Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 30.03.2022
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Syndrome d'immunodéficience humaine acquise (infection à VIH) chez les adultes et les enfants à partir de 3 ans dans le cadre d'une thérapie combinée.
À l'intérieur, indépendamment de manger. Les comprimés de lopinavir-Ritonavir doivent être avalés entièrement sans mâcher, se séparer ou broyer.
- La dose recommandée de Lopinavir-Ritonavir 200/50 mg est de 400/100 mg (2 comprimés) deux fois par jour ou
- 800/200 mg (4 comprimés) une fois par jour chez les patients avec pas plus de deux mutations associées au développement d'une résistance au lopinavir. Les données sur l'utilisation du Lopinavir-Ritonavir une fois par jour sont insuffisantes chez les patients présentant plus de deux mutations associées au développement d'une résistance au lopinavir.
Thérapie associée
La prise du médicament Lopinavir-Ritonavir une fois par jour pendant la prise de médicaments est contre-indiquée.
L'utilisation de comprimés de Lopinavir-Ritonavir en association avec l'oméprazol et la ranitidine ne nécessite pas de correction de la dose.
En même temps, prendre avec des médicaments d'épavirection, névirapine, amprénavir ou nelfinavir chez les patients, médicaments antiviraux à long terme suspectés de réduire la sensibilité au lopinavir (basé sur des antécédents médicaux ou des tests de laboratoire) vous devez augmenter la dose de comprimés de Lopinavir-Ritonavir à 500/125 mg (deux comprimés de Lopinavir-Ritonavir 200/50 mg + un comprimé de Lopinavir-Ritonavir 100/25 mg) 2 fois par jour. La prise de comprimés de Lopinavir-Ritonavir une fois par jour pendant la prise de médicaments contre l'épavirection, la névirapine, l'amprénavir ou le nelfinavir est contre-indiquée.
Enfants
Le mode de réception du comprimé de Lopinavir-Ritonavir n'a pas été étudié une fois par jour chez les patients de l'enfance. La dose de comprimés de Lopinavir-Ritonavir pour les patients adultes (400/100 mg deux fois par jour) sans utilisation simultanée d'épavirection, de névirapine, de nelfinavir ou d'amprénavir peut être utilisée chez les enfants d'un poids corporel de 35 kg ou plus ou d'une surface corporelle (PTT) de 1,4 m2 et plus encore.
Chez les enfants d'un poids corporel inférieur à 35 kg et d'une surface corporelle de 0,6 m2 jusqu'à 1,4 m2 Il est recommandé d'utiliser les comprimés de Lopinavir-Ritonavir 100 mg + 25 mg; pour les enfants atteints de PPT inférieur à 0,6 m2 ou moins de 3 ans, il y a le lopinavir-ritonavir sous forme de solution pour prendre 80 mg + 20 mg / ml.
Les comprimés de Lopinavir-Ritonavir 100 mg + 25 mg et le Lopinavir-Ritonavir sous forme de solution d'ingestion sont donnés dans les instructions d'utilisation de ces médicaments.
La surface du corps peut être calculée à l'aide de la formule suivante:
PPT (m2) = Ц(Roût (cm) × Poids corporel (kg) / 3600)
Sensibilité accrue au lopinavir, au ritonavir ou aux composants auxiliaires du médicament.
Insuffisance hépatique sévère.
Utilisation simultanée de médicaments dont la clairance dépend considérablement du métabolisme par l'isoferment du CYP3A. Ces médicaments comprennent: astémisol, blonancerine, terphénadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimoside, salmétérol, sildénafil (uniquement dans le cas du traitement de l'hypertension pulmonaire, voir. «Interaction»), bardénafil, variconazole, alcaloïdes spongieux (par ex. ergotamine et dihydroergotamine, ergométrine et méthylergométrine), inhibiteurs de la GMG-KoA réductase (lovastatine, simvastatine), fosamprénavir, anlyphuzonumite.
Voie simultanée avec des drogues d'abattage d'animaux, pieds nus.
Utilisation simultanée de la dose standard de Lopinavir-Ritonavir avec la rifampicine.
Utilisation simultanée de Lopinavir-Ritonavir et d'un tipranavir à faible dose (voir. section "Interaction").
Enfants de moins de 3 ans (les enfants âgés de 6 mois à 3 ans se voient prescrire un médicament en forme de médicament «une solution pour y entrer»).
L'utilisation de Lopinavir-Ritonavir une fois par jour en association avec la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne.
L'utilisation de Lopinavir-Ritonavir une fois par jour en association avec les médicaments d'épavirection, de névirapine, d'amprénavir ou de nelfinavir.
AVEC CONTINUITÉ
Hépatite virale B et C .
Cirrhose du foie.
Insuffisance hépatique légère et modérée.
Activité accrue des enzymes de "cuisson".
Pancréatite.
Hémophilie A et B .
Dyslipidémie (hypercholestérémie, hypertriglycéridémie).
Âge des personnes âgées (plus de 65 ans).
Patients atteints de maladies cardiaques organiques, patients souffrant de troubles du système cardiaque conducteur dans l'histoire ou patients prenant des médicaments qui prolongent l'intervalle de relations publiques (tels que le vérapamil ou l'atazanavir).
Utilisation simultanée de médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile, notamment avec le sildénafil (voir. "Interaction"), tadalafil.
Voie simultanée avec du fentanil, de la rosouvastatine, de l'atorvastan, du bupropion, inhalée ou administrée par le nez par des glucocorticostéroïdes (par ex. fluticoson, buddionicine, médicaments antiarythmiques (par ex., perle, lidocaïne), digoxine, laphampicam. "Interaction").
Utilisation simultanée avec des médicaments allongeant l'intervalle QT .
Adultes
Les effets indésirables les plus courants associés à la prise de lopinavir / ritonavir étaient la diarrhée, les nausées, les vomissements, l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérémie. Une diarrhée, des nausées et des vomissements peuvent déjà survenir au début du traitement, tandis que l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérémie peuvent se développer plus tard. Les effets secondaires modérément exprimés et graves sont donnés ci-dessous avec la fréquence (très souvent ≥1 / 10; souvent ≥1 / 100, mais <1/10; rarement ≥1 / 1000, mais <1/100).
Du système immunitaire
Souvent: réactions d'hypersensibilité, y compris urticaire et œdème angioneurotique; rarement: syndrome de récupération immunitaire.
Du système digestif
Très souvent: diarrhée, nausées; souvent: vomissements, douleurs abdominales (dépôts supérieur et inférieur) gastro-entérite, colite, dyspepsie, pancréatite, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes, météorite, hépatite, hépatomégalie, cholangite, stéaratose hépatique; rarement: constipation, stomatite, ultinence.
Du côté du système nerveux
Souvent: maux de tête, migraine, insomnie, neuropathie, neuropathie périphérique, étourdissements, anxiété; rarement: agevsia, crampes, tremblements, troubles cérébrovasculaires, troubles du sommeil, réduction de la libido.
Du CCC
Souvent: hypertension artérielle; rarement: athérosclérose, infarctus du myocarde, blocage auriculo-ventriculaire, carence en valve à trois étirements, thrombose veineuse profonde.
De la peau et des cellules graisseuses sous-cutanées
Souvent: éruption cutanée, y compris maculopapuleuse, lipodistrophie, y compris déplétion de graisse sous-cutanée dans le visage, dermatite, eczéma, séborrhée, transpiration accrue la nuit, démangeaisons; rarement: alopécie, capillaire, vascularite.
Du côté du système musculo-squelettique
Souvent: douleur musculo-squelettique, y compris arthralgie et maux de dos, myalgie, faiblesse musculaire, crampes musculaires; rarement: rhabdomyolyse, ostéonécrose.
Troubles et troubles métaboliques par le système endocrinien
Souvent: hypercholestérémie, hypertriglycéridémie, diminution du poids corporel, diminution de l'appétit, diabète sucré; rarement: prise de poids corporel, lactatacidose, augmentation de l'appétit, hypogonadisme masculin.
Des reins et des voies urinaires
Souvent: insuffisance rénale; rarement: hématurie, jade.
Du système reproducteur
Souvent: dysfonction érectile, aménorrhée, ménorragie.
Du système sanguin et des organes hématopoïétiques
Souvent: anémie, leucopénie, neutropénie, lymphadénopathie.
Du côté des sens
Fréquemment: étourdissements vestibulaires, acouphènes, déficience visuelle.
Infections
Très souvent: infections des voies respiratoires supérieures; souvent: infections des voies respiratoires inférieures, infections cutanées et cellules graisseuses sous-cutanées, y compris la cellulite, la folliculite et l'ébullition.
Général
Souvent: faiblesse, asthénie.
Changement des indicateurs de laboratoire : augmentation de la concentration de glucose, d'acide urique, de cholestérol général, de bilirubine totale, de triglycérides, augmentation de l'activité de l'aspartataminotransférase sérique (AST), de l'alaninaminotransférase (ALT), de la gamma-glutamyltranspeptidase (GGTP), de la lipase, de l'amylase, de la créatinophosphonique, de la créatinine, de la créatinine, de la créatinine.
Enfants
Le profil des effets secondaires chez les enfants âgés de 6 mois à 12 ans était similaire à celui des adultes. Le plus souvent, des éruptions cutanées, une dysguevsie, des vomissements, de la diarrhée ont été observés.
Les changements suivants ont été enregistrés de la part des indicateurs de laboratoire chez l'enfant: augmentation de la teneur en bilirubine totale, cholestérol général, augmentation de l'activité de l'amylase, augmentation de l'activité de l'AST, de l'ALT, de la neutropénie, de la thrombocytopénie, une augmentation ou diminution de la teneur en sodium. Lors de l'utilisation d'un lopinavir / ritonavir, des cas individuels d'hépatite, de nécrolyse épidermique toxique, de syndrome de Stevens-Johnson, d'érythème exsudatif multiforme et de bradiarythmie ont également été enregistrés.
Actuellement, l'expérience clinique d'un surdosage aigu de lopinavir / ritonavir chez l'homme est limitée. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Le traitement consiste en des mesures visant à maintenir les moyens de subsistance de l'organisme, y compris la surveillance des systèmes vitaux et la surveillance de l'état clinique du patient. Si nécessaire, les médicaments non absorbés sont éliminés en lavant l'estomac, pour lesquels le but du charbon actif peut être utile. Le lopinavir / ritonavir étant fortement associé aux protéines plasmatiques sanguines, l'utilisation de la dialyse est inappropriée.
Le lopinavir-ritonavir est un médicament combiné contenant du lopinavir et du ritonavir. Le lopinavir est un inhibiteur du VIH-1 et du VIH-2 de la prosthease du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et fournit une activité antivirale du médicament Lopinavir-Ritonavir. L'infection à VIH est empêchée par la synthèse de protéines virales, ce qui conduit à la formation d'un virus immature et incapable d'infection. Le ritonavir est un inhibiteur de l'aspartyl prosthease VIH-1 et VIH-2 pour l'ingestion, la peptidomiméthique active. L'inhibition de la prosthéase du VIH empêche le fractionnement de la connexion de la polymérase antigène spécifique au groupe (gag-pol) la polyprotéine, qui conduit également à la formation d'un virus immature et incapable d'infection. Le ritonavir a une affinité sélective pour la protéase du VIH et est très actif dans la prosthéase aspartyle humaine.
Il inhibe le métabolisme du lipinavir dans le foie, médié par l'enzyme CYP3A, entraînant une augmentation de la concentration du lopinavir dans le plasma sanguin.
Résistance.
Le développement d'une résistance au lopinavir / ritonavir a été étudié à la fois chez des patients qui n'avaient pas reçu de traitement antirétroviral auparavant et chez des patients qui avaient déjà reçu des antirétroviraux, y compris h. inhibiteurs de protéase.
Dans les études cliniques sur l'activité antivirale du lopinavir / ritonavir chez les adultes et les enfants infectés par le VIH qui n'ont pas reçu de traitement antirétroviral auparavant, aucune mutation n'a été identifiée associée à une diminution de la sensibilité et au développement d'une résistance au lopinavir.
Dans la phase II des essais cliniques de Lopinavir-Ritonavir chez 227 patients infectés par le VIH, recevoir et ne pas recevoir de traitement antirétroviral antérieur, chez 4 patients sur 23 présentant une inefficacité virologique du traitement (ARN VIH> 400 copies / ml) Une diminution de la sensibilité au lopinavir a été découverte après 12 à 100 semaines de traitement par Caletra; 3 patients sur 4 ont déjà reçu un inhibiteur de protéase (non-lfinavir, saquinavir ou indinavir) 1 patient sur 4 — thérapie multiple avec des inhibiteurs de protéase (individuel, saquinavir et ritonavir). Les 4 patients ont eu au moins 4 mutations associées à une résistance aux inhibiteurs de protéase avant le début du traitement par Caletra. Une nouvelle augmentation de la charge virale a été associée à l'émergence de mutations supplémentaires associées au développement d'une résistance aux inhibiteurs de protéase. Cependant, ces données ne suffisent pas pour identifier les mutations responsables du développement de la résistance au loginavir.
Résistance croisée
Les informations sur le développement de la résistance croisée pendant le traitement par un lopinavir / ritonavir sont insuffisantes.
La réponse virologique au traitement par lipinavir / ritonavir a changé en présence de trois remplacements d'acides aminés répertoriés ou plus dans le gène de la prosthéase du VIH: (L10F / I / R / V, K20M / N / R, L24I, M36I, I54L / T / V, I84V, G4833F .
Valeur clinique de la réduction de la sensibilité au loginavir in vitro étudié sur la base de la réponse virologique au traitement par lipinavir / ritonavir en fonction du génotype et du phénotype d'origine du virus chez 56 patients avec un ARN VIH supérieur à 1000 copies / ml qui avaient déjà reçu un traitement par non-lfinavir, individu, saquinavir ou ritonavir ( étude M98–957). Dans cette étude, selon le schéma randomisé, les patients se sont vu attribuer un lopinavir / ritonavir à l'une des deux doses en association avec l'épavirection et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcription inverse. Avant le début de la thérapie européenne50 (la concentration du médicament nécessaire pour supprimer la réplication de 50% des virus) du loginavir par rapport à 56 souches du virus était 0,5 à 96 fois plus élevée que l'UE50 pour un virus sauvage. Dans 55% (31/56) des souches du virus, une diminution de la sensibilité au loginavir de plus de 4 fois a été déterminée, tandis que la diminution moyenne de la sensibilité au loginavir chez 31 souches était de 27,9 fois.
Après 48 semaines après le début du traitement par lopinavir / ritonavir, épavirection et inhibiteurs nucléosidiques de la transcription inverse, la concentration d'ARN VIH ≤400 copies / ml a été déterminée en 93% (25/27), 73% (11/15) et 25% (2/8) des patients dont l'initiale. Dans ces groupes, la concentration d'ARN VIH était de ≤ 50 copies / ml chez 81% (22/27), 60% (9/15) et 25% (2/8) des patients, respectivement.
Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier les mutations associées à la résistance au loginavir.
Les produits pharmaceutiques du lopinavir, en association avec le ritonavir, ont été étudiés chez des volontaires sains et des patients infectés par le VIH; aucune différence significative entre les deux groupes n'a été révélée. Le lopinavir est presque entièrement métabolisé par le CYP3A. Le ritonavir inhibe le métabolisme du lopinavir et provoque une augmentation de ses taux plasmatiques. Lors de l'utilisation d'un lopinavir / ritonavir à une dose de 400/100 mg 2 fois par jour, les concentrations moyennes d'équilibre du lopinavir dans le plasma chez les patients infectés par le VIH étaient 15 à 20 fois supérieures à celles du ritonavir, et la concentration du ritonavir dans le plasma était inférieure à 7% de la concentration lors de la prise du ritonavir à une dose de 600 mg. 2 fois. UE50 lopinavira in vitro environ 10 fois inférieur à un tel ritonavir. Ainsi, l'activité antivirus de l'association du lopinavir et du ritonavir est déterminée par le lopinavir.
Aspiration
Patients séropositifs recevant du lopinavir / ritonavir à une dose de 400/100 mg deux fois par jour en mangeant pendant 3 semaines, la concentration maximale moyenne de lopinavir dans le plasma (Cmax) s'élevait à 9,8 ± 3,7 μg / ml et a été atteint environ 4 heures après l'admission. La concentration résiduelle moyenne (le matin avant de prendre une autre dose) en équilibre était en moyenne de 7,1 ± 2,9 μg / ml, et la concentration minimale était de 5,5 ± 2,7 μg / ml. L'ASC du loginavir pendant 12 heures était en moyenne de 92,6 ± 36,7 mcg · h / ml. La biodisponibilité absolue du loginavir en association avec le ritonavir n'est pas établie.
L'effet des aliments sur l'absorption du médicament
Lors de la prise des pales du lopinavir / ritonavir à une dose de 400/100 mg avec de l'ASC et du C alimentaires une foismax n'a pas changé de manière significative par rapport à ceux lors de la prise du médicament à jeun. L'ASC augmente lors de la prise de comprimés avec des aliments gras modérés (500–682 kcal, apport calorique de 23–25% en raison des graisses) et une teneur élevée en matières grasses (872 kcal, 56% de calories dues aux graisses) de 26,9 et 18,9%, respectivement, par rapport à la prise d'estomac vide. Cmax augmente de 17,6% lors de la prise de comprimés avec des aliments modérément gras, la teneur élevée en matières grasses des aliments ne change pas de manière significative Cmax Par conséquent, les comprimés de lopinavir / ritonavir peuvent être utilisés indépendamment de l'alimentation.
Distribution
En équilibre, le loginavir est associé à environ 98–99% aux protéines plasmatiques. Le lopinavir se lie à la fois à la glycoprotéine alpha-1-acide et à l'albumine, mais il a une grande affinité pour la glycoprotéine alpha-1-acide. En équilibre, la liaison du loginavir avec les protéines reste constante dans la plage de concentrations enregistrées créées après la prise du lopinavir / ritonavir à une dose de 400/100 mg 2 fois par jour, et est comparable chez les volontaires sains et les patients séropositifs.
Métabolisme
Le lopinavir est initialement exposé à un métabolisme oxydatif intense avec la participation du système d'hépatocytes du cytochrome P450 presque exclusivement sous l'influence de l'isoferment du CYP3A. Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A et empêche le métabolisme du lopinavir, ce qui augmente le taux de lopinavir dans le plasma sanguin. On a trouvé 13 métabolites oxydants du lopinavir dans le plasma sanguin humain, les paires isomère 4-oxo et 4-hydroxyméthabolique sont les principaux métabolites de l'activité antivirale. Après une seule réception de 400/100 mg de lopinavir / ritonavir, étiquetée 14Avec le lopinavir, 89% de la radioactivité plasmatique était associée à un médicament inchangé. Les concentrations de loginavir avant de prendre une autre dose diminuent et se stabilisent après environ 10 à 16 jours.
La conclusion
Après une seule réception du lopinavir / ritonavir à une dose de 400/100 mg après 8 jours, environ 10,4 ± 2,3% de la dose acceptée de lopinavir se trouve dans l'urine et 82,6 ± 2,5% du lopinavir se trouve dans les fèces, et le lopinavir inchangé est respectivement de 2,2,2,2% et 0,8%. Après plusieurs doses, moins de 3% de la dose de lopinavir est excrétée sous forme inchangée par les reins. La clairance du loginavir lorsqu'il est absorbé est de 5,98 ± 5,75 l / h.
Application une fois par jour
La pharmacocinétique du lopinavira / ritonavir avec un bref apport une fois par jour a été étudiée chez des patients infectés par le VIH qui n'avaient pas reçu de traitement antirétroviral auparavant. Le lopinavir / ritonavir à une dose de 800/200 mg a été prescrit en association avec l'emtritcitabine à une dose de 200 mg et le DF ténofovir à une dose de 300 mg. Tous les médicaments étaient utilisés une fois par jour. Lors de l'utilisation d'un lopinavir / ritonavir à une dose de 800/200 mg une fois par jour pendant l'alimentation pendant 4 semaines, la concentration maximale de lopinavir a été atteinte environ 6 heures après l'admission et était en moyenne de 11,8 ± 3,7 μg / ml. La concentration résiduelle à l'état d'équilibre (avant de prendre la dose du matin) était en moyenne de 3,2 ± 2,1 μg / ml, et la concentration minimale dans l'intervalle de mesure était de 1,7 ± 1,6 μg / ml. L'ASC du loginavir pendant la journée était en moyenne de 154,1 ± 61,4 mcg · h / ml.
Groupes spéciaux
Sexe, race et âge
Les produits pharmaceutiques du lopinavir chez les personnes âgées n'ont pas été étudiés. Chez l'adulte, la pharmacocinétique du lopinavir ne dépendait pas du plancher. La dépendance cliniquement significative de la pharmacocinétique à l'égard de la race n'a pas non plus été établie.
Échec rénal
Les produits pharmaceutiques du lopinavir n'ont pas été étudiés chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, la clairance rénale du lopinavir est insignifiante, il n'y a donc aucune raison de s'attendre à une diminution de la clairance globale du médicament en présence d'insuffisance rénale.
Violation de la fonction hépatique
Le lopinavir est métabolisé et excrété principalement par le foie. Lors de la réutilisation du lopinavir / ritonavir à une dose de 400/100 mg 2 fois par jour chez des patients infectés par le VIH et le virus de l'hépatite C, une augmentation de l'ASC et de la C a été notée avec une insuffisance hépatique légère ou modéréemax lopinavira de 30 et 20%, respectivement, par rapport à ceux des patients infectés par le VIH ayant une fonction hépatique normale. La liaison du loginavir avec les protéines plasmatiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée était légèrement inférieure à celle des patients du groupe témoin (99,09 et 99,31%, respectivement). La pharmacocinétique du lopinavir / ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
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