Attentrol

Atomoxetine

Déficit de l'Attention/Hyperactivité (TDAH)

Attentrol est indiqué pour le traitement du trouble déficitaire de l'Attention/hyperactivité (TDAH).

L'efficacité des Capsules D'Attentrol a été établie dans sept essais cliniques chez des patients externes atteints de TDAH: quatre essais de 6 à 9 semaines chez des patients pédiatriques (âgés de 6 à 18 ans), deux essais de 10 semaines chez des adultes et un essai d'entretien en pédiatrie (âgés de 6 à 15 ans).

Considérations Diagnostiques

Un diagnostic de TDAH (DSM-IV) implique la présence de symptômes hyperactifs-impulsifs ou inattentifs qui causent une déficience et qui étaient présents avant l'âge de 7 ans. Les symptômes doivent être persistants, être plus graves que ce qui est généralement observé chez les personnes à un niveau de développement comparable, causer une déficience cliniquement significative, p. ex. dans le fonctionnement social, scolaire ou professionnel, et être présents dans 2 milieux ou plus, p. ex., à l'école (ou au travail) et à la maison. Les symptômes ne doivent pas être mieux expliqués par un autre trouble mental.

L'étiologie spécifique du TDAH est inconnue, et il n'y a pas de test de diagnostic unique. Un diagnostic adéquat nécessite l'utilisation non seulement de ressources médicales, mais également de ressources psychologiques, éducatives et sociales spéciales. L'apprentissage peut être altéré ou non. Le diagnostic doit être basé sur un historique complet et une évaluation du patient et non pas uniquement sur la présence du nombre requis de caractéristiques du DSM-IV.

Pour le type inattentif, au moins 6 des symptômes suivants doivent avoir persisté pendant au moins 6 mois: manque d'attention aux détails/erreurs négligentes, manque d'attention soutenue, mauvais auditeur, manque de suivi des tâches, mauvaise organisation, évite les tâches nécessitant un effort mental soutenu, perd des choses, facilement distrait, oublieux. Pour le type hyperactif-impulsif, au moins 6 des symptômes suivants doivent avoir persisté pendant au moins 6 mois: bouger/se tortiller, quitter le siège, courir/grimper de manière inappropriée, difficulté à faire des activités tranquilles, “en déplacement”, parler excessivement, flouter les réponses, ne peut pas attendre tourner, intrusif. Pour un diagnostic de type combiné, les critères inattentifs et hyperactifs-impulsifs doivent être remplis

Besoin Pour Le Programme De Traitement Complet

Attentrol est indiqué comme faisant partie intégrante d'un programme de traitement total du TDAH qui peut inclure d'autres mesures (psychologiques, éducatives, sociales) pour les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux peut ne pas être indiqué pour tous les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux n'est pas destiné à être utilisé chez le patient qui présente des symptômes secondaires à des facteurs environnementaux et / ou à d'autres troubles psychiatriques primaires, y compris la psychose. Un placement éducatif approprié est essentiel chez les enfants et les adolescents atteints de ce diagnostic et une intervention psychosociale est souvent utile. Si les mesures correctives sont insuffisantes, la décision de prescrire un traitement médicamenteux dépendra de l'évaluation par le médecin de la chronicité et de la gravité des symptômes du patient

Le Traitement Aigu

Dosage des enfants et des Adolescents Jusqu'à 70 kg de poids corporel

Attentrol doit être initié à une dose quotidienne totale d'environ 0,5 mg/kg et augmenté après un minimum de 3 jours pour atteindre une dose quotidienne totale cible d'environ 1,2 mg/kg administrée soit en une seule dose quotidienne le matin, soit en doses réparties uniformément le matin et en fin d'après-midi / début de soirée. Aucun bénéfice supplémentaire n'a été démontré pour des doses supérieures à 1,2 mg/kg/jour.

La dose quotidienne totale chez les enfants et les adolescents ne doit pas dépasser 1,4 mg / kg ou 100 mg, la dose la plus faible étant retenue.

Dosage des enfants et des Adolescents de plus de 70 kg de poids corporel et des adultes

Attentrol doit être initié à une dose quotidienne totale de 40 mg et augmenté après un minimum de 3 jours pour atteindre une dose quotidienne totale cible d'environ 80 mg administrée soit en une seule dose quotidienne le matin, soit en doses uniformément divisées le matin et en fin d'après-midi/début de soirée. Après 2 à 4 semaines, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 100 mg chez les patients qui n'ont pas obtenu une réponse optimale. Il n'y a pas de données qui soutiennent une efficacité accrue à des doses plus élevées.

La dose quotidienne totale maximale recommandée chez les enfants et les adolescents de plus de 70 kg et les adultes est de 100 mg.

Entretien / Traitement Prolongé

Il est généralement admis que le traitement pharmacologique du TDAH peut être nécessaire pendant de longues périodes. Le bénéfice du maintien des patients pédiatriques (âgés de 6 à 15 ans) atteints de TDAH sous Attentrol après avoir obtenu une réponse dans une plage de doses de 1,2 à 1,8 mg/kg/jour a été démontré dans un essai contrôlé. Les Patients affectés à Attentrol dans la phase d'entretien ont généralement continué à la même dose utilisée pour obtenir une réponse dans la phase en Ouvert. Le médecin qui choisit D'utiliser Attentrol pendant de longues périodes devrait réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour le patient individuel.

Informations Générales Sur Le Dosage

Attentrol peut être pris avec ou sans nourriture.

Attentrol peut être arrêté sans être effilé.

Les capsules d'Attentrol ne sont pas destinées à être ouvertes, elles doivent être prises entières.

L'innocuité des doses uniques supérieures à 120 mg et des doses quotidiennes totales supérieures à 150 mg n'a pas été systématiquement évaluée.

Dosage Dans Des Populations Spécifiques

Ajustement Posologique Pour Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique

Pour les patients atteints de TDAH présentant une insuffisance hépatique (HI), un ajustement posologique est recommandé comme suit: pour les patients présentant un HI modéré (Classe B de Child-Pugh), les doses initiales et cibles doivent être réduites à 50% de la dose normale (pour les patients sans HI). Pour les patients présentant une HI sévère (Classe C de Child-Pugh), la dose initiale et les doses cibles doivent être réduites à 25% de la normale.

Ajustement posologique pour une utilisation avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 ou chez des Patients connus pour être CYP2D6 PMs

Chez les enfants et les adolescents pesant jusqu'à 70 kg et ayant reçu des inhibiteurs puissants du CYP2D6, par exemple la paroxétine, la fluoxétine et la quinidine, ou chez les patients dont le syndrome prémenstruel du CYP2D6 est connu, Attentrol doit être initié à 0,5 mg/kg/jour et augmenté à la dose cible habituelle de 1,2 mg/kg/jour si les symptômes ne s'améliorent pas après 4 semaines et si la dose initiale est bien tolérée.

Chez les enfants et les adolescents de plus de 70 kg de poids corporel et les adultes ayant reçu des inhibiteurs puissants du CYP2D6, par exemple la paroxétine, la fluoxétine et la quinidine, Attentrol doit être initié à 40 mg/jour et augmenté à la dose cible habituelle de 80 mg/jour seulement si les symptômes ne s'améliorent pas après 4 semaines et si la dose initiale est bien tolérée.

Hypersensibilité

Attentrol est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'atomoxétine ou à d'autres constituants du produit.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Attentrol ne doit pas être pris avec un IMAO ou dans les 2 semaines suivant l'arrêt d'un IMAO. Le traitement par un IMAO ne doit pas être initié dans les 2 semaines suivant l'arrêt D'Attentrol. Avec d'autres médicaments qui affectent les concentrations de monoamine dans le cerveau, on a signalé des réactions graves, parfois mortelles (y compris hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité autonome avec fluctuations rapides possibles des signes vitaux et changements d'état mental qui incluent une agitation extrême progressant vers le délire et le coma) lorsqu'ils sont pris en association avec un IMAO. Certains cas présentés avec des caractéristiques ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques. De telles réactions peuvent survenir lorsque ces médicaments sont administrés simultanément ou à proximité

Glaucome À Angle Étroit

Dans les essais cliniques, L'utilisation D'Attentrol a été associée à un risque accru de mydriase et son utilisation n'est donc pas recommandée chez les patients atteints de glaucome à angle étroit.

Phéochromocytome

Des réactions graves, y compris une pression artérielle élevée et une tachyarythmie, ont été rapportées chez des patients atteints de phéochromocytome ou ayant des antécédents de phéochromocytome qui ont reçu Atterrol. Par conséquent, Attentrol ne doit pas être pris par des patients atteints de phéochromocytome ou ayant des antécédents de phéochromocytome.

Troubles Cardiovasculaires Graves

Attentrol ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des troubles cardiaques ou vasculaires graves dont l'État devrait se détériorer s'ils présentent une augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque qui pourrait être cliniquement importante (par exemple, une pression artérielle de 15 à 20 mm Hg ou une fréquence cardiaque de 20 battements par minute)..

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la "PRÉCAUTION" Section

PRÉCAUTION

Idées Suicidaires

Attentrol a augmenté le risque d'idées suicidaires dans les études à court terme chez les enfants et les adolescents atteints de trouble déficitaire de L'Attention / hyperactivité (TDAH). Des analyses groupées d'essais à court terme (6 à 18 Semaines) contrôlés contre placebo d'Attentrol chez des enfants et des adolescents ont révélé un plus grand risque d'idées suicidaires tôt pendant le traitement chez les patients recevant Attentrol. Il y a eu un total de 12 essais (11 dans le TDAH et 1 dans l'énurésie) impliquant plus de 2200 patients (dont 1357 patients recevant Attentrol et 851 patients recevant un placebo). Le risque moyen d'idées suicidaires chez les patients recevant Attentrol était de 0.4% (5/1357 patients), contre aucun chez les patients traités par placebo. Il y a eu 1 Tentative de suicide parmi ces environ 2200 patients, survenant chez un patient traité par Attentrol. Aucun suicide n'a eu lieu au cours de la scé procès. Toutes les réactions sont survenues chez les enfants de 12 ans ou moins. Toutes les réactions sont survenues au cours du premier mois de traitement. On ne sait pas si le risque d'idées suicidaires chez les patients pédiatriques s'étend à une utilisation à plus long terme. Une analyse similaire chez les patients adultes traités par Attentrol pour le TDAH ou le trouble dépressif majeur (TDM) n'a pas révélé de risque accru d'idées ou de comportements suicidaires associés à L'utilisation d'Attentrol.

Tous les patients pédiatriques traités par Attentrol doivent être surveillés de manière appropriée et surveillés de près pour détecter une aggravation clinique, une suicidalité et des changements résidentiels de comportement, en particulier au cours des premiers mois d'un traitement médical, ou lors de changements de dose, qui augmentent ou diminuent.

Les symptômes suivants ont été rapportés avec Attentrol: anxiété, agitation, attaques de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie. Bien qu & apos; il n & apos; ait pas été établi de lien de causalité entre l & apos; apparition de tels symptômes et l & apos; apparition d & apos; impulsions suicidaires, on craint que ces symptômes ne soient des précurseurs de la suicidalité naissante. Ainsi, les patients traités par Attentrol doivent être observés pour l'émergence de tels symptômes.

Il faut envisager de modifier le régime thérapeutique, y compris éventuellement l'arrêt du médicament, chez les patients qui présentent une suicidalité émergente ou des symptômes qui pourraient être précurseurs d'une suicidalité émergente, en particulier si ces symptômes sont graves ou brusques au début, ou ne faisaient pas partie des symptômes présentés par le patient.

Les familles et les soignants des patients pédiatriques traités par Attentrol doivent être alertés de la nécessité de surveiller les patients pour l'émergence d'agitation, d'irritabilité, de changements urbains de comportement et des autres symptômes décrits ci-dessus, ainsi que l'émergence de suicidalité, et de signaler ces symptômes immédiatement aux fournisseurs de soins de santé. Cette surveillance devrait inclure une observation quotidienne par les familles et les soignants.

Lésions Hépatiques Graves

Les rapports post commercialisation indiquent Qu'Attentrol peut causer des lésions hépatiques graves. Bien qu'aucune preuve de lésion hépatique n'ait été détectée dans les essais cliniques d'environ 6 000 patients, il y a eu de rares cas de lésion hépatique cliniquement significative qui ont été considérés comme probablement ou éventuellement liés à L'utilisation D'Attentrol dans l'expérience post-commercialisation. De rares cas d'insuffisance hépatique ont également été signalés, y compris un cas ayant entraîné une greffe du foie. En raison de la sous-déclaration probable, il est impossible de fournir une estimation précise de l'incidence réelle de ces réactions. Les cas signalés de lésions hépatiques se sont produits dans les 120 jours suivant l'initiation de l'atomoxétine dans la majorité des cas et certains patients présentaient une élévation marquée des enzymes hépatiques [>20 x Limite supérieure de la normale (LSN)] et une jaunisse avec des taux de bilirubine significativement élevés (>2 X LSN), suivie d'une récupération après l'arrêt de l'atomoxétine. Chez un patient, une lésion hépatique, qui se manifeste par une élévation des enzymes hépatiques jusqu'à 40 X LSN et une jaunisse associée à la bilirubine jusqu'à 12 X LSN, est réapparue lors d'un nouveau recours et a été suivie d'une guérison lors de l'arrêt du traitement, ce qui prouve qu'Attentrol a probablement causé la lésion hépatique. De telles réactions peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement, mais les anomalies de laboratoire peuvent continuer à s'aggraver pendant plusieurs semaines après l'arrêt du médicament. Le patient décrit ci-dessus s'est remis de sa blessure au foie et n'a pas eu besoin d'une greffe du foie

Attrol doit être arrêté chez les patients présentant un ictère ou des signes de lésions hépatiques en laboratoire, et ne doit pas être repris. Des tests de laboratoire pour déterminer les niveaux d'enzymes hépatiques doivent être effectués dès le premier symptôme ou signe de dysfonctionnement hépatique (p. ex. prurit, urine foncée, jaunisse, sensibilité au quadrant supérieur droit ou symptômes “pseudo-grippaux” inexpliqués).

Événements Cardiovasculaires Graves

Mort Subite Et Anomalies Cardiaques Structurelles Préexistantes Ou Autres Problèmes Cardiaques Graves

Les enfants et les Adolescents

Une mort subite a été rapportée en association avec un traitement par atomoxétine aux doses habituelles chez des enfants et des adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles ou d'autres problèmes cardiaques graves. Bien que certains problèmes cardiaques graves entraînent à eux seuls un risque accru de mort subite, l'atomoxétine ne doit généralement pas être utilisée chez les enfants ou les adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles graves connues, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque ou d'autres problèmes cardiaques graves susceptibles de les rendre plus vulnérables aux effets noradrénergiques de l'atomoxétine.

Adulte

Des décès soudains, des accidents vasculaires cérébraux et un infarctus du myocarde ont été rapportés chez des adultes prenant de l'atomoxétine aux doses habituelles pour le TDAH. Bien que le rôle de l'atomoxétine dans ces cas adultes soit également Inconnu, les adultes ont une plus grande probabilité que les enfants d'avoir des anomalies cardiaques structurelles graves, une cardiomyopathie, des anomalies graves du rythme cardiaque, une maladie coronarienne ou d'autres problèmes cardiaques graves. Il faut envisager de ne pas traiter les adultes présentant des anomalies cardiaques cliniquement significatives.

Évaluation De L'État Cardiovasculaire Chez Les Patients Traités Par Atomoxétine

Les enfants, les adolescents ou les adultes qui sont envisagés pour un traitement par atomoxétine devraient avoir des antécédents soigneux (y compris une évaluation des antécédents familiaux de mort subite ou d'arythmie ventriculaire) et un examen physique pour évaluer la présence d'une maladie cardiaque, et devraient recevoir une évaluation cardiaque supplémentaire si les résultats suggèrent une telle maladie (par exemple, électrocardiogramme et échocardiogramme). Les Patients qui développent des symptômes tels qu'une douleur thoracique d'effort, une syncope inexpliquée ou d'autres symptômes évocateurs d'une maladie cardiaque pendant le traitement par atomoxétine doivent subir une évaluation cardiaque rapide.

Effets Sur La Pression Artérielle Et La Fréquence Cardiaque

Attentrol doit être utilisé avec prudence chez les patients dont les conditions médicales sous-jacentes pourraient être aggravées par une augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque, tels que certains patients souffrant d'hypertension, de tachycardie ou d'une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire. Il ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des troubles cardiaques ou vasculaires graves dont l'État devrait se détériorer s'ils présentaient une augmentation cliniquement importante de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque. Le pouls et la pression artérielle doivent être mesurés à l'inclusion, après une augmentation de la dose D'Attentrol, et périodiquement pendant le traitement pour détecter d'éventuelles augmentations cliniquement importantes.

Le tableau suivant fournit des données à court terme sur les essais cliniques contrôlés versus placebo concernant les proportions de patients présentant une augmentation de: pression artérielle diastolique ≥15 mm Hg, pression artérielle systolique ≥20 mm Hg, fréquence cardiaque supérieure ou égale à 20 bpm, tant chez les enfants que chez les adultes (Voir tableau 1).

Le tableau 1^L'ONU

Dans les études d'enregistrement contrôlées versus placebo impliquant des patients pédiatriques, la tachycardie a été identifiée comme un événement indésirable chez 0,3% (5/1597) de ces patients Attentrol par rapport à 0% (0/934) des patients placebo. L'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque chez les patients présentant un métaboliseur étendu (EM) était de 5,0 battements/minute et de 9,4 battements/minute chez les patients présentant un métaboliseur faible (PM).

Dans les essais cliniques chez l'adulte où le statut EM/PM était disponible, l'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque chez les patients PM était significativement plus élevée que chez les patients EM (11 battements/minute contre 7,5 battements/minute). Les effets de la fréquence cardiaque pourraient être cliniquement importants chez certains patients atteints de MP.

Dans les études d'enregistrement contrôlées versus placebo impliquant des patients adultes, la tachycardie a été identifiée comme un événement indésirable chez 1,5% (8/540) des patients atteints d'Attentrol contre 0,5% (2/402) des patients sous placebo.

Adulte dans le cadre d'essais cliniques EM/PM statut était disponible, la variation moyenne de la tension artérielle diastolique en PM patients était plus élevé que dans les EM patients (4.21 contre 2.13 mm Hg), comme c'était la variation moyenne de la pression artérielle systolique (PM: 2.75 rapport à EM: 2.40 mm Hg). Les effets de la pression artérielle pourraient être cliniquement importants chez certains patients atteints de MP.

Une hypotension orthostatique et une syncope ont été rapportées chez des patients prenant Attentrol. Dans les études d'inscription des enfants et des adolescents, 0.2% (12/5596) des patients traités par Attentrol ont présenté une hypotension orthostatique et 0.8% (46/5596) syncope. Dans les études d'inscription à court terme des enfants et des adolescents, 1.8% (6/340) des patients traités par Attentrol ont présenté une hypotension orthostatique par rapport à 0.5% (1/207) des patients traités par placebo. Aucune Syncope n'a été rapportée au cours d'études d'enregistrement du TDAH contrôlées versus placebo chez l'enfant et l'adolescent à court terme. Attentrol doit être utilisé avec prudence dans toute condition susceptible de prédisposer les patients à une hypotension ou à des conditions associées à des changements brusques de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle

Apparition De Nouveaux Symptômes Psychotiques Ou Maniaques

Symptômes psychotiques ou maniaques émergents, e.g., des hallucinations, des pensées délirantes ou des manies chez les enfants et les adolescents sans antécédents de maladie psychotique ou de manie peuvent être causées par l'atomoxétine aux doses habituelles. Si de tels symptômes apparaissent, il faut envisager un éventuel rôle causal de l'atomoxétine et envisager l'arrêt du traitement. Dans une analyse groupée de plusieurs études à court terme contrôlées par placebo, de tels symptômes se sont produits dans environ 0.2% (4 patients présentant des réactions sur 1939 exposés à l'atomoxétine pendant plusieurs semaines aux doses habituelles) de patients traités par l'atomoxétine contre 0 sur 1056 patients traités par le placebo

Dépistage Du Trouble Bipolaire Chez Les Patients

En général, des précautions particulières doivent être prises dans le traitement du TDAH chez les patients atteints de trouble bipolaire comorbide en raison de la crainte d'une éventuelle induction d'un épisode mixte/maniaque chez les patients à risque de trouble bipolaire. On ne sait pas si l'un des symptômes décrits ci-dessus représente une telle conversion. Cependant, avant de commencer le traitement par Attentrol, les patients présentant des symptômes dépressifs comorbides doivent être dépistés de manière adéquate pour déterminer s'ils sont à risque de trouble bipolaire, ce dépistage doit inclure des antécédents psychiatriques détaillés, y compris des antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Comportement Agressif Ou Hostilité

Les Patients commençant un traitement pour le TDAH doivent être surveillés pour l'apparition ou l'aggravation d'un comportement agressif ou d'hostilité. Un comportement agressif ou une hostilité est souvent observé chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH. En pédiatrie à court terme des essais cliniques contrôlés, 21/1308 (1.6%) des patients atteints d'atomoxétine contre 9/806 (1.1%) des patients traités par placebo ont spontanément signalé des effets indésirables liés à l'hostilité à l'émergence du traitement (rapport de risque global de 1.33 [95% C.Je. 0.67-2.64-Non statistiquement significatif]). Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo chez l'adulte, 6/1697 (0.35%) des patients atteints d'atomoxétine contre 4/1560 (0.26%) des patients traités par placebo ont spontanément signalé des effets indésirables liés à l'hostilité à l'émergence du traitement (rapport de risque global de 1.38 [95% C.Je. 0.39-4.88-Non statistiquement significatif]). Bien que ce ne soit pas une preuve concluante que Attentrol provoque un comportement agressif ou l'hostilité, ces comportements ont été plus fréquemment observés dans les essais cliniques chez les enfants, les adolescents et les adultes traités avec Attentrol par rapport au placebo

Événements Allergiques

Bien que peu fréquents, des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques, un œdème angioneurotique, une urticaire et une éruption cutanée, ont été rapportées chez des patients prenant Attentrol.

Effets Sur La Sortie D'Urine De La Vessie

Dans les essais contrôlés du TDAH chez l'adulte, les taux de rétention urinaire (1,7%, 9/540) et d'hésitation urinaire (5,6%, 30/540) ont été augmentés chez les sujets à l'atomoxétine par rapport aux sujets placebo (0%, 0/402 , 0.5%, 2/402, respectivement). Deux sujets adultes à l'atomoxétine et aucun sujet placebo ont été arrêtés des essais cliniques contrôlés en raison d'une rétention urinaire. Une plainte de rétention urinaire ou d'hésitation urinaire doit être considérée comme potentiellement liée à l'atomoxétine.

Priapisme

De rares cas de priapisme post-commercialisation, définis comme une érection pénienne douloureuse et non douloureuse de plus de 4 heures, ont été rapportés chez des patients pédiatriques et adultes traités par Attentrol. Les érections ont été résolues dans les cas où des informations de suivi étaient disponibles, certaines après l'arrêt d'Attentrol. Une attention médicale rapide est requise en cas de suspicion de priapisme.

Effets Sur La Croissance

Les données sur les effets à long terme de L'Attentrol sur la croissance proviennent d'études ouvertes, et les changements de poids et de taille sont comparés aux données normatives sur la population. En général, le gain de poids et de taille des patients pédiatriques traités par Attentrol est en retard par rapport à celui prédit par les données de population normatives pendant environ les 9 à 12 premiers mois de traitement. Par la suite, le gain de poids rebondit et à environ 3 ans de traitement, les patients traités par Attentrol ont gagné 17.9 kg en moyenne, 0.5 kg de plus que prévu par leurs données de base. Après environ 12 mois, le gain de hauteur se stabilise et à 3 ans, les patients traités par Attentrol ont gagné 19.4 cm en moyenne, 0.4 cm de moins que prévu par leurs données de base (voir Figure 1 ci-dessous)

Figure 1: Percentiles moyens de poids et de taille au fil du temps pour les Patients ayant trois ans de traitement par Attentrol

Ce schéma de croissance était généralement similaire quel que soit le statut pubertaire au moment de l'initiation du traitement. Les Patients pré-pubertaires au début du traitement (filles ≤8 ans, garçons ≤9 ans) ont gagné en moyenne 2,1 kg et 1,2 cm de moins que prévu après trois ans. Les Patients pubertaires (filles >8 à ≤13 ans, garçons >9 à ≤14 ans) OU pubertaires tardives (filles >13 ans, garçons >14 ans) avaient des gains de poids et de taille moyens proches ou supérieurs à ceux prévus après trois ans de traitement.

La croissance a suivi un schéma similaire chez les métaboliseurs étendus et pauvres (EMs, SPM). Le SPM traité pendant au moins deux ans a gagné en moyenne 2,4 kg et 1,1 cm de moins que prévu, tandis que le SME a gagné en moyenne 0,2 kg et 0,4 cm de moins que prévu.

Dans les études contrôlées à court terme (jusqu'à 9 Semaines), les patients traités par Attentrol ont perdu en moyenne 0,4 kg et gagné en moyenne 0,9 cm, contre un gain de 1,5 kg et 1,1 cm chez les patients traités par placebo. Dans un essai contrôlé à dose fixe, 1.3%, 7.1%, 19.3%, et 29,1% des patients ont perdu au moins 3,5% de leur poids corporel dans les groupes placebo, 0,5, 1,2 et 1,8 mg/kg/jour.

La croissance doit être surveillée pendant le traitement par Attentrol.

Les Tests De Laboratoire

Tests de laboratoire de Routine ne sont pas nécessaires.

Métabolisme du CYP2D6

Les métaboliseurs pauvres (PMs) du CYP2D6 ont une ASC 10 fois plus élevée et une concentration maximale 5 fois plus élevée pour une dose donnée d'Attentrol par rapport aux métaboliseurs étendus (EMs). Environ 7% de la population caucasienne est atteinte du syndrome prémenstruel. Des tests de laboratoire sont disponibles pour identifier le CYP2D6 PMs. Les taux sanguins dans le syndrome prémenstruel sont similaires à ceux atteints par la prise d'inhibiteurs puissants du CYP2D6. Les taux sanguins plus élevés dans le syndrome prémenstruel conduisent à un taux plus élevé de certains effets indésirables de L'Attentrol.

Utilisation concomitante D'inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou utilisation chez des patients connus pour être CYP2D6 PMs

L'atomoxétine est principalement métabolisée par la voie CYP2D6 en 4-hydroxyatomoxétine. Une adaptation posologique d'Attentrol peut être nécessaire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (par exemple, la paroxétine, la fluoxétine et la quinidine) ou en cas d'administration de CYP2D6 PMs..

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Voir approuvé PAR LA FDA RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT.

Informations Générales

Les médecins devraient demander à leurs patients de lire le Guide du médicament avant de commencer le traitement par Attentrol et de le relire chaque fois que la prescription est renouvelée.

Les prescripteurs ou les autres professionnels de la santé devraient informer les patients, leurs familles et leurs soignants des avantages et des risques associés au traitement par Attentrol et les conseiller dans son utilisation appropriée. Le prescripteur ou le professionnel de la santé devrait demander aux patients, à leur famille et à leurs soignants de lire le guide des médicaments et devrait les aider à comprendre son contenu. Les Patients devraient avoir la possibilité de discuter du contenu du Guide des médicaments et d'obtenir des réponses à leurs questions.

Les Patients doivent être informés des problèmes suivants et être invités à avertir leur prescripteur si ceux-ci surviennent pendant le traitement par Attentrol.

Le Risque De Suicide

Les Patients, leurs familles et leurs soignants doivent être encouragés à être attentifs à l'émergence d'anxiété, d'agitation, d'attaques de panique, d'insomnie, d'irritabilité, d'hostilité, d'agressivité, d'impulsivité, d'akathisie (agitation psychomotrice), d'Hypomanie, de manie, d'autres changements inhabituels de comportement, de dépression et d'idées suicidaires, en particulier tôt pendant le traitement. Les familles et les soignants des patients doivent être invités à observer l'émergence de tels symptômes au jour le jour, car les changements peuvent être brusques. De tels symptômes doivent être signalés au prescripteur ou au professionnel de la santé du patient, en particulier s'ils sont graves, s'ils apparaissent brusquement ou s'ils ne font pas partie des symptômes du patient. De tels symptômes peuvent être associés à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires et indiquer un besoin de surveillance très étroite et éventuellement de changements dans le médicament

Lésions Hépatiques Graves

Les Patients initiant Attentrol doivent être avertis que des lésions hépatiques graves peuvent se développer. Les Patients doivent être priés de contacter immédiatement leur médecin s'ils développent un prurit, une urine foncée, un ictère, une sensibilité au quadrant supérieur droit ou des symptômes “pseudo-grippaux” inexpliqués.

Agression Ou Hostilité

Les Patients doivent être invités à appeler leur médecin dès que possible s'ils remarquent une augmentation de l'agressivité ou de l'hostilité.

Priapisme

De rares cas de priapisme post-commercialisation, définis comme une érection pénienne douloureuse et non douloureuse de plus de 4 heures, ont été rapportés chez des patients pédiatriques et adultes traités par Attentrol. Les parents ou tuteurs des patients pédiatriques prenant Attentrol et des patients adultes prenant Attentrol doivent être informés que le priapisme nécessite une attention médicale rapide.

Oculaire Irritant

Attentrol est un irritant oculaire. Les capsules d'Attentrol ne sont pas destinées à être ouvertes. En cas de contact du contenu de la capsule avec l'œil, l'œil affecté doit être rincé immédiatement avec de l'eau et un avis médical obtenu. Les mains et les surfaces potentiellement contaminées doivent être lavées dès que possible.

Interactions Médicamenteuses

Les Patients doivent être informés de consulter un médecin s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sur ordonnance ou sur ordonnance, des compléments alimentaires ou des remèdes à base de plantes.

Grossesse

Les patientes doivent être informées de consulter un médecin si elles allaitent, si elles sont enceintes ou si elles envisagent de le devenir pendant Qu'elles prennent Attentrol.

Aliment

Les Patients peuvent prendre Attentrol avec ou sans nourriture.

Dose Oubliée

Si les patients manquent une dose, ils devraient être instruits de la prendre dès que possible, mais ne devraient pas prendre plus que la quantité quotidienne totale prescrite D'Attentrol dans n'importe quelle période de 24 heures.

Interférence Avec La Performance Psychomotrice

Les Patients doivent être invités à faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent une voiture ou utilisent des machines dangereuses jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que leurs performances ne sont pas affectées par l'atomoxétine.

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité

Cancérogenèse

L'atomoxétine HCl n'était pas cancérigène chez le rat et la souris lorsqu'elle était administrée dans l'alimentation pendant 2 ans à des doses moyennes pondérées en fonction du temps allant jusqu'à 47 et 458 mg/kg/jour, respectivement. La dose la plus élevée utilisée chez le rat est d'environ 8 et 5 fois la dose maximale chez l'homme chez les enfants et les adultes, respectivement, sur un mg / m² base. Les concentrations plasmatiques (ASC) d'atomoxétine à cette dose chez le rat sont estimées à 1,8 fois (métaboliseurs extensifs) ou à 0,2 fois (métaboliseurs médiocres) celles chez l'homme recevant la dose maximale chez l'homme. La dose la plus élevée utilisée chez la souris est d'environ 39 et 26 fois la dose humaine maximale chez les enfants et les adultes, respectivement, sur un mg / m² base.

Mutagenèse

L'atomoxétine HCl s'est révélée négative dans une batterie d'études de génotoxicité comprenant un test de mutation par point inverse (Test d'Ames), un in vitro test de lymphome de souris, un test d'aberration chromosomique dans des cellules ovariennes de hamster chinois, un test de synthèse d'ADN non programmé dans des hépatocytes de rat, et in vivo test du micronoyau chez la souris. Cependant, il y a eu une légère augmentation du pourcentage de cellules ovariennes de hamster chinois avec des diplochromosomes, suggérant une endoreduplication (aberration numérique).

Le métabolite N-desméthylatomoxétine HCl s'est révélé négatif au Test D'Ames, au test de lymphome de souris et au test de synthèse d'ADN non programmé.

Altération De La Fertilité

L'atomoxétine HCl n'a pas altéré la fertilité chez le rat lorsqu'elle a été administrée dans le régime alimentaire à des doses allant jusqu'à 57 mg/kg/jour, ce qui représente environ 6 fois la dose maximale chez l'homme en mg / m² base.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie C

Des lapines gravides ont été traitées avec jusqu'à 100 mg/kg/jour d'atomoxétine par gavage tout au long de la période d'organogenèse. À cette dose, dans 1 des 3 études, une diminution des fœtus vivants et une augmentation des résorptions précoces a été observée. De légères augmentations de l'incidence d'origine atypique de l'artère carotide et de l'artère sous-clavière absente ont été observées. Ces résultats ont été observés à des doses qui ont causé une légère toxicité maternelle. La dose sans effet pour ces résultats était de 30 mg/kg/jour. La dose de 100 mg / kg est approximativement 23 fois la dose humaine maximale sur un mg / m² on estime que les concentrations plasmatiques (ASC) d'atomoxétine à cette dose chez le lapin sont 3,3 fois (métaboliseurs extensifs) ou 0,4 fois (métaboliseurs médiocres) chez l'homme recevant la dose maximale chez l'homme.

Les Rats ont été traités avec jusqu'à environ 50 mg / kg / jour d'atomoxétine (environ 6 fois la dose maximale chez l'homme sur un mg / m² base) dans l'alimentation à partir de 2 semaines (femelles) ou 10 Semaines (mâles) avant l'accouplement à travers les périodes d'organogenèse et de lactation. Dans 1 des 2 Études, des diminutions du poids et de la survie des petits ont été observées. La diminution de la survie des petits a également été observée à 25 mg / kg (mais pas à 13 mg / kg). Dans une étude dans laquelle des rats ont été traités avec de l'atomoxétine dans l'alimentation à partir de 2 semaines (femelles) ou 10 Semaines (mâles) avant l'accouplement tout au long de la période d'organogenèse, une diminution du poids fœtal (femelle seulement) et une augmentation de l'incidence de l'ossification incomplète de l'arc vertébral chez les fœtus ont été observées ಠbase), mais pas à 20 mg/kg/jour.

Aucun effet fœtal indésirable n'a été observé lorsque des rats gravides ont été traités avec jusqu'à 150 mg / kg / jour (environ 17 fois la dose maximale chez l'homme sur une dose mg / m² base) par gavage tout au long de la période d'organogenèse. Aucune étude adéquate et bien contrôlée des études ont été effectuées chez les femmes enceintes. Attentrol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Le Travail Et L'Accouchement

La Parturition chez le rat n'a pas été affectée par l'atomoxétine. L'effet d'Attentrol sur le travail et l'accouchement chez l'homme est inconnu.

Les Mères Qui Allaitent

L'atomoxétine et / ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait des rats. On ne sait pas si l'atomoxétine est excrétée dans le lait maternel. Des précautions doivent être prises si Attentrol est administré à une femme qui allaite.

Utilisation Pédiatrique

Toute personne qui envisage l'utilisation d'Attentrol chez un enfant ou un adolescent doit trouver un équilibre entre les risques potentiels et les besoins cliniques. La pharmacocinétique de l'atomoxétine chez les enfants et les adolescents est similaire à celle des adultes. La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique d'Attentrol chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été évaluées.

Une étude a été menée chez de jeunes rats pour évaluer les effets de l'atomoxétine sur la croissance et le développement neurocomportemental et sexuel. Les Rats ont été traités avec 1, 10 ou 50 mg/kg / jour (environ 0,2, 2 et 8 fois, respectivement, la dose maximale chez l'homme sur une mg / m² base) de l'atomoxétine administrée par gavage depuis le début de la période postnatale (jour 10 de l'âge) jusqu'à l'âge adulte. De légers retards dans l'apparition de la perméabilité vaginale (toutes doses confondues) et la séparation préputiale (10 et 50 mg/kg), de légères diminutions du poids épididymaire et du nombre de spermatozoïdes (10 et 50 mg / kg) et une légère diminution des corps jaunes (50 mg/kg) ont été observés, mais aucun effet n'a été observé sur la fertilité. Un léger retard dans l'apparition de l'Éruption incisive a été observé à 50 mg / kg. Une légère augmentation de l'activité motrice a été observée au jour 15 (hommes à 10 et 50 mg/kg et femmes à 50 mg/kg) et au jour 30 (femmes à 50 mg/kg), mais pas au jour 60. Il n'y avait aucun effet sur les tests d'apprentissage et de mémoire. La signification de ces résultats pour les humains est inconnu

Utilisation Gériatrique

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique d'Attentrol chez les patients gériatriques n'ont pas été évaluées.

Insuffisance Hépatique

L'exposition à l'atomoxétine (ASC) est augmentée, par rapport aux sujets normaux, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B) (2 fois plus) et sévère (Child-Pugh Classe C) (4 fois plus). Un ajustement posologique est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance Rénale

Les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale avaient une exposition systémique à l'atomoxétine plus élevée que les sujets sains (environ 65% d'augmentation), mais il n'y avait pas de différence lorsque l'exposition était corrigée pour la dose de mg/kg. Attentrol peut donc être administré aux patients atteints de TDAH atteints d'insuffisance rénale terminale ou de moindre insuffisance rénale en utilisant le schéma posologique normal.

Sexe

Le sexe n'a pas influencé la disposition de l'atomoxétine.

L'Origine Ethnique

L'origine ethnique n'a pas influencé la disposition de l'atomoxétine (sauf que le syndrome prémenstruel est plus fréquent chez les Caucasiens).

Patients Atteints De Maladie Concomitante

Tics chez les Patients atteints de TDAH et de trouble de la Tourette comorbide

Atomoxetine administré dans une plage de dose flexible de 0.5 à 1.5 mg/kg/jour (dose moyenne de 1.3 mg / kg / jour) et un placebo ont été comparés chez 148 sujets pédiatriques randomisés (âgés de 7 à 17 ans) ayant reçu un diagnostic DSM-IV de TDAH et de trouble de tic comorbide dans une étude de 18 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo dans laquelle la majorité (80%) s'est inscrite dans cet essai avec le trouble de). Une analyse de non-infériorité a révélé qu'Attentrol n'aggravait pas les tics chez ces patients, tel que déterminé par le score total de L'échelle de gravité globale des tics de Yale (YGTSS). Sur 148 patients entrés dans la phase de traitement aigu, 103 (69.6%) les patients ont interrompu l'étude. La principale raison de l'arrêt du traitement chez l'atomoxétine (38 patients sur 76, 50.0%) et placebo (45 patients sur 72, 62.5%) les groupes de traitement ont été identifiés comme étant peu efficaces, la plupart des patients ayant cessé de traiter à la Semaine 12. Il s'agissait de la première visite où les patients présentant un IGC-s≥4 pouvaient également répondre aux critères de " non-répondant clinique "(les IGC-s demeuraient les mêmes ou augmentaient par rapport au début de l'étude) et être admissibles à participer à une étude d'extension ouverte avec l'atomoxétine. Il y a eu des rapports post commercialisation de tics

Anxiété chez les Patients atteints de TDAH et de troubles anxieux comorbides

Dans deux essais post-commercialisation, en double aveugle, contrôlés par placebo, il a été démontré que le traitement des patients atteints de TDAH et de troubles anxieux comorbides avec Attentrol n'aggrave pas leur anxiété.

Dans un essai en double aveugle contrôlé par placebo de 12 Semaines, 176 patients, âgés de 8 à 17 ans, qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le TDAH et au moins un des troubles anxieux du trouble anxieux de séparation, du trouble anxieux généralisé ou de la phobie sociale ont été randomisés. Après un placebo en double aveugle de 2 semaines, Attentrol a été initié à 0.8 mg/kg/jour, avec augmentation à une dose cible de 1.2 mg / kg / jour (dose médiane 1.30 mg/kg/jour /-0.29 mg/kg/jour). Attentrol n'a pas aggravé l'anxiété chez ces patients, tel que déterminé par L'échelle D'évaluation de L'anxiété pédiatrique (PARS). Sur les 158 patients ayant terminé l'étude avec placebo en double aveugle, 26 (16%) patients ont interrompu l'étude

Dans un essai séparé de 16 semaines, en double aveugle, contrôlé par placebo, 442 patients âgés de 18 à 65 ans, qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le TDAH chez l'adulte et le trouble d'anxiété sociale (23% d'entre eux présentaient également un trouble D'anxiété généralisée) ont été randomisés. Après un traitement placebo en double aveugle de 2 semaines, Attentrol a été initié à la dose de 40 mg/jour jusqu'à une dose maximale de 100 mg/jour (dose quotidienne moyenne de 83 mg / jour / -19.5 mg/jour). Attentrol n'a pas aggravé l'anxiété chez ces patients comme déterminé par L'échelle D'anxiété sociale de Liebowitz (LSAS). Sur les 413 patients ayant reçu le placebo en double aveugle, 149 (36.1%) les patients ont interrompu l'étude. Il y a eu des rapports d'anxiété post commercialisation

Expérience Des Essais Cliniques

Attentrol a été administré à 5382 enfants ou adolescents atteints de TDAH et 1007 adultes atteints de TDAH dans les études cliniques. Au cours des essais cliniques sur le TDAH, 1625 enfants et adolescents ont été traités pendant plus de 1 an et 2529 enfants et adolescents ont été traités pendant plus de 6 mois.

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

Essais Cliniques Sur Les Enfants Et Les Adolescents

Raisons De L'Arrêt Du Traitement En Raison D'Effets Indésirables Dans Les Essais Cliniques Chez L'Enfant Et L'Adolescent

Dans les essais cliniques aigus contrôlés contre placebo chez l'enfant et l'adolescent, 3.0% (48/1613) de sujets à l'atomoxétine et 1.4% (13/945) sujets placebo arrêtés pour des effets indésirables. Pour toutes les études (y compris les études ouvertes et à long terme) 6, .3% des patients atteints de métaboliseur étendu (EM) et 11.2% des patients présentant un mauvais métaboliseur (MP) ont arrêté leur traitement en raison d'un effet indésirable. Chez les patients traités par Attentrol, irritabilité (0.3%, N=5), la somnolence (0.3%, N=5), agression (0.2%, N=4), nausées (0.2%, N=4), vomissements (0.2%, N=4), douleurs abdominales (0.2%, N=4), la constipation (0.1%, N=2), la fatigue (0.1%, N=2), sensation anormale (0.1%, N=2) et maux de tête (0.1%, N=2) les raisons de l'arrêt du traitement ont-elles été signalées par plus d'un patient

Saisie

Attentrol n'a pas été systématiquement évalué chez des patients pédiatriques présentant un trouble convulsif, car ces patients ont été exclus des études cliniques lors des tests préalables à la mise sur le marché du produit. Dans le programme de développement clinique, des convulsions ont été signalées chez 0,2% (12/5073) des enfants dont l'âge moyen était de 10 ans (entre 6 et 16 ans). Dans ces essais cliniques, le risque de convulsions chez les métaboliseurs pauvres était de 0,3% (1/293) comparativement à 0,2% (11/4741) pour les métaboliseurs étendus.

Effets Indésirables Fréquemment Observés Dans Les Études Aiguës Contrôlées Versus Placebo Chez L'Enfant Et L'Adolescent

Les effets indésirables fréquemment observés associés à L'utilisation D'Attentrol (incidence de 2% ou plus) et non observés à une incidence équivalente chez les patients traités par placebo (incidence D'Attentrol supérieure à celle du placebo) sont énumérés dans le tableau 2. Les résultats étaient similaires dans L'essai BID et L'essai QD, sauf comme indiqué dans le tableau 3, qui montre les résultats BID et QD pour certains effets indésirables basés sur des tests de Breslow-Day statistiquement significatifs. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Attentrol (incidence de 5% ou plus et au moins deux fois plus élevée chez les patients sous placebo, pour L'administration D'une dose BID ou QD) ont été les suivants: nausées, vomissements, fatigue, diminution de l'appétit, douleurs abdominales et somnolence (Voir tableaux 2 et 3)

Des données supplémentaires provenant d'essais cliniques sur le TDAH (contrôlés et non contrôlés) ont montré qu'environ 5 à 10% des patients pédiatriques présentaient des modifications potentiellement cliniquement importantes de la fréquence cardiaque (≥20 battements par minute) ou de la pression artérielle (≥15 à 20 mm Hg).

Tableau 2: Effets indésirables fréquemment liés au traitement associé à L'utilisation D'Attenrol dans les essais cliniques aigus (jusqu'à 18 semaines) chez L'enfant et L'adolescent

Tableau 3: Effets indésirables fréquemment liés au traitement associé à L'utilisation D'Attenrol dans les essais cliniques aigus (jusqu'à 18 semaines) chez L'enfant et L'adolescent

Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des enfants et des adolescents atteints du CYP2D6 PM et étaient statistiquement significativement plus fréquents chez les patients atteints de MP que chez les patients atteints du CYP2D6 EM: insomnie (11% du syndrome prémenstruel, 6% du SME), perte de poids (7% du SPM, 4% du SME), constipation (7% du SPM, 4% du SME), dépression1 (7% du SPM, 4% du SME), tremblements (5% du SPM, 1% du SME), excoriation (4% du SPM, 2% du SME). SME), insomnie moyenne (3% du SPM, 1% du SME), conjonctivite (3% du SPM, 1% du SME), syncope (3% du SPM, 1% du SME), réveil matinal (2% du SPM, 1% du SME), mydriase (2% du SPM, 1% du SME), sédation (4% du SPM, 2% du SME).

¹La dépression comprend les termes suivants: dépression, dépression majeure, symptômes dépressifs, humeur dépressive, dysphorie.

Essais Cliniques Pour Adultes

Raisons De L'Arrêt Du Traitement En Raison D'Effets Indésirables Dans Les Études Aiguës Contrôlées Versus Placebo Chez L'Adulte

Dans les études adultes aiguës contrôlées versus placebo, 11,3% (61/541) des sujets traités par atomoxétine et 3,0% (12/405) des sujets traités par placebo ont cessé d ' avoir des effets indésirables. Chez les patients traités par Attentrol, insomnie (0,9%, N=5), nausées (0,9%, N=5), douleurs thoraciques (0,6%, N=3), fatigue (0,6%, N=3), anxiété (0,4%, N=2), dysfonction érectile (0,4%, N=2), sautes d'Humeur (0,4%, N=2), nervosité (0,4%, N=2), palpitations (0,4%, N=2) et rétention urinaire (0,4%, n=2) étaient les raisons de l'arrêt du traitement signalées par plus d'un patient.

Saisie

Attentrol n'a pas été systématiquement évalué chez les patients adultes présentant un trouble convulsif car ces patients ont été exclus des études cliniques lors des essais avant commercialisation du produit. Dans le programme de développement clinique, des convulsions ont été signalées chez 0,1% (1/748) des patients adultes. Dans ces essais cliniques, aucun métaboliseur pauvre (0/43) n'a rapporté de convulsions comparativement à 0,1% (1/705) pour les métaboliseurs extensifs.

Effets Indésirables Fréquemment Observés Dans Les Études Aiguës Contrôlées Versus Placebo Chez L'Adulte

Les effets indésirables fréquemment observés associés à L'utilisation D'Attentrol (incidence de 2% ou plus) et non observés à une incidence équivalente chez les patients traités par placebo (incidence D'Attentrol supérieure à celle du placebo) sont énumérés dans le tableau 4. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Attentrol (incidence de 5% ou plus et au moins deux fois plus élevée chez les patients sous placebo) étaient les suivants: constipation, sécheresse de la bouche, nausées, perte d'appétit, vertiges, dysfonction érectile et hésitation urinaire (Voir Tableau 4). Des données supplémentaires provenant d'essais cliniques sur le TDAH (contrôlés et non contrôlés) ont montré qu'environ 5 à 10% des patients adultes présentaient des modifications potentiellement cliniquement importantes de la fréquence cardiaque (≥20 battements par minute) ou de la pression artérielle (≥15 à 20 mm Hg)

Tableau 4: Effets indésirables fréquemment liés au traitement associé à L'utilisation D'Attenol dans les essais aigus (jusqu'à 25 semaines) chez l'adulte

Dysfonction Sexuelle Masculine Et Féminine

L'atomoxétine semble altérer la fonction sexuelle chez certains patients. Les changements dans le désir sexuel, la performance sexuelle et la satisfaction sexuelle ne sont pas bien évalués dans la plupart des essais cliniques, car ils nécessitent une attention particulière et parce que les patients et les médecins peuvent être réticents à en discuter. Par conséquent, les estimations de l'incidence de l'expérience sexuelle fâcheuse et de la performance citées dans l'étiquetage des produits sont susceptibles de sous-estimer l'incidence réelle. Le tableau 4 ci-dessus montre l'incidence des effets secondaires sexuels rapportés par au moins 2% des patients adultes prenant Attentrol dans les essais contrôlés contre placebo.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées examinant la dysfonction sexuelle avec le traitement Attentrol. Bien qu'il soit difficile de connaître le risque précis de dysfonctionnement sexuel associé à l'utilisation d'Attentrol, les médecins devraient régulièrement se renseigner sur ces effets secondaires possibles.

Rapports Spontanés Post-Commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation d'Attentrol après approbation. Sauf indication contraire, ces effets indésirables sont survenus chez les adultes et les enfants et les adolescents. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système cardiovasculaire - Allongement du QT, syncope.

Effets vasculaires périphériques - Le phénomène Raynaud.

Troubles généraux et affections au site d'administration - Léthargie.

Système musculo-squelettique - Rhabdomyolyse.

Troubles du système nerveux - Hypoesthésie, paresthésie chez les enfants et les adolescents, troubles sensoriels, tics.

Troubles psychiatriques - Dépression et humeur dépressive, anxiété, changements de libido.

Saisie - Des saisies ont été signalées après la commercialisation. Les cas de convulsions post-commercialisation comprennent les patients présentant des troubles convulsifs préexistants et ceux présentant des facteurs de risque identifiés pour les convulsions, ainsi que les patients n'ayant pas d'antécédents de convulsions ni de facteurs de risque identifiés pour les convulsions. La relation exacte entre Attentrol et convulsions est difficile à évaluer en raison de l'incertitude quant au risque de crises chez les patients atteints de TDAH.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés - Alopécie, hyperhidrose.

Appareil génito-urinaire - Douleur pelvienne masculine, hésitation urinaire chez les enfants et les adolescents, rétention urinaire chez les enfants et les adolescents.

L'Expérience Humaine

L'expérience des essais cliniques avec le surdosage D'Attentrol est limitée. Au cours de la commercialisation, il y a eu des décès signalés impliquant un surdosage par ingestion mixte D'Attentrol et d'au moins un autre médicament. Il n'y a eu aucun rapport de décès impliquant une surdose D'Attentrol seul, y compris des surdoses intentionnelles à des quantités allant jusqu'à 1400 mg. Dans certains cas de surdosage impliquant Attentrol, des convulsions ont été rapportées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés accompagnant les surdoses aiguës et chroniques d'Attentrol étaient les symptômes gastro-intestinaux, la somnolence, les étourdissements, les tremblements et le comportement anormal. Une hyperactivité et une agitation ont également été rapportées. Signes et symptômes compatibles avec une activation légère à modérée du système nerveux sympathique (e.g., tachycardie, augmentation de la pression artérielle, mydriase, bouche sèche) ont également été observés. La plupart des événements étaient légers à modérés. Moins fréquemment, il y a eu des rapports d'allongement de L'intervalle QT et de changements mentaux, y compris la désorientation et les hallucinations

Prise En Charge Du Surdosage

Consultez un CENTRE ANTIPOISON certifié pour obtenir des conseils et des conseils à jour. Étant donné que l'atomoxétine est fortement liée aux protéines, la dialyse ne sera probablement pas utile dans le traitement du surdosage.

Une analyse exposition-réponse englobant des doses d'atomoxétine (0,5, 1,2 ou 1,8 mg/kg/jour) ou de placebo a démontré que l'exposition à l'atomoxétine est corrélée à l'efficacité mesurée par L'échelle D'évaluation du trouble déficitaire de l'Attention/hyperactivité-IV-Version Parent: investigateur administré et noté. La relation exposition-efficacité était similaire à celle observée entre la dose et l'efficacité avec des expositions médianes aux deux doses les plus élevées, ce qui entraînait des changements presque maximaux par rapport aux valeurs initiales.

Électrophysiologie Cardiaque

L'effet de L'Attentrol sur l'allongement de L'intervalle QTc a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, positive-(moxifloxacine 400 mg) et contrôlée par placebo, croisée chez des métaboliseurs pauvres du CYP2D6 masculins en bonne santé. Au total, 120 sujets sains ont reçu Attentrol (20 mg et 60 mg) deux fois par jour pendant 7 jours. Pas de grands changements dans l'intervalle QTc (i.e., des augmentations >60 msec par rapport aux valeurs initiales, QTc absolu > 480 msec) ont été observées dans l'étude. Cependant, de petits changements dans l'intervalle QTc ne peuvent être exclus de la présente étude, car l'étude n'a pas démontré la sensibilité du dosage. Il y a eu une légère augmentation de l'intervalle QTc avec une augmentation de la concentration en atomoxétine

L'atomoxétine est bien absorbée après administration orale et est peu affectée par les aliments. Il est éliminé principalement par métabolisme oxydatif par la voie enzymatique du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et la glucuronidation subséquente. L'atomoxétine a une demi-vie d'environ 5 heures. Une fraction de la population (environ 7% des Caucasiens et 2% des Afro-Américains) sont de mauvais métaboliseurs (SPM) des médicaments métabolisés par le CYP2D6. Ces personnes ont une activité réduite dans cette voie, ce qui entraîne des ASC 10 fois plus élevées, des concentrations plasmatiques maximales 5 fois plus élevées et une élimination plus lente (demi-vie plasmatique d'environ 24 heures) de l'atomoxétine par rapport aux personnes ayant une activité normale [métaboliseurs étendus (EMs)]. Les médicaments qui inhibent le CYP2D6, tels que la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine, provoquent des augmentations similaires de l'exposition

La pharmacocinétique de l'atomoxétine a été évaluée chez plus de 400 enfants et adolescents au cours d'essais cliniques sélectionnés, principalement à l'aide d'études pharmacocinétiques de population. Des données pharmacocinétiques individuelles à dose unique et à l 'état d' équilibre ont également été obtenues chez les enfants, les adolescents et les adultes. Les doses de w hen ont été normalisées à une base mg / kg, des valeurs similaires de demi-vie, de Cmax et D'ASC ont été observées chez les enfants, les adolescents et les adultes. La clairance et le volume de distribution après ajustement en fonction du poids corporel étaient également similaires.

Absorption Et Distribution

L'atomoxétine est rapidement absorbée après administration orale, avec une biodisponibilité absolue d'environ 63% en EMs et de 94% en SPM. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1 à 2 heures après l'administration.

Attentrol peut être administré avec ou sans nourriture. L'Administration d'Attentrol avec un repas standard riche en matières grasses chez les adultes n'a pas affecté l'étendue de l'absorption orale de l'atomoxétine (ASC), mais a diminué le taux d'absorption, entraînant une Cmax inférieure de 37% et un Tmax retardé de 3 heures. Dans les essais cliniques avec des enfants et des adolescents, L'administration D'Attentrol avec de la nourriture a entraîné une Cmax inférieure de 9%.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre après administration intraveineuse est de 0,85 L/kg, ce qui indique que l'atomoxétine se distribue principalement dans l'eau corporelle totale. Le Volume de distribution est similaire dans toute la gamme de poids du patient après la normalisation du poids corporel.

Aux concentrations thérapeutiques, 98% de l'atomoxétine dans le plasma est lié aux protéines, principalement l'albumine.

Métabolisme Et Élimination

L'atomoxétine est métabolisée principalement par la voie enzymatique CYP2D6. Les personnes ayant une activité réduite dans cette voie (PMs) ont des concentrations plasmatiques d'atomoxétine plus élevées que les personnes ayant une activité normale (EMs). Pour le SPM, L'ASC de l'atomoxétine est d'environ 10 fois et Css, max est d'environ 5 fois supérieur à EMs. Des tests de laboratoire sont disponibles pour identifier le CYP2D6 PMs. L'administration concomitante D'Attentrol et d'inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine, la paroxétine ou la quinidine, entraîne une augmentation substantielle de l'exposition plasmatique à l'atomoxétine, et un ajustement posologique peut être nécessaire. L'atomoxétine n'a pas inhibé ni induit la voie CYP2D6

Le principal métabolite oxydatif formé, quel que soit le statut CYP2D6, est la 4-hydroxyatomoxétine, qui est glucuronidée. La 4-Hydroxyatomoxétine est équipotente à l'atomoxétine en tant qu'inhibiteur du transporteur de noradrénaline, mais circule dans le plasma à des concentrations beaucoup plus faibles (1% de la concentration d'atomoxétine dans EMs et 0.1% de la concentration d'atomoxétine dans le syndrome prémenstruel). La 4-Hydroxyatomoxétine est principalement formée par le CYP2D6, mais dans le SPM, la 4-hydroxyatomoxétine est formée à un rythme plus lent par plusieurs autres enzymes du cytochrome P450. La N-Desméthylatomoxétine est formée par le CYP2C19 et d'autres enzymes du cytochrome P450, mais a une activité pharmacologique sensiblement inférieure à celle de l'atomoxétine et circule dans le plasma à des concentrations plus faibles (5% de la concentration d'atomoxétine dans EMs et 45% de la concentration d'atomoxétine dans PMs)

La clairance plasmatique apparente moyenne de l'atomoxétine après administration orale chez L'adulte EMs est de 0,35 L / h / kg et la demi-vie moyenne est de 5,2 heures. Après administration orale d'atomoxétine au syndrome prémenstruel, la clairance plasmatique apparente moyenne est de 0,03 L/h/kg et la demi-vie moyenne est de 21,6 heures. Pour le syndrome prémenstruel, L'ASC de l'atomoxétine est d'environ 10 fois et Css, max est d'environ 5 fois supérieur à EMs. La demi-vie d'élimination de la 4-hydroxyatomoxétine est similaire à celle de la n-desméthylatomoxétine (6 à 8 heures) chez les sujets EM, tandis que la demi-vie de la N-desméthylatomoxétine est beaucoup plus longue chez les sujets PM (34 à 40 heures).

L'atomoxétine est excrétée principalement sous forme de 4-hydroxyatomoxétine-o-glucuronide, principalement dans les urines (plus de 80% de la dose) et dans une moindre mesure dans les fèces (moins de 17% de la dose). Seule une petite fraction de la dose D'Attentrol est excrétée sous forme d'atomoxétine inchangée (moins de 3% de la dose), ce qui indique une biotransformation étendue.

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