l/H.

Populations Particulières

Pédiatrie

Les données des essais cliniques chez les enfants de moins de 2 ans comprennent la pharmacocinétique de Kaletra 300/75 mg / m² deux fois par jour étudié chez des nations unies total de 31 patients pédiatriques, âgés de 14 jours à 6 mois. La pharmacocinétique de Kaletra 300/75 mg / m² deux fois par jour avec névirapine et 230/57, 5 mg / m² deux fois par jour seulement ont été étudiés chez 53 patients pédiatriques âgés de 6 mois à 12 ans. La moyenne (écran-type) des études hne présentée dans le tableau ci-dessous. Le 230/57. 5 mg / m² régime deux fois par jour sans névirapine et le 300/75 mg / m² le traitement deux fois par jour avec la névirapine a fourni des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues chez les patients adultes recevant le traitement 400/100 mg deux fois par jour sans névirapine.

A. Kaletra solution buvable 230/57, 5 mg / m² régime deux fois par jour sans névirapine

B. La solution buvable Kaletra 300/75 mg / m² traitement deux fois par jour avec la névirapine

C. Kaletra comprimés pelliculés 400/100 mg deux fois par jour à l'état d'équilibre

Le sexe, la Race et l'âge

La pharmacocinétique de Kaletra n'a pas été étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence pharmacocinétique liée à l'âge ou au sexe n'a été observée chez les patients adultes. Les différentes pharmacocinétiques des cotisations à la course n'ont pas été identifiées.

Insuffisance Rénale

La pharmacocinétique de Kaletra n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux, cependant, la clairance rénale du lopinavir étant négligeable, une diminution de la clairance corporelle totale n'est pas attendue chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance Hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du lopinavir chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ont été comparés à ceux des patients infectés par le VIH ayant une fonction hépatique normale dans une étude à doses multiples avec lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour. Une augmentation limitée des concentrations totales de lopinavir d ' environ 30% a été observée, ce qui ne devrait pas avoir de pertinence clinique.