PMS-Atomoxetine

Trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH)

PMS-atomoxétine est indiqué pour le traitement du trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH).

L'efficacité des capsules PMS-atomoxétine a été établie dans sept essais cliniques chez des patients externes atteints de TDAH: quatre essais de 6 à 9 semaines chez des patients pédiatriques (âgés de 6 à 18 ans), deux essais de 10 semaines chez des adultes et un essai d'entretien en pédiatrie (6 à 15 ans).

Considérations diagnostiques

Un diagnostic de TDAH (DSM-IV) implique la présence de symptômes hyperactifs-impulsifs ou inattentifs qui provoquent une altération et qui étaient présents avant l'âge de 7 ans. Les symptômes doivent être persistants, doivent être plus graves que ce qui est généralement observé chez les individus à un niveau de développement comparable, doivent provoquer une déficience cliniquement significative, par ex., dans le fonctionnement social, académique ou professionnel, et doit être présent dans 2 contextes ou plus, par ex., école (ou travail) et à la maison. Les symptômes ne doivent pas être mieux pris en compte par un autre trouble mental.

L'étiologie spécifique du TDAH est inconnue et il n'y a pas de test de diagnostic unique. Un diagnostic adéquat nécessite l'utilisation non seulement de ressources médicales mais aussi de ressources psychologiques, éducatives et sociales spéciales. L'apprentissage peut ou non être altéré. Le diagnostic doit être basé sur un historique complet et une évaluation du patient et pas seulement sur la présence du nombre requis de caractéristiques DSM-IV.

Pour le type inattentif, au moins 6 des symptômes suivants doivent persister pendant au moins 6 mois: manque d'attention aux détails / erreurs imprudentes, manque d'attention soutenue, pauvre auditeur, défaut de donner suite aux tâches, mauvaise organisation, évite les tâches nécessitant un effort mental soutenu, perd des choses, facilement distrait, oublieux. Pour le type hyperactif-impulsif, au moins 6 des symptômes suivants doivent avoir persisté pendant au moins 6 mois: agitation / tortillement, départ du siège, course / escalade inappropriée, difficulté avec des activités silencieuses, «en déplacement», conversation excessive, brouillage réponses, ne peut pas attendre, intrusif. Pour un diagnostic de type combiné, les critères inattentifs et hyperactifs-impulsifs doivent être respectés.

Besoin d'un programme de traitement complet

PMS-atomoxétine est indiqué comme faisant partie intégrante d'un programme de traitement total du TDAH qui peut inclure d'autres mesures (psychologiques, éducatives, sociales) pour les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux ne peut pas être indiqué pour tous les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux n'est pas destiné à être utilisé chez le patient qui présente des symptômes secondaires à des facteurs environnementaux et / ou à d'autres troubles psychiatriques primaires, y compris la psychose. Un placement éducatif approprié est essentiel chez les enfants et les adolescents avec ce diagnostic et une intervention psychosociale est souvent utile. Lorsque les mesures correctives à la poule seules sont insuffisantes, la décision de prescrire un médicament médicament dépendra de l'évaluation par le médecin de la chronique et de la gravité des symptômes du patient.

Acute Treatment

Dosing Of Children And Adolescents Up To 70 kg Body Weight

PMS-Atomoxetine should be initiated at a total daily dose of approximately 0.5 mg/kg and increased after a minimum of 3 days to a target total daily dose of approximately 1.2 mg/kg administered either as a single daily dose in the morning or as evenly divided doses in the morning and late afternoon/early evening. No additional benefit has been demonstrated for doses higher than 1.2 mg/kg/day.

The total daily dose in children and adolescents should not exceed 1.4 mg/kg or 100 mg, whichever is less.

Dosing Of Children And Adolescents Over 70 kg Body Weight And Adults

PMS-Atomoxetine should be initiated at a total daily dose of 40 mg and increased after a minimum of 3 days to a target total daily dose of approximately 80 mg administered either as a single daily dose in the morning or as evenly divided doses in the morning and late afternoon/early evening. After 2 to 4 additional weeks, the dose may be increased to a maximum of 100 mg in patients who have not achieved an optimal response. There are no data that support increased effectiveness at higher doses.

The maximum recommended total daily dose in children and adolescents over 70 kg and adults is 100 mg.

Maintenance/Extended Treatment

It is generally agreed that pharmacological treatment of ADHD may be needed for extended periods. The benefit of maintaining pediatric patients (ages 6-15 years) with ADHD on PMS-Atomoxetine after achieving a response in a dose range of 1.2 to 1.8 mg/kg/day was demonstrated in a controlled trial. Patients assigned to PMS-Atomoxetine in the maintenance phase were generally continued on the same dose used to achieve a response in the open label phase. The physician who elects to use PMS-Atomoxetine for extended periods should periodically reevaluate the long-term usefulness of the drug for the individual patient.

General Dosing Information

PMS-Atomoxetine may be taken with or without food.

PMS-Atomoxetine can be discontinued without being tapered.

PMS-Atomoxetine capsules are not intended to be opened, they should be taken whole.

The safety of single doses over 120 mg and total daily doses above 150 mg have not been systematically evaluated.

Dosing In Specific Populations

Dosing Adjustment For Hepatically Impaired Patients

For those ADHD patients who have hepatic insufficiency (HI), dosage adjustment is recommended as follows: For patients with moderate HI (Child-Pugh Class B), initial and target doses should be reduced to 50% of the normal dose (for patients without HI). For patients with severe HI (Child-Pugh Class C), initial dose and target doses should be reduced to 25% of normal.

Dosing Adjustment For Use With A Strong CYP2D6 Inhibitor Or In Patients Who Are Known To Be CYP2D6 PMs

In children and adolescents up to 70 kg body weight administered strong CYP2D6 inhibitors, e.g., paroxetine, fluoxetine, and quinidine, or in patients who are known to be CYP2D6 PMs, PMS-Atomoxetine should be initiated at 0.5 mg/kg/day and only increased to the usual target dose of 1.2 mg/kg/day if symptoms fail to improve after 4 weeks and the initial dose is well tolerated.

In children and adolescents over 70 kg body weight and adults administered strong CYP2D6 inhibitors, e.g., paroxetine, fluoxetine, and quinidine, PMS-Atomoxetine should be initiated at 40 mg/day and only increased to the usual target dose of 80 mg/day if symptoms fail to improve after 4 weeks and the initial dose is well tolerated.

Hypersensibilité

PMS-Atomoxetine est contre-indiqué chez les patients connus pour être hypersensibles à l'atomoxétine ou à d'autres constituants du produit.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

PMS-atomoxétine ne doit pas être pris avec un IMAO, ni dans les 2 semaines suivant l'arrêt d'un IMAO. Le traitement par un IMAO ne doit pas être initié dans les 2 semaines suivant l'arrêt du PMS-atomoxétine. Avec d'autres médicaments qui affectent les concentrations cérébrales de monoamine, il a été signalé de sérieux, réactions parfois fatales (y compris l'hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité autonome avec d'éventuelles fluctuations rapides des signes vitaux, et les changements d'état mental qui incluent une agitation extrême progressant vers le délire et le coma) lorsqu'il est pris en association avec un IMAO. Certains cas présentaient des caractéristiques ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques. De telles réactions peuvent survenir lorsque ces médicaments sont administrés simultanément ou à proximité.

Glaucome à angle étroit

Dans les essais cliniques, l'utilisation de PMS-atomoxétine a été associée à un risque accru de mydriase et, par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée chez les patients atteints de glaucome à angle étroit.

Phéochromocytome

Des réactions graves, y compris une pression artérielle élevée et une tachyarythmie, ont été rapportées chez des patients atteints de phéochromocytome ou des antécédents de phéochromocytome qui ont reçu du PMS-atomoxétine. Par conséquent, la PMS-atomoxétine ne doit pas être prise par les patients atteints de phéochromocytome ou ayant des antécédents de phéochromocytome.

Troubles cardiovasculaires graves

PMS-atomoxétine ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de troubles cardiaques ou vasculaires graves dont l'état devrait se détériorer s'ils subissent une augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque qui pourrait être cliniquement importante (par exemple, 15 à 20 mm Hg de tension artérielle ou 20 battements par minute de fréquence cardiaque)..

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Idée suicidaire

PMS-atomoxétine a augmenté le risque d'idées suicidaires dans les études à court terme chez les enfants et les adolescents atteints d'un trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH). Des analyses regroupées des essais contrôlés contre placebo à court terme (6 à 18 semaines) de PMS-Atomoxetine chez les enfants et les adolescents ont révélé un risque accru d'idées suicidaires au début du traitement chez ceux recevant du PMS-Atomoxetine. Il y a eu un total de 12 essais (11 dans le TDAH et 1 dans l'énurésie) impliquant plus de 2200 patients (dont 1357 patients recevant du PMS-atomoxétine et 851 recevant un placebo). Le risque moyen d'idées suicidaires chez les patients recevant du PMS-atomoxétine était de 0,4% (5/1357 patients), contre aucun chez les patients sous placebo. Il y a eu 1 tentative de suicide chez ces quelque 2200 patients, survenant chez un patient traité par PMS-Atomoxetine. Aucun suicide n'est survenu dans ces essais. Toutes les réactions sont survenues chez les enfants de 12 ans ou moins. Toutes les réactions se sont produites au cours du premier mois de traitement. On ne sait pas si le risque d'idées suicidaires chez les patients pédiatriques s'étend à une utilisation à plus long terme. Une analyse similaire chez les patients adultes traités par PMS-atomoxétine pour le TDAH ou le trouble dépressif majeur (TDM) n'a pas révélé de risque accru d'idées ou de comportements suicidaires en association avec l'utilisation de PMS-atomoxétine.

Tous les patients pédiatriques traités par PMS-atomoxétine doivent être surveillés de manière appropriée et observés de près pour une aggravation clinique, une suicidalité et des changements de comportement inhabituels, en particulier pendant les premiers mois d'un traitement médicamenteux, ou à des moments de changements de dose, soit augmente ou diminue.

Les symptômes suivants ont été rapportés avec PMS-atomoxétine: anxiété, agitation, crises de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie. Bien qu'un lien de causalité entre l'émergence de tels symptômes et l'émergence d'impulsions suicidaires n'ait pas été établi, il est à craindre que de tels symptômes puissent représenter des précurseurs d'une suicidalité émergente. Ainsi, les patients traités par PMS-atomoxétine doivent être observés pour l'émergence de tels symptômes.

Il faudrait envisager de modifier le schéma thérapeutique, y compris l'arrêt éventuel du médicament, chez les patients qui présentent une suicidalité émergente ou des symptômes qui pourraient être des précurseurs d'une suicidalité émergente, en particulier si ces symptômes sont sévères ou brusques au début, ou ne faisaient pas partie de la symptômes de présentation du patient.

Les familles et les soignants des patients pédiatriques traités par PMS-atomoxétine doivent être informés de la nécessité de surveiller les patients pour l'émergence de l'agitation, irritabilité, changements de comportement inhabituels, et les autres symptômes décrits ci-dessus, ainsi que l'émergence de la suicidalité, et de signaler immédiatement ces symptômes aux prestataires de soins de santé. Cette surveillance devrait inclure l'observation quotidienne des familles et des soignants.

Blessure hépatique sévère

Les rapports post-commercialisation indiquent que le PMS-atomoxétine peut provoquer de graves lésions hépatiques. Bien qu'aucun signe de lésion hépatique n'ait été détecté dans les essais cliniques d'environ 6000 patients, de rares cas de lésions hépatiques cliniquement significatives ont été considérés comme probablement ou éventuellement liés à l'utilisation du PMS-atomoxétine dans l'expérience post-commercialisation. De rares cas d'insuffisance hépatique ont également été signalés, y compris un cas ayant entraîné une greffe du foie. En raison de la sous-déclaration probable, il est impossible de fournir une estimation précise de l'incidence réelle de ces réactions. Des cas signalés de lésions hépatiques sont survenus dans les 120 jours suivant l'initiation de l'atomoxétine dans la majorité des cas et certains patients ont présenté des enzymes hépatiques nettement élevées [> 20 X limite supérieure de la normale (ULN) et jaunisse avec des niveaux de bilirubine significativement élevés (> 2 X ULN) suivi d'une récupération à l'arrêt de l'atomoxétine. Chez un patient, une lésion hépatique, manifestée par des enzymes hépatiques élevées jusqu'à 40 X LSN et une jaunisse avec de la bilirubine jusqu'à 12 X LSN, s'est reproduite lors de la rédéfi, et a été suivie d'une récupération à l'arrêt du médicament, fournissant des preuves que le PMS-atomoxétine a probablement causé le foie blessure. De telles réactions peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement, mais des anomalies biologiques peuvent continuer à s'aggraver pendant plusieurs semaines après l'arrêt du médicament. Le patient décrit ci-dessus s'est remis de sa lésion hépatique et n'a pas nécessité de greffe du foie.

PMS-atomoxétine doit être arrêté chez les patients présentant une jaunisse ou des signes de lésions hépatiques en laboratoire et ne doit pas être redémarré. Des tests de laboratoire pour déterminer les taux d'enzymes hépatiques doivent être effectués sur le premier symptôme ou signe de dysfonctionnement hépatique (par ex., prurit, urine foncée, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit ou symptômes inexpliqués de «grippe semblable»).

Événements cardiovasculaires graves

Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres problèmes cardiaques graves

Enfants et adolescents

Des décès soudains ont été signalés en association avec un traitement à l'atomoxétine à des doses habituelles chez les enfants et les adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles ou d'autres problèmes cardiaques graves. Bien que certains problèmes cardiaques graves comportent à eux seuls un risque accru de mort subite, l'atomoxétine ne doit généralement pas être utilisée chez les enfants ou les adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles graves connues, cardiomyopathie, anomalies graves du rythme cardiaque, ou d'autres problèmes cardiaques graves qui peuvent les placer à une vulnérabilité accrue aux effets noradrénergiques de l'atomoxétine.

Adultes

Décès soudains, AVC, et un infarctus du myocarde a été signalé chez des adultes prenant de l'atomoxétine à des doses habituelles de TDAH. Bien que le rôle de l'atomoxétine dans ces cas adultes soit également inconnu, les adultes ont une plus grande probabilité que les enfants d'avoir de graves anomalies cardiaques structurelles, cardiomyopathie, anomalies graves du rythme cardiaque, maladie coronarienne, ou d'autres problèmes cardiaques graves. Il convient de tenir compte du fait de ne pas traiter les adultes présentant des anomalies cardiaques cliniquement significatives.

Évaluation de l'état cardiovasculaire chez les patients traités par l'atomoxétine

Enfants, adolescents, ou les adultes qui sont envisagés pour un traitement par l'atomoxétine doivent avoir des antécédents minutieux (y compris l'évaluation des antécédents familiaux de mort subite ou d'arythmie ventriculaire) et examen physique pour évaluer la présence d'une maladie cardiaque, et devrait recevoir une évaluation cardiaque supplémentaire si les résultats suggèrent une telle maladie (par exemple., électrocardiogramme et échocardiogramme). Les patients qui développent des symptômes tels que des douleurs thoraciques à l'effort, une syncope inexpliquée ou d'autres symptômes évoquant une maladie cardiaque pendant le traitement par l'atomoxétine doivent subir une évaluation cardiaque rapide.

Effets sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque

PMS-Atomoxetine doit être utilisé avec prudence chez les patients dont les conditions médicales sous-jacentes peuvent être aggravées par l'augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque, tels que certains patients souffrant d'hypertension, de tachycardie ou de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Il ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de troubles cardiaques ou vasculaires graves dont l'état devrait se détériorer s'ils ont connu une augmentation cliniquement importante de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque. Les pouls et la pression artérielle doivent être mesurés au départ, après une augmentation de la dose de PMS-atomoxétine, et périodiquement pendant le traitement pour détecter d'éventuelles augmentations cliniquement importantes.

Le tableau suivant fournit des données d'essais cliniques à court terme contrôlées contre placebo pour les proportions de patients ayant une augmentation de: pression artérielle diastolique ≥15 mm Hg; pression artérielle systolique ≥20 mm Hg; fréquence cardiaque supérieure ou égale à 20 bpm, dans les populations pédiatrique et adulte (voir tableau 1).

Tableau 1^a

Dans les études d'enregistrement contrôlées contre placebo impliquant des patients pédiatriques, la tachycardie a été identifiée comme un événement indésirable pour 0,3% (5/1597) de ces patients atteints de PMS-atomoxétine contre 0% (0/934) des patients sous placebo. L'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque chez les patients métaboliseurs extensifs (EM) était de 5,0 battements / minute, et chez les patients pauvres en métaboliseur (PM) de 9,4 battements / minute.

Dans les essais cliniques pour adultes où le statut EM / PM était disponible, l'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque chez les patients PM était significativement plus élevée que chez les patients EM (11 battements / minute contre 7,5 battements / minute). Les effets de la fréquence cardiaque pourraient être cliniquement importants chez certains patients atteints de PM.

Dans les études d'enregistrement contrôlées contre placebo impliquant des patients adultes, la tachycardie a été identifiée comme un événement indésirable chez 1,5% (8/540) des patients atteints de PMS-atomoxétine contre 0,5% (2/402) des patients sous placebo.

Dans les essais cliniques pour adultes où le statut EM / PM était disponible, le changement moyen par rapport à la ligne de base de la pression artérielle diastolique chez les patients atteints de PM était plus élevé que chez les patients EM (4,21 contre 2,13 mm Hg) tout comme le changement moyen par rapport à la ligne de base de la pression artérielle systolique (PM: 2,75 contre EM: 2,40 mm Hg). Les effets de la pression artérielle pourraient être cliniquement importants chez certains patients atteints de PM.

Une hypotension orthostatique et une syncope ont été rapportées chez des patients prenant du PMS-atomoxétine. Dans les études d'enregistrement des enfants et des adolescents, 0,2% (12/5596) des patients traités par PMS-atomoxétine ont présenté une hypotension orthostatique et 0,8% (46/5596) une syncope expérimentée. Dans les études d'enregistrement à court terme des enfants et des adolescents, 1,8% (6/340) des patients traités par PMS-atomoxétine ont présenté une hypotension orthostatique, contre 0,5% (1/207) des patients sous placebo. Aucune syncope n'a été rapportée lors des études d'enregistrement du TDAH contrôlées par placebo à court terme sur les enfants et les adolescents. PMS-Atomoxetine doit être utilisé avec prudence dans toute condition susceptible de prédisposer les patients à une hypotension ou à des conditions associées à une fréquence cardiaque ou à des changements de pression artérielle brusques.

Émergence de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Traitement des symptômes psychotiques ou maniaques émergents, par ex., des hallucinations, une pensée délirante ou une manie chez les enfants et les adolescents sans antécédents de maladie psychotique ou de manie peuvent être causées par l'atomoxétine aux doses habituelles. Si de tels symptômes surviennent, il faut tenir compte d'un éventuel rôle causal de l'atomoxétine et l'arrêt du traitement doit être envisagé. Dans une analyse groupée de plusieurs études à court terme contrôlées contre placebo, de tels symptômes sont survenus chez environ 0,2% (4 patients avec des réactions sur 1939 exposés à l'atomoxétine pendant plusieurs semaines à des doses habituelles) de patients traités par l'atomoxétine contre 0 sur 1056 patients sous placebo.

Dépistage des patients pour un trouble bipolaire

En général, une attention particulière doit être portée au traitement du TDAH chez les patients atteints de trouble bipolaire comorbide en raison du souci d'une éventuelle induction d'un épisode mixte / maniaque chez les patients à risque de trouble bipolaire. Si l'un des symptômes décrits ci-dessus représente une telle conversion est inconnu. Cependant, avant de commencer le traitement par PMS-atomoxétine, les patients présentant des symptômes dépressifs comorbides doivent être correctement dépistés pour déterminer s'ils sont à risque de trouble bipolaire; ce dépistage devrait inclure des antécédents psychiatriques détaillés, y compris des antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Comportement ou hostilité agressive

Les patients qui commencent un traitement pour le TDAH doivent être surveillés pour détecter l'apparition ou l'aggravation d'un comportement agressif ou de l'hostilité. Un comportement ou une hostilité agressive est souvent observé chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH. Dans les essais cliniques pédiatriques à court terme, 21/1308 (1,6%) des patients atomoxétine contre 9/806 (1,1%) des patients traités par placebo ont spontanément signalé un traitement des événements indésirables liés à l'hostilité (rapport de risque global de 1,33 [95% C.I. 0,67-2,64 - non statistiquement significatif]. Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo chez l'adulte, 6/1697 (0,35%) des patients atteints d'atomoxétine contre 4/1560 (0,26%) des patients traités par placebo ont spontanément signalé un traitement des événements indésirables liés à l'hostilité émergente (rapport de risque global de 1,38 [95% CI). 0,39-4,888). Bien que ce ne soit pas une preuve concluante que le PMS-atomoxétine provoque un comportement agressif ou une hostilité, ces comportements ont été plus fréquemment observés dans les essais cliniques chez les enfants, les adolescents et les adultes traités par le PMS-atomoxétine par rapport au placebo.

Événements allergiques

Bien que peu fréquentes, des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques, un œdème angioneurotique, une urticaire et une éruption cutanée, ont été rapportées chez des patients prenant du PMS-Atomoxétine.

Effets sur le débit d'urine de la vessie

Dans les essais contrôlés par le TDAH chez l'adulte, les taux de rétention urinaire (1,7%, 9/540) et d'hésitation urinaire (5,6%, 30/540) ont augmenté chez les sujets atomoxétine par rapport aux sujets placebo (0%, 0/402; 0,5%, 2/402, respectivement). Deux sujets adultes d'atomoxétine et aucun sujet placebo n'ont cessé d'essais cliniques contrôlés en raison de la rétention urinaire. Une plainte de rétention urinaire ou d'hésitation urinaire doit être considérée comme potentiellement liée à l'atomoxétine.

Priapisme

De rares cas de priapisme post-commercialisation, définis comme une érection pénienne douloureuse et non douloureuse d'une durée supérieure à 4 heures, ont été rapportés chez des patients pédiatriques et adultes traités par PMS-Atomoxetine. Les érections ont disparu dans les cas où des informations de suivi étaient disponibles, certaines après l'arrêt du PMS-Atomoxetine. Des soins médicaux rapides sont nécessaires en cas de priapisme présumé.

Effets sur la croissance

Les données sur les effets à long terme de la PMS-atomoxétine sur la croissance proviennent d'études ouvertes, et les changements de poids et de taille sont comparés aux données démographiques normatives. En général, le gain de poids et de taille des patients pédiatriques traités par PMS-atomoxétine est inférieur à celui prévu par les données démographiques normatives pendant environ les 9 à 12 premiers mois de traitement. Par la suite, la prise de poids rebondit et à environ 3 ans de traitement, les patients traités par PMS-Atomoxetine ont gagné 17,9 kg en moyenne, 0,5 kg de plus que prévu par leurs données de référence. Après environ 12 mois, le gain de hauteur se stabilise et à 3 ans, les patients traités par PMS-Atomoxetine ont gagné 19,4 cm en moyenne, 0,4 cm de moins que prévu par leurs données de référence (voir figure 1 ci-dessous).

Figure 1: Pourcentiles de poids et de taille moyens au fil du temps pour les patients avec trois ans de traitement par PMS-atomoxétine

Ce schéma de croissance était généralement similaire quel que soit l'état pubertaire au moment de l'initiation du traitement. Les patientes prépubertaires au début du traitement (filles ≤ 8 ans, garçons ≤ 9 ans) ont gagné en moyenne 2,1 kg et 1,2 cm de moins que prévu après trois ans. Les patients pubertaires (filles> 8 à ≤ 13 ans, garçons> 9 à ≤ 14 ans) ou pubertaires tardifs (filles> 13 ans, garçons> 14 ans) avaient des gains de poids et de taille moyens proches ou dépassés ceux prévus après trois ans de traitement.

La croissance a suivi un schéma similaire dans les métaboliseurs extensifs et pauvres (EM, PM). Les PM traités pendant au moins deux ans ont gagné en moyenne 2,4 kg et 1,1 cm de moins que prévu, tandis que les EM ont gagné en moyenne 0,2 kg et 0,4 cm de moins que prévu.

Dans les études contrôlées à court terme (jusqu'à 9 semaines), les patients traités par PMS-atomoxétine ont perdu en moyenne 0,4 kg et ont gagné en moyenne 0,9 cm, contre un gain de 1,5 kg et 1,1 cm chez les patients sous placebo. Dans un essai contrôlé à dose fixe, 1,3%, 7,1%, 19,3% et 29,1% des patients ont perdu au moins 3,5% de leur poids corporel dans les groupes de dose placebo, 0,5, 1,2 et 1,8 mg / kg / jour.

La croissance doit être surveillée pendant le traitement par PMS-atomoxétine.

Tests de laboratoire

Les tests de routine en laboratoire ne sont pas requis.

Métabolisme du CYP2D6

Les métaboliseurs médiocres (PM) du CYP2D6 ont une ASC 10 fois plus élevée et une concentration maximale 5 fois plus élevée qu'une dose donnée de PMS-Atomoxétine par rapport aux métaboliseurs extensifs (EM). Environ 7% d'une population de race blanche sont des PM. Des tests de laboratoire sont disponibles pour identifier les PM du CYP2D6. Les taux sanguins dans les particules sont similaires à ceux atteints en prenant de forts inhibiteurs du CYP2D6. Les taux sanguins plus élevés dans les particules entraînent un taux plus élevé de certains effets indésirables de la PMS-atomoxétine.

Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou utilisation chez les patients connus pour être des PM du CYP2D6

L'atomoxétine est principalement métabolisée par la voie du CYP2D6 vers la 4-hydroxyatomoxétine. Un ajustement posologique de la PMS-atomoxétine peut être nécessaire en cas de co-administration avec de puissants inhibiteurs du CYP2D6 (par ex., paroxétine, fluoxétine et quinidine) ou lorsqu'il est administré aux PM du CYP2D6..

Information sur le conseil aux patients

Voir approuvé par la FDA INFORMATIONS PATIENTES.

Informations générales

Les médecins doivent demander à leurs patients de lire le guide des médicaments avant de commencer le traitement par PMS-atomoxétine et de le relire chaque fois que la prescription est renouvelée.

Les prescripteurs ou autres professionnels de la santé devraient informer les patients, leurs familles et leurs soignants des avantages et des risques associés au traitement par PMS-Atomoxetine et devraient les conseiller dans son utilisation appropriée. Le prescripteur ou le professionnel de la santé doit charger les patients, leurs familles et leurs soignants de lire le guide des médicaments et doit les aider à comprendre son contenu. Les patients devraient avoir la possibilité de discuter du contenu du guide des médicaments et d'obtenir des réponses à toutes leurs questions.

Les patients doivent être informés des problèmes suivants et invités à alerter leur prescripteur si ceux-ci surviennent lors de la prise de PMS-Atomoxetine.

Risque de suicide

Les patients, leurs familles, et leurs soignants devraient être encouragés à être attentifs à l'émergence de l'anxiété, agitation, attaques de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisia (agitation psychomoteur) hypomanie, manie, d'autres changements de comportement inhabituels, dépression, et idées suicidaires, surtout au début du traitement par PMS-Atomoxetine et lorsque la dose est ajustée. Il faut conseiller aux familles et aux soignants des patients d'observer l'émergence de tels symptômes au jour le jour, car les changements peuvent être brusques. Ces symptômes doivent être signalés au prescripteur ou au professionnel de la santé du patient, en particulier s'ils sont graves, brusques au début ou ne faisaient pas partie des symptômes de présentation du patient. De tels symptômes peuvent être associés à un risque accru de pensée et de comportement suicidaires et indiquent un besoin de surveillance très étroite et éventuellement de changements dans le médicament.

Blessure hépatique sévère

Les patients initiant la PMS-atomoxétine doivent être avertis qu'une lésion hépatique sévère peut se développer. Les patients doivent être informés de contacter leur médecin immédiatement s'ils développent un prurit, une urine foncée, un ictère, une sensibilité du quadrant supérieur droit ou des symptômes inexpliqués de type «grippe».

Agression ou hostilité

Les patients doivent être informés d'appeler leur médecin dès que possible s'ils remarquent une augmentation de l'agression ou de l'hostilité.

Priapisme

De rares cas de priapisme post-commercialisation, définis comme une érection pénienne douloureuse et non douloureuse d'une durée supérieure à 4 heures, ont été rapportés chez des patients pédiatriques et adultes traités par PMS-Atomoxetine. Les parents ou tuteurs de patients pédiatriques prenant du PMS-atomoxétine et des patients adultes prenant du PMS-atomoxétine doivent être informés que le priapisme nécessite des soins médicaux rapides.

Irritant oculaire

PMS-Atomoxetine est un irritant oculaire. Les capsules PMS-Atomoxetine ne sont pas destinées à être ouvertes. En cas de contenu de la capsule entrant en contact avec l'œil, l'œil affecté doit être immédiatement rincé à l'eau et des conseils médicaux doivent être obtenus. Les mains et toutes les surfaces potentiellement contaminées doivent être lavées dès que possible.

Interaction médicament-médicament

Les patients doivent être informés de consulter un médecin s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, des compléments alimentaires ou des remèdes à base de plantes.

Pregnancy

Patients should be instructed to consult a physician if they are nursing, pregnant, or thinking of becoming pregnant while taking PMS-Atomoxetine.

Food

Patients may take PMS-Atomoxetine with or without food.

Missed Dose

If patients miss a dose, they should be instructed to take it as soon as possible, but should not take more than the prescribed total daily amount of PMS-Atomoxetine in any 24-hour period.

Interference With Psychomotor Performance

Patients should be instructed to use caution when driving a car or operating hazardous machinery until they are reasonably certain that their performance is not affected by atomoxetine.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Carcinogenesis

Atomoxetine HCl was not carcinogenic in rats and mice when given in the diet for 2 years at time-weighted average doses up to 47 and 458 mg/kg/day, respectively. The highest dose used in rats is approximately 8 and 5 times the maximum human dose in children and adults, respectively, on a mg/m² basis. Plasma levels (AUC) of atomoxetine at this dose in rats are estimated to be 1.8 times (extensive metabolizers) or 0.2 times (poor metabolizers) those in humans receiving the maximum human dose. The highest dose used in mice is approximately 39 and 26 times the maximum human dose in children and adults, respectively, on a mg/m² basis.

Mutagenesis

Atomoxetine HCl was negative in a battery of genotoxicity studies that included a reverse point mutation assay (Ames Test), an in vitro mouse lymphoma assay, a chromosomal aberration test in Chinese hamster ovary cells, an unscheduled DNA synthesis test in rat hepatocytes, and an in vivo micronucleus test in mice. However, there was a slight increase in the percentage of Chinese hamster ovary cells with diplochromosomes, suggesting endoreduplication (numerical aberration).

The metabolite N-desmethylatomoxetine HCl was negative in the Ames Test, mouse lymphoma assay, and unscheduled DNA synthesis test.

Impairment Of Fertility

Atomoxetine HCl did not impair fertility in rats when given in the diet at doses of up to 57 mg/kg/day, which is approximately 6 times the maximum human dose on a mg/m² basis.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Pregnancy Category C

Pregnant rabbits were treated with up to 100 mg/kg/day of atomoxetine by gavage throughout the period of organogenesis. At this dose, in 1 of 3 studies, a decrease in live fetuses and an increase in early resorptions was observed. Slight increases in the incidences of atypical origin of carotid artery and absent subclavian artery were observed. These findings were observed at doses that caused slight maternal toxicity. The no-effect dose for these findings was 30 mg/kg/day. The 100 mg/kg dose is approximately 23 times the maximum human dose on a mg/m² basis; plasma levels (AUC) of atomoxetine at this dose in rabbits are estimated to be 3.3 times (extensive metabolizers) or 0.4 times (poor metabolizers) those in humans receiving the maximum human dose.

Rats were treated with up to approximately 50 mg/kg/day of atomoxetine (approximately 6 times the maximum human dose on a mg/m² basis) in the diet from 2 weeks (females) or 10 weeks (males) prior to mating through the periods of organogenesis and lactation. In 1 of 2 studies, decreases in pup weight and pup survival were observed. The decreased pup survival was also seen at 25 mg/kg (but not at 13 mg/kg). In a study in which rats were treated with atomoxetine in the diet from 2 weeks (females) or 10 weeks (males) prior to mating throughout the period of organogenesis, a decrease in fetal weight (female only) and an increase in the incidence of incomplete ossification of the vertebral arch in fetuses were observed at 40 mg/kg/day (approximately 5 times the maximum human dose on a mg/m² basis) but not at 20 mg/kg/day.

No adverse fetal effects were seen when pregnant rats were treated with up to 150 mg/kg/day (approximately 17 times the maximum human dose on a mg/m² basis) by gavage throughout the period of organogenesis. No adequate and well-controlled studies have been conducted in pregnant women. PMS-Atomoxetine should not be used during pregnancy unless the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Labor And Delivery

Parturition in rats was not affected by atomoxetine. The effect of PMS-Atomoxetine on labor and delivery in humans is unknown.

Nursing Mothers

Atomoxetine and/or its metabolites were excreted in the milk of rats. It is not known if atomoxetine is excreted in human milk. Caution should be exercised if PMS-Atomoxetine is administered to a nursing woman.

Pediatric Use

Anyone considering the use of PMS-Atomoxetine in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need. The pharmacokinetics of atomoxetine in children and adolescents are similar to those in adults. The safety, efficacy, and pharmacokinetics of PMS-Atomoxetine in pediatric patients less than 6 years of age have not been evaluated.

A study was conducted in young rats to evaluate the effects of atomoxetine on growth and neurobehavioral and sexual development. Rats were treated with 1, 10, or 50 mg/kg/day (approximately 0.2, 2, and 8 times, respectively, the maximum human dose on a mg/m² basis) of atomoxetine given by gavage from the early postnatal period (Day 10 of age) through adulthood. Slight delays in onset of vaginal patency (all doses) and preputial separation (10 and 50 mg/kg), slight decreases in epididymal weight and sperm number (10 and 50 mg/kg), and a slight decrease in corpora lutea (50 mg/kg) were seen, but there were no effects on fertility or reproductive performance. A slight delay in onset of incisor eruption was seen at 50 mg/kg. A slight increase in motor activity was seen on Day 15 (males at 10 and 50 mg/kg and females at 50 mg/kg) and on Day 30 (females at 50 mg/kg) but not on Day 60 of age. There were no effects on learning and memory tests. The significance of these findings to humans is unknown.

Geriatric Use

The safety, efficacy and pharmacokinetics of PMS-Atomoxetine in geriatric patients have not been evaluated.

Hepatic Insufficiency

Atomoxetine exposure (AUC) is increased, compared with normal subjects, in EM subjects with moderate (Child-Pugh Class B) (2-fold increase) and severe (Child-Pugh Class C) (4-fold increase) hepatic insufficiency. Dosage adjustment is recommended for patients with moderate or severe hepatic insufficiency.

Renal Insufficiency

EM subjects with end stage renal disease had higher systemic exposure to atomoxetine than healthy subjects (about a 65% increase), but there was no difference when exposure was corrected for mg/kg dose. PMS-Atomoxetine can therefore be administered to ADHD patients with end stage renal disease or lesser degrees of renal insufficiency using the normal dosing regimen.

Gender

Gender did not influence atomoxetine disposition.

Ethnic Origin

Ethnic origin did not influence atomoxetine disposition (except that PMs are more common in Caucasians).

Patients With Concomitant Illness

Tics In Patients With ADHD And Comorbid Tourette’s Disorder

Atomoxetine administered in a flexible dose range of 0.5 to 1.5 mg/kg/day (mean dose of 1.3 mg/kg/day) and placebo were compared in 148 randomized pediatric (age 717 years) subjects with a DSM-IV diagnosis of ADHD and comorbid tic disorder in an 18 week, double-blind, placebo-controlled study in which the majority (80%) enrolled in this trial with Tourette’s Disorder (Tourette’s Disorder: 116 subjects; chronic motor tic disorder: 29 subjects). A non-inferiority analysis revealed that PMS-Atomoxetine did not worsen tics in these patients as determined by the Yale Global Tic Severity Scale Total Score (YGTSS). Out of 148 patients who entered the acute treatment phase, 103 (69.6%) patients discontinued the study. The primary reason for discontinuation in both the atomoxetine (38 of 76 patients, 50.0%) and placebo (45 of 72 patients, 62.5%) treatment groups was identified as lack of efficacy with most of the patients discontinuing at Week 12. This was the first visit where patients with a CGI-S≥4 could also meet the criteria for “clinical non-responder” (CGI-S remained the same or increased from study baseline) and be eligible to enter an open-label extension study with atomoxetine. There have been postmarketing reports of tics.

Anxiety In Patients With ADHD And Comorbid Anxiety Disorders

In two post-marketing, double-blind, placebo-controlled trials, it has been demonstrated that treating patients with ADHD and comorbid anxiety disorders with PMS-Atomoxetine does not worsen their anxiety.

In a 12-week double-blind, placebo-controlled trial, 176 patients, aged 8-17, who met DSM-IV criteria for ADHD and at least one of the anxiety disorders of separation anxiety disorder, generalized anxiety disorder or social phobia were randomized. Following a 2-week double-blind placebo lead-in, PMS-Atomoxetine was initiated at 0.8 mg/kg/day with increase to a target dose of 1.2 mg/kg/day (median dose 1.30 mg/kg/day +/-0.29 mg/kg/day). PMS-Atomoxetine did not worsen anxiety in these patients as determined by the Pediatric Anxiety Rating Scale (PARS). Of the 158 patients who completed the double-blind placebo lead-in, 26 (16%) patients discontinued the study.

In a separate 16-week, double-blind, placebo-controlled trial, 442 patients aged 18-65, who met DSM-IV criteria for adult ADHD and social anxiety disorder (23% of whom also had Generalized Anxiety Disorder) were randomized. Following a 2-week double-blind placebo lead-in, PMS-Atomoxetine was initiated at 40 mg/day to a maximum dose of 100 mg/day (mean daily dose 83 mg/day +/-19.5 mg/day). PMS-Atomoxetine did not worsen anxiety in these patients as determined by the Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS). Of the 413 patients who completed the double-blind placebo lead-in, 149 (36.1%) patients discontinued the study. There have been postmarketing reports of anxiety.

Expérience des essais cliniques

PMS-Atomoxetine a été administré à 5382 enfants ou adolescents atteints de TDAH et à 1007 adultes atteints de TDAH dans les études cliniques. Au cours des essais cliniques sur le TDAH, 1625 enfants et adolescents ont été traités pendant plus d'un an et 2529 enfants et adolescents ont été traités pendant plus de 6 mois.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Essais cliniques pour enfants et adolescents

Raisons de l'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables dans les essais cliniques sur l'enfant et l'adolescent

Dans les essais contrôlés versus placebo sur les enfants et les adolescents aigus, 3,0% (48/1613) des sujets atomoxétine et 1,4% (13/945) des sujets placebo ont abandonné pour les effets indésirables. Pour toutes les études (y compris les études ouvertes et à long terme), 6,3% des patients métaboliseurs extensifs (EM) et 11,2% des patients métaboliseurs lents (PM) ont arrêté en raison d'un effet indésirable. Chez les patients traités par PMS-atomoxétine, irritabilité (0,3%, N = 5); somnolence (0,3%, N = 5); agression (0,2%, N = 4); nausées (0,2%, N = 4); vomissements (0,2%, N = 4);.

Convulsions

Le PMS-atomoxétine n'a pas été systématiquement évalué chez les patients pédiatriques atteints de trouble convulsif car ces patients ont été exclus des études cliniques lors des tests pré-commercialisation du produit. Dans le programme de développement clinique, des convulsions ont été signalées chez 0,2% (12/5073) des enfants dont l'âge moyen était de 10 ans (de 6 à 16 ans). Dans ces essais cliniques, le risque de convulsions chez les métaboliseurs lents était de 0,3% (1/293) contre 0,2% (11/4741) pour les métaboliseurs extensifs.

Effets indésirables fréquemment observés dans les essais contrôlés par placebo sur enfant et adolescent

Les effets indésirables fréquemment observés associés à l'utilisation de PMS-atomoxétine (incidence de 2% ou plus) et non observés à une incidence équivalente chez les patients sous placebo (incidence PMS-atomoxétine supérieure au placebo) sont répertoriés dans le tableau 2. Les résultats étaient similaires dans le BID et l'essai QD, sauf comme indiqué dans le tableau 3, qui montre à la fois les résultats BID et QD pour certains effets indésirables basés sur des tests Breslow-Day statistiquement significatifs. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par PMS-atomoxétine (incidence de 5% ou plus et au moins le double de l'incidence chez les patients sous placebo, pour l'administration d'un BID ou d'un QD) étaient: nausées, vomissements, fatigue, diminution de l'appétit, douleurs abdominales et somnolence (voir tableaux 2 et 3).

Des données supplémentaires des essais cliniques sur le TDAH (contrôlés et non contrôlés) ont montré qu'environ 5 à 10% des patients pédiatriques ont connu des changements potentiellement cliniquement importants de la fréquence cardiaque (≥20 battements par minute) ou de la pression artérielle (≥15 à 20 mm Hg).

Tableau 2: Traitement commun - Effets indésirables émergents associés à l'utilisation de PMS-atomoxétine dans les essais aigus (jusqu'à 18 semaines) sur les enfants et les adolescents

Tableau 3: Effets indésirables fréquents liés au traitement et à l'utilisation de PMS-atomoxétine dans les essais aigus (jusqu'à 18 semaines) sur les enfants et les adolescents

Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des enfants et adolescents atteints de CYP2D6 PM et étaient statistiquement significativement plus fréquents chez les patients atteints de PM par rapport aux patients atteints de CYP2D6 EM: insomnie (11% des PM, 6% des EM) le poids a diminué (7% des PM, 4% des EM) constipation (7% des PM, 4% des EM) dépression1 (7% des PM, 4% des EM) tremblement (5% des PM, 1% des EM) excoriation (4% des PM, 2% des EM) insomnie moyenne (3% des PM, 1% des EM) conjonctivite (3% des PM, 1% des EM) syncope (3% des PM, 1% des EM) réveil tôt le matin (2% des PM, 1% des EM) mydriasis (2% des PM, 1% des EM) sédation (4% des PM, 2% des EM).

¹La dépression comprend les termes suivants: dépression, dépression majeure, symptômes dépressifs, humeur dépressive, dysphorie.

Essais cliniques pour adultes

Raisons de l'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables dans les essais contrôlés par placebo adultes aigus

Dans les essais contrôlés versus placebo chez l'adulte aigu, 11,3% (61/541) sujets atomoxétine et 3,0% (12/405) sujets placebo ont abandonné pour les effets indésirables. Parmi les patients traités par PMS-atomoxétine, insomnie (0,9%, N = 5) nausée (0,9%, N = 5) douleur thoracique (0,6%, N = 3) fatigue (0,6%, N = 3) anxiété (0,4%, N = 2) dysfonction érectile (0,4%, N = 2) sautes d'humeur (0,4%, N = 2) nervosité (0,4%, N = 2) palpitations (0,4%, N = 2) et rétention urinaire (0,4%, N = 2) les raisons de l'arrêt ont été rapportées par plus d'un patient.

Convulsions

Le PMS-atomoxétine n'a pas été systématiquement évalué chez les patients adultes atteints d'un trouble convulsif car ces patients ont été exclus des études cliniques lors des tests pré-commercialisation du produit. Dans le programme de développement clinique, des convulsions ont été signalées chez 0,1% (1/748) des patients adultes. Dans ces essais cliniques, aucun métaboliseur pauvre (0/43) n'a signalé de convulsions, contre 0,1% (1/705) pour les métaboliseurs extensifs.

Effets indésirables fréquemment observés dans les essais contrôlés par placebo adultes

Les effets indésirables fréquemment observés associés à l'utilisation de PMS-atomoxétine (incidence de 2% ou plus) et non observés à une incidence équivalente chez les patients sous placebo (incidence PMS-atomoxétine supérieure au placebo) sont répertoriés dans le tableau 4. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par PMS-atomoxétine (incidence de 5% ou plus et au moins le double de l'incidence chez les patients sous placebo) étaient: constipation, sécheresse de la bouche, nausées, diminution de l'appétit, étourdissements, dysfonction érectile et hésitation urinaire (voir tableau 4). Des données supplémentaires des essais cliniques sur le TDAH (contrôlés et non contrôlés) ont montré qu'environ 5 à 10% des patients adultes ont connu des changements potentiellement cliniquement importants de la fréquence cardiaque (≥20 battements par minute) ou de la pression artérielle (≥15 à 20 mm Hg).

Tableau 4: Effets indésirables fréquents liés au traitement et aux effets indésirables associés à l'utilisation de PMS-atomoxétine dans les essais adultes aigus (jusqu'à 25 semaines)

Les événements indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des métaboliseurs lents du CYP2D6 chez l'adulte (PM) patients et étaient statistiquement significativement plus fréquents chez les patients atteints de PM par rapport au métaboliseur extensif CYP2D6 (EM) patients: vision floue (4% des PM, 1% des EM) bouche sèche (35% des PM, 17% des EM) constipation (11% des PM, 7% des EM) se sentant nerveux (5% des PM, 2% des EM) diminution de l'appétit (23% des PM, 15% des EM) tremblement (5% des PM, 1% des EM) insomnie (19% des PM, 11% des EM) trouble du sommeil (7% des PM, 3% des EM) insomnie moyenne (5% des PM, 3% des EM) insomnie terminale (3% des PM, 1% des EM) rétention urinaire (6% des PM, 1% des EM) dysfonction érectile (21% des PM, 9% des EM) trouble de l'éjaculation (6% des PM, 2% des EM) hyperhidrose (15% des PM, 7% des EM) froideur périphérique (3% des PM, 1% des EM).

Dysfonction sexuelle masculine et féminine

L'atomoxétine semble altérer la fonction sexuelle chez certains patients. Les changements dans le désir sexuel, les performances sexuelles et la satisfaction sexuelle ne sont pas bien évalués dans la plupart des essais cliniques car ils nécessitent une attention particulière et parce que les patients et les médecins peuvent être réticents à en discuter. Par conséquent, les estimations de l'incidence de l'expérience sexuelle et des performances indésirables citées dans l'étiquetage des produits sont susceptibles de sous-estimer l'incidence réelle. Le tableau 4 ci-dessus présente l'incidence des effets secondaires sexuels signalés par au moins 2% des patients adultes prenant du PMS-atomoxétine dans des essais contrôlés contre placebo.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées examinant la dysfonction sexuelle avec le traitement par PMS-atomoxétine. Bien qu'il soit difficile de connaître le risque précis de dysfonctionnement sexuel associé à l'utilisation de PMS-atomoxétine, les médecins devraient régulièrement s'enquérir de ces effets secondaires possibles.

Rapports spontanés post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du PMS-atomoxétine. Sauf indication contraire, ces effets indésirables se sont produits chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système cardiovasculaire - Allongement de l'intervalle QT, syncope.

Effets vasculaires périphériques - Phénomène de Raynaud.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration - Léthargie.

Système musculo-squelettique - Rhabdomyolyse.

Troubles du système nerveux - Hypoesthésie; paresthésie chez les enfants et les adolescents; troubles sensoriels; tics.

Troubles psychiatriques - Dépression et humeur déprimée; l'anxiété, la libido change.

Convulsions - Des saisies ont été signalées au cours de la période post-commercialisation. Les cas de crises post-commercialisation comprennent les patients présentant des troubles épileptiques préexistants et ceux présentant des facteurs de risque identifiés de convulsions, ainsi que les patients n'ayant ni antécédents ni facteurs de risque identifiés de convulsions. La relation exacte entre le PMS-atomoxétine et les convulsions est difficile à évaluer en raison de l'incertitude concernant le risque de fond de convulsions chez les patients atteints de TDAH.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané - Alopécie, hyperhidrose.

Système urogénital - Douleur pelvienne masculine; hésitation urinaire chez les enfants et les adolescents; rétention urinaire chez les enfants et les adolescents.

Expérience humaine

L'expérience des essais cliniques avec surdosage de PMS-atomoxétine est limitée. Au cours de la commercialisation, des décès ont été signalés, impliquant une surdose d'ingestion mixte de PMS-atomoxétine et d'au moins un autre médicament. Aucun décès n'a été signalé impliquant une surdose de PMS-atomoxétine seule, y compris des surdoses intentionnelles pouvant atteindre 1400 mg. Dans certains cas de surdosage impliquant du PMS-atomoxétine, des saisies ont été signalées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés accompagnant des surdoses aiguës et chroniques de PMS-atomoxétine étaient des symptômes gastro-intestinaux, de la somnolence, des étourdissements, des tremblements et un comportement anormal. Une hyperactivité et une agitation ont également été rapportées. Signes et symptômes compatibles avec l'activation du système nerveux sympathique léger à modéré (par ex., tachycardie, augmentation de la pression artérielle, mydriase, sécheresse de la bouche) ont également été observées. La plupart des événements étaient légers à modérés. Moins fréquemment, des cas de prolongation de l'intervalle QT et de changements mentaux ont été signalés, notamment de désorientation et d'hallucinations.

Gestion des surdoses

Consultez un centre de contrôle des poisons certifié pour obtenir des conseils et des conseils à jour. L'atomoxétine étant fortement liée aux protéines, la dialyse ne sera probablement pas utile dans le traitement du surdosage.

Une analyse exposition-réponse englobant des doses d'atomoxétine (0,5, 1,2 ou 1,8 mg / kg / jour) ou un placebo a démontré que l'exposition à l'atomoxétine est en corrélation avec l'efficacité mesurée par l'échelle de notation du trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité - Version parent: Investigateur administré et noté. La relation exposition-efficacité était similaire à celle observée entre la dose et l'efficacité avec des expositions médianes aux deux doses les plus élevées, ce qui a entraîné des changements presque maximaux par rapport à la valeur initiale.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de la PMS-atomoxétine sur l'allongement du QTc a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, positive (moxifloxacine 400 mg) et contrôlée contre placebo dans des métaboliseurs lents du CYP2D6 chez les hommes en bonne santé. Au total, 120 sujets sains ont reçu du PMS-atomoxétine (20 mg et 60 mg) deux fois par jour pendant 7 jours. Aucun changement important dans l'intervalle QTc (c.-à-d., des augmentations> 60 ms par rapport à la ligne de base, QTc absolu> 480 ms) ont été observées dans l'étude. Cependant, de petits changements dans l'intervalle QTc ne peuvent pas être exclus de la présente étude, car l'étude n'a pas démontré la sensibilité du test. Il y a eu une légère augmentation de l'intervalle QTc avec une concentration accrue d'atomoxétine.

L'atomoxétine est bien absorbée après administration orale et est peu affectée par les aliments. Il est éliminé principalement par métabolisme oxydatif par la voie enzymatique du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et la glucuronidation ultérieure. L'atomoxétine a une demi-vie d'environ 5 heures. Une fraction de la population (environ 7% des Caucasiens et 2% des Afro-Américains) sont de mauvais métaboliseurs (PM) des médicaments métabolisés du CYP2D6. Ces individus ont une activité réduite dans cette voie, ce qui entraîne des AUC 10 fois plus élevées, des concentrations plasmatiques maximales 5 fois plus élevées et une élimination plus lente (demi-vie plasmatique d'environ 24 heures) de l'atomoxétine par rapport aux personnes ayant une activité normale [métaboliseurs extensifs (EM)]. Les médicaments qui inhibent le CYP2D6, tels que la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine, provoquent des augmentations similaires de l'exposition.

La pharmacocinétique de l'atomoxétine a été évaluée chez plus de 400 enfants et adolescents dans certains essais cliniques, principalement à l'aide d'études pharmacocinétiques de population. Des données pharmacocinétiques individuelles à dose unique et à l'état d'équilibre ont également été obtenues chez les enfants, les adolescents et les adultes. Les doses de poule ont été normalisées en mg / kg, des valeurs similaires de demi-vie, de Cmax et d'ASC ont été observées chez les enfants, les adolescents et les adultes. La clairance et le volume de distribution après ajustement pour le poids corporel étaient également similaires.

Absorption et distribution

L'atomoxétine est rapidement absorbée après administration orale, avec une biodisponibilité absolue d'environ 63% dans les SE et 94% dans les particules. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1 à 2 heures après l'administration.

PMS-Atomoxetine peut être administré avec ou sans nourriture. L'administration de PMS-atomoxétine avec un repas riche en graisses standard chez l'adulte n'a pas affecté le degré d'absorption orale de l'atomoxétine (ASC), mais a diminué le taux d'absorption, entraînant une Cmax inférieure de 37% et une Tmax retardée de 3 heures. Dans les essais cliniques avec des enfants et des adolescents, l'administration de PMS-atomoxétine avec de la nourriture a entraîné une Cmax inférieure de 9%.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre après administration intraveineuse est de 0,85 L / kg, ce qui indique que l'atomoxétine se distribue principalement dans l'eau corporelle totale. Le volume de distribution est similaire dans toute la plage de poids du patient après normalisation du poids corporel.

Aux concentrations thérapeutiques, 98% de l'atomoxétine dans le plasma est liée aux protéines, principalement à l'albumine.

Métabolisme et élimination

L'atomoxétine est métabolisée principalement par la voie enzymatique du CYP2D6. Les personnes ayant une activité réduite dans cette voie (PM) ont des concentrations plasmatiques d'atomoxétine plus élevées que les personnes ayant une activité normale (EM). Pour les PM, l'ASC de l'atomoxétine est d'environ 10 fois et Css, max est environ 5 fois supérieur aux EM. Des tests de laboratoire sont disponibles pour identifier les PM du CYP2D6. La co-administration de PMS-atomoxétine avec de puissants inhibiteurs du CYP2D6, tels que la fluoxétine, la paroxétine ou la quinidine, entraîne une augmentation substantielle de l'exposition plasmatique à l'atomoxétine et un ajustement posologique peut être nécessaire. L'atomoxétine n'a pas inhibé ni induit la voie du CYP2D6.

Le principal métabolite oxydant formé, quel que soit le statut CYP2D6, est la 4-hydroxyatomoxétine, qui est glucuronidée. La 4-hydroxyatomoxétine est équipotente à l'atomoxétine en tant qu'inhibiteur du transporteur de noradrénaline mais circule dans le plasma à des concentrations beaucoup plus faibles (1% de la concentration d'atomoxétine dans les SE et 0,1% de la concentration d'atomoxétine dans les PM). La 4-hydroxyatomoxétine est principalement formée par le CYP2D6, mais dans les PM, la 4-hydroxyatomoxétine est formée à un rythme plus lent par plusieurs autres enzymes du cytochrome P450. La N-désméthylatomoxétine est formée par le CYP2C19 et d'autres enzymes du cytochrome P450, mais a une activité pharmacologique sensiblement inférieure à celle de l'atomoxétine et circule dans le plasma à des concentrations plus faibles (5% de la concentration d'atomoxétine dans les SE et 45% de la concentration d'atomoxétine dans les PM).

La clairance plasmatique apparente moyenne de l'atomoxétine après administration orale chez les SE adultes est de 0,35 L / h / kg et la demi-vie moyenne est de 5,2 heures. Après administration orale d'atomoxétine en PM, la clairance plasmatique apparente moyenne est de 0,03 L / h / kg et la demi-vie moyenne est de 21,6 heures. Pour les PM, l'ASC de l'atomoxétine est d'environ 10 fois et Css, max est environ 5 fois supérieur aux EM. La demi-vie d'élimination de la 4-hydroxyatomoxétine est similaire à celle de la N-déméthylatomoxétine (6 à 8 heures) chez les sujets EM, tandis que la demi-vie de la N-déméthylatomoxétine est beaucoup plus longue chez les sujets PM (34 à 40 heures).

L'atomoxétine est excrétée principalement sous forme de 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide, principalement dans l'urine (supérieure à 80% de la dose) et dans une moindre mesure dans les fèces (moins de 17% de la dose). Seule une petite fraction de la dose de PMS-atomoxétine est excrétée sous forme inchangée d'atomoxétine (moins de 3% de la dose), ce qui indique une biotransformation importante.

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