Страттера

Trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH)

Страттера est indiqué pour le traitement du trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH).

L'efficacité de Страттера Capsules a été établie dans sept essais cliniques en ambulatoire avec TDAH: quatre essais de 6 à 9 semaines chez des patients pédiatriques (âgés de 6 à 18 ans), deux essais de 10 semaines chez des adultes et un essai d'entretien en pédiatrie (6 à 15 ans).

Considérations diagnostiques

Un diagnostic de TDAH (DSM-IV) implique la présence de symptômes hyperactifs-impulsifs ou inattentifs qui provoquent une altération et qui étaient présents avant l'âge de 7 ans. Les symptômes doivent être persistants, doivent être plus graves que ce qui est généralement observé chez les individus à un niveau de développement comparable, doivent provoquer une déficience cliniquement significative, par ex., dans le fonctionnement social, académique ou professionnel, et doit être présent dans 2 contextes ou plus, par ex., école (ou travail) et à la maison. Les symptômes ne doivent pas être mieux pris en compte par un autre trouble mental.

L'étiologie spécifique du TDAH est inconnue et il n'y a pas de test de diagnostic unique. Un diagnostic adéquat nécessite l'utilisation non seulement de ressources médicales mais aussi de ressources psychologiques, éducatives et sociales spéciales. L'apprentissage peut ou non être altéré. Le diagnostic doit être basé sur un historique complet et une évaluation du patient et pas seulement sur la présence du nombre requis de caractéristiques DSM-IV.

Pour le type inattentif, au moins 6 des symptômes suivants doivent persister pendant au moins 6 mois: manque d'attention aux détails / erreurs imprudentes, manque d'attention soutenue, pauvre auditeur, défaut de donner suite aux tâches, mauvaise organisation, évite les tâches nécessitant un effort mental soutenu, perd des choses, facilement distrait, oublieux. Pour le type hyperactif-impulsif, au moins 6 des symptômes suivants doivent avoir persisté pendant au moins 6 mois: agitation / tortillement, départ du siège, course / escalade inappropriée, difficulté avec des activités silencieuses, «en déplacement», conversation excessive, brouillage réponses, ne peut pas attendre, intrusif. Pour un diagnostic de type combiné, les critères inattentifs et hyperactifs-impulsifs doivent être respectés.

Besoin d'un programme de traitement complet

Страттера est indiqué comme partie intégrante d'un programme de traitement total du TDAH qui peut inclure d'autres mesures (psychologiques, éducatives, sociales) pour les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux ne peut être indiqué pour tous les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux n'est pas destiné à être utilisé chez le patient qui présente des symptômes secondaires à des facteurs environnementaux et / ou à d'autres troubles psychiatriques primaires, y compris la psychose. Un placement éducatif approprié est essentiel chez les enfants et les adolescents avec ce diagnostic et une intervention psychosociale est souvent utile. Lorsque les mesures correctives à la poule seules sont insuffisantes, la décision de prescrire un médicament médicament dépendra de l'évaluation par le médecin de la chronique et de la gravité des symptômes du patient.

Traitement aigu

Dosage d'enfants et d'adolescents jusqu'à 70 kg de poids corporel

Страттера doit être initié à une dose quotidienne totale d'environ 0,5 mg / kg et augmenté après un minimum de 3 jours pour une dose quotidienne totale cible d'environ 1,2 mg / kg administrée soit en une seule dose quotidienne le matin, soit en une seule répartition. doses le matin et fin d'après-midi / début de soirée. Aucun avantage supplémentaire n'a été démontré pour des doses supérieures à 1,2 mg / kg / jour.

La dose quotidienne totale chez les enfants et les adolescents ne doit pas dépasser 1,4 mg / kg ou 100 mg, la valeur la moins élevée étant retenue.

Dosage d'enfants et d'adolescents de plus de 70 kg de poids corporel et d'adultes

Страттера doit être initié à une dose quotidienne totale de 40 mg et augmenté après un minimum de 3 jours à une dose quotidienne totale cible d'environ 80 mg administrée soit en une seule dose quotidienne le matin, soit en doses également divisées le matin et tard après-midi / début de soirée. Après 2 à 4 semaines supplémentaires, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 100 mg chez les patients qui n'ont pas obtenu de réponse optimale. Il n'y a pas de données qui soutiennent une efficacité accrue à des doses plus élevées.

La dose quotidienne totale maximale recommandée chez les enfants et les adolescents de plus de 70 kg et les adultes est de 100 mg.

Entretien / Traitement prolongé

Il est généralement admis qu'un traitement pharmacologique du TDAH peut être nécessaire pendant de longues périodes. L'avantage de maintenir les patients pédiatriques (âgés de 6 à 15 ans) atteints de TDAH sur Страттера après avoir obtenu une réponse dans une plage de doses de 1,2 à 1,8 mg / kg / jour a été démontré dans un essai contrôlé. Les patients affectés à Страттера dans la phase de maintenance ont généralement été poursuivis à la même dose utilisée pour obtenir une réponse en phase ouverte. Le médecin qui choisit d'utiliser Страттера pendant de longues périodes devrait réévaluer périodiquement l'utilité à long terme du médicament pour chaque patient.

Informations générales sur la posologie

Страттера peut être pris avec ou sans nourriture.

Страттера peut être abandonné sans être effilé.

Les capsules Страттера ne sont pas destinées à être ouvertes, elles doivent être prises entières.

L'innocuité des doses uniques supérieures à 120 mg et des doses quotidiennes totales supérieures à 150 mg n'ont pas été systématiquement évaluées.

Dosage dans des populations spécifiques

Ajustement posologique pour les patients atteints d'insuffisance hépatique

Pour les patients atteints de TDAH qui présentent une insuffisance hépatique (HI), un ajustement posologique est recommandé comme suit: Pour les patients atteints d'HI modérée (Child-Pugh classe B), les doses initiales et cibles doivent être réduites à 50% de la dose normale (pour les patients sans HI). Pour les patients atteints d'HI sévère (Child-Pugh classe C), la dose initiale et les doses cibles doivent être réduites à 25% de la normale.

Ajustement posologique à utiliser avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 ou chez les patients connus pour être des PM du CYP2D6

Chez les enfants et les adolescents jusqu'à 70 kg de poids corporel, on a administré de forts inhibiteurs du CYP2D6, par ex., paroxétine, fluoxétine et quinidine, ou chez les patients connus pour être des PM du CYP2D6, Страттера doit être initié à 0,5 mg / kg / jour et ne doit augmenter à la dose cible habituelle de 1,2 mg / kg / jour que si les symptômes ne s'améliorent pas après 4 semaines et la dose initiale est bien tolérée.

Chez les enfants et les adolescents de plus de 70 kg de poids corporel et les adultes ayant reçu de forts inhibiteurs du CYP2D6, par ex., paroxétine, fluoxétine et quinidine, Страттера doit être initié à 40 mg / jour et ne doit augmenter à la dose cible habituelle de 80 mg / jour que si les symptômes ne s'améliorent pas après 4 semaines et que la dose initiale est bien tolérée.

Hypersensibilité

Страттера est contre-indiqué chez les patients connus pour être hypersensibles à l'atomoxétine ou à d'autres constituants du produit.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Страттера ne doit pas être pris avec un IMAO, ni dans les 2 semaines suivant l'arrêt d'un IMAO. Le traitement par un IMAO ne doit pas être initié dans les 2 semaines suivant l'arrêt de Страттера. Avec d'autres médicaments qui affectent les concentrations cérébrales de monoamine, il a été signalé de sérieux, réactions parfois fatales (y compris l'hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité autonome avec d'éventuelles fluctuations rapides des signes vitaux, et les changements d'état mental qui incluent une agitation extrême progressant vers le délire et le coma) lorsqu'il est pris en association avec un IMAO. Certains cas présentaient des caractéristiques ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques. De telles réactions peuvent survenir lorsque ces médicaments sont administrés simultanément ou à proximité.

Glaucome à angle étroit

Dans les essais cliniques, l'utilisation de Страттера a été associée à un risque accru de mydriase et, par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée chez les patients atteints de glaucome à angle étroit.

Phéochromocytome

Des réactions graves, y compris une pression artérielle élevée et une tachyarythmie, ont été rapportées chez des patients atteints de phéochromocytome ou des antécédents de phéochromocytome qui ont reçu Страттера. Par conséquent, Страттера ne doit pas être pris par les patients atteints de phéochromocytome ou ayant des antécédents de phéochromocytome.

Troubles cardiovasculaires graves

Страттера ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de troubles cardiaques ou vasculaires graves dont l'état devrait se détériorer s'ils subissent une augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque qui pourrait être cliniquement importante (par exemple, 15 à 20 mm Hg de tension artérielle ou 20 battements par minute de fréquence cardiaque)..

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Idée suicidaire

Страттера a augmenté le risque d'idées suicidaires dans les études à court terme chez les enfants et les adolescents atteints de trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH). Des analyses regroupées des essais contrôlés contre placebo à court terme (6 à 18 semaines) de Страттера chez les enfants et les adolescents ont révélé un risque accru d'idées suicidaires au début du traitement chez les personnes recevant Страттера. Il y a eu un total de 12 essais (11 dans le TDAH et 1 dans l'énurésie) impliquant plus de 2200 patients (dont 1357 patients recevant Страттера et 851 recevant un placebo). Le risque moyen d'idées suicidaires chez les patients recevant Страттера était de 0,4% (5/1357 patients), contre aucun chez les patients sous placebo. Il y a eu 1 tentative de suicide chez ces quelque 2200 patients, survenant chez un patient traité par Страттера. Aucun suicide n'est survenu dans ces essais. Toutes les réactions sont survenues chez les enfants de 12 ans ou moins. Toutes les réactions se sont produites au cours du premier mois de traitement. On ne sait pas si le risque d'idées suicidaires chez les patients pédiatriques s'étend à une utilisation à plus long terme. Une analyse similaire chez les patients adultes traités par Страттера pour le TDAH ou le trouble dépressif majeur (TDM) n'a pas révélé de risque accru d'idées ou de comportements suicidaires en association avec l'utilisation de Страттера.

Tous les patients pédiatriques traités par Страттера doivent être surveillés de manière appropriée et observés de près pour une aggravation clinique, une suicidalité et des changements de comportement inhabituels, en particulier pendant les premiers mois d'un traitement médicamenteux, ou à des moments de changements de dose, soit augmente ou diminue.

Les symptômes suivants ont été rapportés avec Страттера: anxiété, agitation, crises de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie. Bien qu'un lien de causalité entre l'émergence de tels symptômes et l'émergence d'impulsions suicidaires n'ait pas été établi, il est à craindre que de tels symptômes puissent représenter des précurseurs d'une suicidalité émergente. Ainsi, les patients traités par Страттера doivent être observés pour l'émergence de tels symptômes.

Il faudrait envisager de modifier le schéma thérapeutique, y compris l'arrêt éventuel du médicament, chez les patients qui présentent une suicidalité émergente ou des symptômes qui pourraient être des précurseurs d'une suicidalité émergente, en particulier si ces symptômes sont sévères ou brusques au début, ou ne faisaient pas partie de la symptômes de présentation du patient.

Les familles et les soignants des patients pédiatriques traités par Страттера doivent être informés de la nécessité de surveiller les patients pour l'émergence de l'agitation, irritabilité, changements de comportement inhabituels, et les autres symptômes décrits ci-dessus, ainsi que l'émergence de la suicidalité, et de signaler immédiatement ces symptômes aux prestataires de soins de santé. Cette surveillance devrait inclure l'observation quotidienne des familles et des soignants.

Blessure hépatique sévère

Les rapports post-commercialisation indiquent que Страттера peut provoquer de graves lésions hépatiques. Bien qu'aucun signe de lésion hépatique n'ait été détecté dans les essais cliniques d'environ 6000 patients, de rares cas de lésions hépatiques cliniquement significatives ont été considérés comme probablement ou éventuellement liés à l'utilisation de Страттера dans l'expérience post-commercialisation. De rares cas d'insuffisance hépatique ont également été signalés, y compris un cas ayant entraîné une greffe du foie. En raison de la sous-déclaration probable, il est impossible de fournir une estimation précise de l'incidence réelle de ces réactions. Des cas signalés de lésions hépatiques sont survenus dans les 120 jours suivant l'initiation de l'atomoxétine dans la majorité des cas et certains patients ont présenté des enzymes hépatiques nettement élevées [> 20 X limite supérieure de la normale (ULN) et jaunisse avec des niveaux de bilirubine significativement élevés (> 2 X ULN) suivi d'une récupération à l'arrêt de l'atomoxétine. Chez un patient, une lésion hépatique, manifestée par des enzymes hépatiques élevées jusqu'à 40 X LSN et une jaunisse avec de la bilirubine jusqu'à 12 X LSN, s'est reproduite lors de la rédéfi, et a été suivie d'une récupération à l'arrêt du médicament, fournissant la preuve que Страттера a probablement causé le foie blessure. De telles réactions peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement, mais des anomalies biologiques peuvent continuer à s'aggraver pendant plusieurs semaines après l'arrêt du médicament. Le patient décrit ci-dessus s'est remis de sa lésion hépatique et n'a pas nécessité de greffe du foie.

Страттера doit être arrêté chez les patients présentant un ictère ou des signes de lésions hépatiques en laboratoire et ne doit pas être redémarré. Des tests de laboratoire pour déterminer les taux d'enzymes hépatiques doivent être effectués sur le premier symptôme ou signe de dysfonctionnement hépatique (par ex., prurit, urine foncée, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit ou symptômes inexpliqués de «grippe semblable»).

Événements cardiovasculaires graves

Mort subite et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres problèmes cardiaques graves

Enfants et adolescents

Des décès soudains ont été signalés en association avec un traitement à l'atomoxétine à des doses habituelles chez les enfants et les adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles ou d'autres problèmes cardiaques graves. Bien que certains problèmes cardiaques graves comportent à eux seuls un risque accru de mort subite, l'atomoxétine ne doit généralement pas être utilisée chez les enfants ou les adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles graves connues, cardiomyopathie, anomalies graves du rythme cardiaque, ou d'autres problèmes cardiaques graves qui peuvent les placer à une vulnérabilité accrue aux effets noradrénergiques de l'atomoxétine.

Adultes

Décès soudains, AVC, et un infarctus du myocarde a été signalé chez des adultes prenant de l'atomoxétine à des doses habituelles de TDAH. Bien que le rôle de l'atomoxétine dans ces cas adultes soit également inconnu, les adultes ont une plus grande probabilité que les enfants d'avoir de graves anomalies cardiaques structurelles, cardiomyopathie, anomalies graves du rythme cardiaque, maladie coronarienne, ou d'autres problèmes cardiaques graves. Il convient de tenir compte du fait de ne pas traiter les adultes présentant des anomalies cardiaques cliniquement significatives.

Évaluation de l'état cardiovasculaire chez les patients traités par l'atomoxétine

Enfants, adolescents, ou les adultes qui sont envisagés pour un traitement par l'atomoxétine doivent avoir des antécédents minutieux (y compris l'évaluation des antécédents familiaux de mort subite ou d'arythmie ventriculaire) et examen physique pour évaluer la présence d'une maladie cardiaque, et devrait recevoir une évaluation cardiaque supplémentaire si les résultats suggèrent une telle maladie (par exemple., électrocardiogramme et échocardiogramme). Les patients qui développent des symptômes tels que des douleurs thoraciques à l'effort, une syncope inexpliquée ou d'autres symptômes évoquant une maladie cardiaque pendant le traitement par l'atomoxétine doivent subir une évaluation cardiaque rapide.

Effets sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque

Страттера doit être utilisé avec prudence chez les patients dont les conditions médicales sous-jacentes peuvent être aggravées par l'augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque, tels que certains patients souffrant d'hypertension, de tachycardie ou de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Il ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de troubles cardiaques ou vasculaires graves dont l'état devrait se détériorer s'ils ont connu une augmentation cliniquement importante de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque. Les pouls et la pression artérielle doivent être mesurés au départ, après une augmentation de la dose de Страттера, et périodiquement pendant le traitement pour détecter d'éventuelles augmentations cliniquement importantes.

Le tableau suivant fournit des données d'essais cliniques à court terme contrôlées contre placebo pour les proportions de patients ayant une augmentation de: pression artérielle diastolique ≥15 mm Hg; pression artérielle systolique ≥20 mm Hg; fréquence cardiaque supérieure ou égale à 20 bpm, dans les populations pédiatrique et adulte (voir tableau 1).

Tableau 1^a

Dans les études d'enregistrement contrôlées contre placebo impliquant des patients pédiatriques, la tachycardie a été identifiée comme un événement indésirable pour 0,3% (5/1597) de ces patients atteints de Страттера contre 0% (0/934) des patients sous placebo. L'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque chez les patients métaboliseurs extensifs (EM) était de 5,0 battements / minute, et chez les patients pauvres en métaboliseur (PM) de 9,4 battements / minute.

Dans les essais cliniques pour adultes où le statut EM / PM était disponible, l'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque chez les patients PM était significativement plus élevée que chez les patients EM (11 battements / minute contre 7,5 battements / minute). Les effets de la fréquence cardiaque pourraient être cliniquement importants chez certains patients atteints de PM.

Dans les études d'enregistrement contrôlées contre placebo impliquant des patients adultes, la tachycardie a été identifiée comme un événement indésirable pour 1,5% (8/540) des patients atteints de Страттера contre 0,5% (2/402) des patients sous placebo.

Dans les essais cliniques pour adultes où le statut EM / PM était disponible, le changement moyen par rapport à la ligne de base de la pression artérielle diastolique chez les patients atteints de PM était plus élevé que chez les patients EM (4,21 contre 2,13 mm Hg) tout comme le changement moyen par rapport à la ligne de base de la pression artérielle systolique (PM: 2,75 contre EM: 2,40 mm Hg). Les effets de la pression artérielle pourraient être cliniquement importants chez certains patients atteints de PM.

Une hypotension orthostatique et une syncope ont été rapportées chez des patients prenant Страттера. Dans les études d'enregistrement des enfants et des adolescents, 0,2% (12/5596) des patients traités par Стратера ont connu une hypotension orthostatique et 0,8% (46/5596) une syncope expérimentée. Dans les études d'enregistrement à court terme des enfants et des adolescents, 1,8% (6/340) des patients traités par Страттера ont présenté une hypotension orthostatique contre 0,5% (1/207) des patients sous placebo. Aucune syncope n'a été rapportée lors des études d'enregistrement du TDAH contrôlées par placebo à court terme sur les enfants et les adolescents. Страттера doit être utilisé avec prudence dans toute condition susceptible de prédisposer les patients à une hypotension ou à des conditions associées à une fréquence cardiaque ou à des changements de pression artérielle brusques.

Émergence de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Traitement des symptômes psychotiques ou maniaques émergents, par ex., des hallucinations, une pensée délirante ou une manie chez les enfants et les adolescents sans antécédents de maladie psychotique ou de manie peuvent être causées par l'atomoxétine aux doses habituelles. Si de tels symptômes surviennent, il faut tenir compte d'un éventuel rôle causal de l'atomoxétine et l'arrêt du traitement doit être envisagé. Dans une analyse groupée de plusieurs études à court terme contrôlées contre placebo, de tels symptômes sont survenus chez environ 0,2% (4 patients avec des réactions sur 1939 exposés à l'atomoxétine pendant plusieurs semaines à des doses habituelles) de patients traités par l'atomoxétine contre 0 sur 1056 patients sous placebo.

Dépistage des patients pour un trouble bipolaire

En général, une attention particulière doit être portée au traitement du TDAH chez les patients atteints de trouble bipolaire comorbide en raison du souci d'une éventuelle induction d'un épisode mixte / maniaque chez les patients à risque de trouble bipolaire. Si l'un des symptômes décrits ci-dessus représente une telle conversion est inconnu. Cependant, avant de commencer le traitement par Страттера, les patients présentant des symptômes dépressifs comorbides doivent être correctement dépistés pour déterminer s'ils sont à risque de trouble bipolaire; ce dépistage devrait inclure des antécédents psychiatriques détaillés, y compris des antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Comportement ou hostilité agressive

Les patients qui commencent un traitement pour le TDAH doivent être surveillés pour détecter l'apparition ou l'aggravation d'un comportement agressif ou de l'hostilité. Un comportement ou une hostilité agressive est souvent observé chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH. Dans les essais cliniques pédiatriques à court terme, 21/1308 (1,6%) des patients atomoxétine contre 9/806 (1,1%) des patients traités par placebo ont spontanément signalé un traitement des événements indésirables liés à l'hostilité (rapport de risque global de 1,33 [95% C.I. 0,67-2,64 - non statistiquement significatif]. Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo chez l'adulte, 6/1697 (0,35%) des patients atteints d'atomoxétine contre 4/1560 (0,26%) des patients traités par placebo ont spontanément signalé un traitement des événements indésirables liés à l'hostilité émergente (rapport de risque global de 1,38 [95% CI). 0,39-4,888). Bien que ce ne soit pas une preuve concluante que Страттера provoque un comportement agressif ou une hostilité, ces comportements ont été plus fréquemment observés dans les essais cliniques chez des enfants, des adolescents et des adultes traités par Страттера par rapport au placebo.

Événements allergiques

Bien que peu fréquentes, des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques, un œdème angioneurotique, une urticaire et une éruption cutanée, ont été rapportées chez des patients prenant Страттера.

Effets sur le débit d'urine de la vessie

Dans les essais contrôlés par le TDAH chez l'adulte, les taux de rétention urinaire (1,7%, 9/540) et d'hésitation urinaire (5,6%, 30/540) ont augmenté chez les sujets atomoxétine par rapport aux sujets placebo (0%, 0/402; 0,5%, 2/402, respectivement). Deux sujets adultes d'atomoxétine et aucun sujet placebo n'ont cessé d'essais cliniques contrôlés en raison de la rétention urinaire. Une plainte de rétention urinaire ou d'hésitation urinaire doit être considérée comme potentiellement liée à l'atomoxétine.

Priapisme

De rares cas de priapisme post-commercialisation, définis comme une érection pénienne douloureuse et non douloureuse d'une durée supérieure à 4 heures, ont été rapportés chez des patients pédiatriques et adultes traités par Страттера. Les érections ont disparu dans les cas où des informations de suivi étaient disponibles, certaines après l'arrêt de Страттера. Des soins médicaux rapides sont nécessaires en cas de priapisme présumé.

Effets sur la croissance

Les données sur les effets à long terme de Страттера sur la croissance proviennent d'études ouvertes, et les changements de poids et de taille sont comparés aux données démographiques normatives. En général, le gain de poids et de taille des patients pédiatriques traités par Страттера est inférieur à celui prévu par les données démographiques normatives pendant environ les 9 à 12 premiers mois de traitement. Par la suite, la prise de poids rebondit et à environ 3 ans de traitement, les patients traités par Страттера ont gagné 17,9 kg en moyenne, 0,5 kg de plus que prévu par leurs données de référence. Après environ 12 mois, le gain de hauteur se stabilise et à 3 ans, les patients traités par Страттера ont gagné 19,4 cm en moyenne, 0,4 cm de moins que prévu par leurs données de référence (voir figure 1 ci-dessous).

Figure 1: Pourcentiles de poids et de taille moyens au fil du temps pour les patients avec trois ans de traitement par Страттера

Ce schéma de croissance était généralement similaire quel que soit l'état pubertaire au moment de l'initiation du traitement. Les patientes prépubertaires au début du traitement (filles ≤ 8 ans, garçons ≤ 9 ans) ont gagné en moyenne 2,1 kg et 1,2 cm de moins que prévu après trois ans. Les patients pubertaires (filles> 8 à ≤ 13 ans, garçons> 9 à ≤ 14 ans) ou pubertaires tardifs (filles> 13 ans, garçons> 14 ans) avaient des gains de poids et de taille moyens proches ou dépassés ceux prévus après trois ans de traitement.

La croissance a suivi un schéma similaire dans les métaboliseurs extensifs et pauvres (EM, PM). Les PM traités pendant au moins deux ans ont gagné en moyenne 2,4 kg et 1,1 cm de moins que prévu, tandis que les EM ont gagné en moyenne 0,2 kg et 0,4 cm de moins que prévu.

Dans les études contrôlées à court terme (jusqu'à 9 semaines), les patients traités par Страттера ont perdu en moyenne 0,4 kg et ont gagné en moyenne 0,9 cm, contre un gain de 1,5 kg et 1,1 cm chez les patients sous placebo. Dans un essai contrôlé à dose fixe, 1,3%, 7,1%, 19,3% et 29,1% des patients ont perdu au moins 3,5% de leur poids corporel dans les groupes de dose placebo, 0,5, 1,2 et 1,8 mg / kg / jour.

La croissance doit être surveillée pendant le traitement par Страттера.

Tests de laboratoire

Les tests de routine en laboratoire ne sont pas requis.

Métabolisme du CYP2D6

Les métaboliseurs médiocres (PM) du CYP2D6 ont une ASC 10 fois plus élevée et une concentration maximale 5 fois plus élevée à une dose donnée de Страттера par rapport aux métaboliseurs extensifs (EM). Environ 7% d'une population de race blanche sont des PM. Des tests de laboratoire sont disponibles pour identifier les PM du CYP2D6. Les taux sanguins dans les particules sont similaires à ceux atteints en prenant de forts inhibiteurs du CYP2D6. Les taux sanguins plus élevés dans les particules entraînent un taux plus élevé de certains effets indésirables de Страттера.

Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou utilisation chez les patients connus pour être des PM du CYP2D6

L'atomoxétine est principalement métabolisée par la voie du CYP2D6 vers la 4-hydroxyatomoxétine. Un ajustement posologique de Страттера peut être nécessaire en cas de co-administration avec de puissants inhibiteurs du CYP2D6 (par ex., paroxétine, fluoxétine et quinidine) ou lorsqu'il est administré aux PM du CYP2D6..

Information sur le conseil aux patients

Voir approuvé par la FDA INFORMATIONS PATIENTES.

Informations générales

Les médecins doivent demander à leurs patients de lire le guide des médicaments avant de commencer le traitement par Страттера et de le relire chaque fois que la prescription est renouvelée.

Les prescripteurs ou autres professionnels de la santé devraient informer les patients, leurs familles et leurs soignants des avantages et des risques associés au traitement par Страттера et devraient les conseiller dans son utilisation appropriée. Le prescripteur ou le professionnel de la santé doit charger les patients, leurs familles et leurs soignants de lire le guide des médicaments et doit les aider à comprendre son contenu. Les patients devraient avoir la possibilité de discuter du contenu du guide des médicaments et d'obtenir des réponses à toutes leurs questions.

Les patients doivent être informés des problèmes suivants et invités à alerter leur prescripteur si ceux-ci surviennent lors de la prise de Страттера.

Risque de suicide

Les patients, leurs familles, et leurs soignants devraient être encouragés à être attentifs à l'émergence de l'anxiété, agitation, attaques de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, akathisia (agitation psychomoteur) hypomanie, manie, d'autres changements de comportement inhabituels, dépression, et idées suicidaires, surtout au début du traitement par Страттера et lorsque la dose est ajustée. Il faut conseiller aux familles et aux soignants des patients d'observer l'émergence de tels symptômes au jour le jour, car les changements peuvent être brusques. Ces symptômes doivent être signalés au prescripteur ou au professionnel de la santé du patient, en particulier s'ils sont graves, brusques au début ou ne faisaient pas partie des symptômes de présentation du patient. De tels symptômes peuvent être associés à un risque accru de pensée et de comportement suicidaires et indiquent un besoin de surveillance très étroite et éventuellement de changements dans le médicament.

Blessure hépatique sévère

Les patients qui commencent Страттера doivent être avertis qu'une lésion hépatique sévère peut se développer. Les patients doivent être informés de contacter leur médecin immédiatement s'ils développent un prurit, une urine foncée, un ictère, une sensibilité du quadrant supérieur droit ou des symptômes inexpliqués de type «grippe».

Agression ou hostilité

Les patients doivent être informés d'appeler leur médecin dès que possible s'ils remarquent une augmentation de l'agression ou de l'hostilité.

Priapisme

De rares cas de priapisme post-commercialisation, définis comme une érection pénienne douloureuse et non douloureuse d'une durée supérieure à 4 heures, ont été rapportés chez des patients pédiatriques et adultes traités par Страттера. Les parents ou tuteurs de patients pédiatriques prenant Страттера et de patients adultes prenant Страттера doivent être informés que le priapisme nécessite une attention médicale rapide.

Irritant oculaire

Страттера est un irritant oculaire. Les capsules Страттера ne sont pas destinées à être ouvertes. En cas de contenu de la capsule entrant en contact avec l'œil, l'œil affecté doit être immédiatement rincé à l'eau et des conseils médicaux doivent être obtenus. Les mains et toutes les surfaces potentiellement contaminées doivent être lavées dès que possible.

Interaction médicament-médicament

Les patients doivent être informés de consulter un médecin s'ils prennent ou prévoient de prendre des médicaments sur ordonnance ou en vente libre, des compléments alimentaires ou des remèdes à base de plantes.

Grossesse

Les patientes doivent être invitées à consulter un médecin si elles allaitent, tombent enceintes ou envisagent de devenir enceintes pendant la prise de Страттера.

Aliments

Les patients peuvent prendre Страттера avec ou sans nourriture.

Dose oubliée

Si les patients manquent une dose, ils doivent être informés de la prendre dès que possible, mais ne doivent pas prendre plus que la quantité quotidienne totale prescrite de Страттера au cours d'une période de 24 heures.

Interférence avec la performance psychomoteur

Les patients doivent être informés de la prudence lors de la conduite d'une voiture ou de l'utilisation de machines dangereuses jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que leurs performances ne sont pas affectées par l'atomoxétine.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

L'atomoxétine HCl n'était pas cancérigène chez le rat et la souris lorsqu'elle était administrée dans l'alimentation pendant 2 ans à des doses moyennes pondérées dans le temps allant jusqu'à 47 et 458 mg / kg / jour, respectivement. La dose la plus élevée utilisée chez le rat est d'environ 8 et 5 fois la dose humaine maximale chez les enfants et les adultes, respectivement, en mg / m² base. Les taux plasmatiques (ASC) d'atomoxétine à cette dose chez le rat sont estimés à 1,8 fois (métaboliseurs extensifs) ou 0,2 fois (métaboliseurs pauvres) ceux chez l'homme recevant la dose humaine maximale. La dose la plus élevée utilisée chez la souris est d'environ 39 et 26 fois la dose humaine maximale chez les enfants et les adultes, respectivement, en mg / m² base.

Mutagenèse

L'atomoxétine HCl était négative dans une batterie d'études de génotoxicité qui comprenait un test de mutation ponctuelle inverse (test d'Ames), an in vitro test de lymphome de souris, test d'aberration chromosomique dans les cellules ovariennes de hamster chinois, test de synthèse d'ADN imprévu dans les hépatocytes de rat, et an in vivo test du micronoyau chez la souris. Cependant, il y a eu une légère augmentation du pourcentage de cellules ovariennes de hamster chinois avec des diplochromosomes, ce qui suggère une endoréduplication (aberration numérique).

Le métabolite N-déméthylatomoxétine HCl était négatif dans le test Ames, le test du lymphome de souris et le test de synthèse d'ADN imprévu.

Insuffisance de la fertilité

L'atomoxétine HCl n'a pas altéré la fertilité chez le rat lorsqu'elle a été administrée dans l'alimentation à des doses allant jusqu'à 57 mg / kg / jour, soit environ 6 fois la dose humaine maximale en mg / m² base.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Les lapins gravides ont été traités jusqu'à 100 mg / kg / jour d'atomoxétine par gavage pendant toute la période d'organogenèse. À cette dose, dans 1 des 3 études, une diminution des fœtus vivants et une augmentation des résorptions précoces ont été observées. De légères augmentations des incidences d'origine atypique de l'artère carotide et de l'artère sous-clavière absente ont été observées. Ces résultats ont été observés à des doses qui ont provoqué une légère toxicité maternelle. La dose sans effet pour ces résultats était de 30 mg / kg / jour. La dose de 100 mg / kg est d'environ 23 fois la dose humaine maximale en mg / m² base; les taux plasmatiques (ASC) d'atomoxétine à cette dose chez le lapin sont estimés à 3,3 fois (métaboliseurs extensifs) ou 0,4 fois (métaboliseurs pauvres) ceux chez l'homme recevant la dose humaine maximale.

Les rats ont été traités avec jusqu'à environ 50 mg / kg / jour d'atomoxétine (environ 6 fois la dose humaine maximale en mg / m² base) dans l'alimentation à partir de 2 semaines (femmes) ou 10 semaines (hommes) avant l'accouplement pendant les périodes d'organogenèse et de lactation. Dans 1 des 2 études, des diminutions du poids des petits et de la survie des petits ont été observées. La survie réduite des petits a également été observée à 25 mg / kg (mais pas à 13 mg / kg). Dans une étude dans laquelle les rats ont été traités avec de l'atomoxétine dans l'alimentation à partir de 2 semaines (femelles) ou 10 semaines (mâles) avant l'accouplement tout au long de la période d'organogenèse, une diminution du poids fœtal (femelle seulement) et une augmentation de l'incidence d'ossification incomplète de l'arc vertébral chez les fœtus a été observée à 40 mg / kg / jour (environ 5 fois la dose humaine maximale en mg / m² base) mais pas à 20 mg / kg / jour.

Aucun effet fœtal indésirable n'a été observé lorsque les rates gravides ont été traitées avec jusqu'à 150 mg / kg / jour (environ 17 fois la dose humaine maximale en mg / m² base) par gavage tout au long de la période d'organogenèse. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée chez la femme enceinte. Страттера ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et livraison

La mise bas chez le rat n'a pas été affectée par l'atomoxétine. L'effet de Страттера sur le travail et l'accouchement chez l'homme est inconnu.

Mères infirmières

L'atomoxétine et / ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait des rats. On ne sait pas si l'atomoxétine est excrétée dans le lait maternel. Il faut être prudent si Страттера est administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

Quiconque envisage d'utiliser Страттера chez un enfant ou un adolescent doit équilibrer les risques potentiels avec les besoins cliniques. La pharmacocinétique de l'atomoxétine chez les enfants et les adolescents est similaire à celle des adultes. L'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Страттера chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans n'ont pas été évaluées.

Une étude a été menée chez de jeunes rats pour évaluer les effets de l'atomoxétine sur la croissance et le développement neurocomportemental et sexuel. Les rats ont été traités avec 1, 10 ou 50 mg / kg / jour (environ 0,2, 2 et 8 fois, respectivement, la dose humaine maximale en mg / m² base) d'atomoxétine administrée par gavage du début de la période postnatale (jour 10) à l'âge adulte. Légers retards dans le début de la patence vaginale (toutes les doses) et séparation préputiale (10 et 50 mg / kg) légère diminution du poids épididyme et du nombre de spermatozoïdes (10 et 50 mg / kg) et une légère diminution du corps jaune (50 mg / kg) ont été vus, mais il n'y a eu aucun effet sur la fertilité ou les performances de reproduction. Un léger retard dans le début de l'éruption incisive a été observé à 50 mg / kg. Une légère augmentation de l'activité motrice a été observée au jour 15 (hommes à 10 et 50 mg / kg et femmes à 50 mg / kg) et au jour 30 (femmes à 50 mg / kg) mais pas au jour 60. Il n'y a eu aucun effet sur l'apprentissage et les tests de mémoire. La signification de ces résultats pour l'homme est inconnue.

Utilisation gériatrique

L'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique de Страттера chez les patients gériatriques n'ont pas été évaluées.

Insuffisance hépatique

L'exposition à l'atomoxétine (ASC) est augmentée, par rapport aux sujets normaux, chez les sujets EM présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) (augmentation de 2 fois) et sévère (Child-Pugh classe C) (augmentation de 4 fois). Un ajustement posologique est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

Les sujets EM atteints d'insuffisance rénale terminale avaient une exposition systémique à l'atomoxétine plus élevée que les sujets sains (environ 65% d'augmentation), mais il n'y avait pas de différence lorsque l'exposition était corrigée pour la dose de mg / kg. Страттера peut donc être administré aux patients atteints de TDAH atteints d'insuffisance rénale terminale ou de degrés inférieurs d'insuffisance rénale en utilisant le schéma posologique normal.

Sexe

Le sexe n'a pas influencé la disposition de l'atomoxétine.

Origine ethnique

L'origine ethnique n'a pas influencé la disposition de l'atomoxétine (sauf que les PM sont plus fréquents chez les Caucasiens).

Patients atteints de maladie concomitante

Tics chez les patients atteints de TDAH et de trouble de la tourette comorbide

Atomoxétine administrée dans une plage de doses flexibles de 0,5 à 1,5 mg / kg / jour (dose moyenne de 1,3 mg / kg / jour) et le placebo ont été comparés dans 148 pédiatriques randomisés (717 ans) sujets avec un diagnostic DSM-IV de TDAH et de trouble comorbide tic en 18 semaines, en double aveugle, étude contrôlée contre placebo dans laquelle la majorité (80%) inscrit à cet essai avec Tourette’s Disorder (Trouble de Tourette: 116 sujets; trouble chronique du tic moteur: 29 sujets). Une analyse de non-infériorité a révélé que Страттера n'a pas aggravé les tics chez ces patients, comme déterminé par le score total de l'échelle de gravité Yale Global Tic (YGTSS). Sur 148 patients entrés dans la phase de traitement aigu, 103 (69,6%) patients ont interrompu l'étude. La principale raison de l'arrêt de la traitement dans les groupes de traitement par l'atomoxétine (38 patients sur 76, 50,0%) et par placebo (45 patients sur 72,5%) a été identifiée comme un manque d'efficacité, la plupart des patients arrêtant à la semaine 12. Il s'agissait de la première visite où les patients atteints d'un CGI-S≥4 pouvaient également répondre aux critères de «non-répondant clinique» (CGI-S est resté le même ou a augmenté par rapport à la base de l'étude) et être éligibles pour entrer dans une étude d'extension en ouvert avec atomoxétine. Il y a eu des rapports post-commercialisation de tics.

Anxiété chez les patients atteints de TDAH et de troubles anxieux comorbides

Dans deux essais contrôlés contre placebo post-commercialisation, en double aveugle, il a été démontré que le traitement des patients atteints de TDAH et de troubles anxieux comorbides par Страттера n'aggrave pas leur anxiété.

Dans un essai en double aveugle de 12 semaines contrôlé par placebo, 176 patients, âgés de 8 à 17 ans, qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le TDAH et au moins l'un des troubles anxieux du trouble anxieux de séparation, du trouble anxieux généralisé ou de la phobie sociale étaient randomisés. Après un placebo en double aveugle de 2 semaines, Страттера a été initié à 0,8 mg / kg / jour avec une augmentation à une dose cible de 1,2 mg / kg / jour (dose médiane de 1,30 mg / kg / jour +/ -0,29 mg / kg / jour). Страттера n'a pas aggravé l'anxiété chez ces patients, déterminée par l'échelle de notation de l'anxiété pédiatrique (PARS). Sur les 158 patients qui ont terminé le placebo en double aveugle, 26 (16%) patients ont interrompu l'étude.

Dans un essai distinct de 16 semaines, en double aveugle, contrôlé par placebo, 442 patients âgés de 18 à 65 ans, qui répondaient aux critères du DSM-IV pour le TDAH adulte et le trouble d'anxiété sociale (dont 23% avaient également un trouble d'anxiété généralisée) ont été randomisés. Après un placebo en double aveugle de 2 semaines, Страттера a été initié à 40 mg / jour à une dose maximale de 100 mg / jour (dose quotidienne moyenne 83 mg / jour +/- 19,5 mg / jour). L'histoire n'a pas aggravé l'anxiété chez ces patients, déterminée par l'échelle d'anxiété sociale de Liebowitz (LSAS). Sur les 413 patients qui ont terminé le placebo en double aveugle, 149 (36,1%) patients ont interrompu l'étude. Il y a eu des rapports d'anxiété post-commercialisation.

Expérience des essais cliniques

Страттера a été administré à 5382 enfants ou adolescents atteints de TDAH et à 1007 adultes atteints de TDAH dans les études cliniques. Au cours des essais cliniques sur le TDAH, 1625 enfants et adolescents ont été traités pendant plus d'un an et 2529 enfants et adolescents ont été traités pendant plus de 6 mois.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Essais cliniques pour enfants et adolescents

Raisons de l'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables dans les essais cliniques sur l'enfant et l'adolescent

Dans les essais contrôlés versus placebo sur les enfants et les adolescents aigus, 3,0% (48/1613) des sujets atomoxétine et 1,4% (13/945) des sujets placebo ont abandonné pour les effets indésirables. Pour toutes les études (y compris les études ouvertes et à long terme), 6,3% des patients métaboliseurs extensifs (EM) et 11,2% des patients métaboliseurs lents (PM) ont arrêté en raison d'un effet indésirable. Chez les patients traités par Страттера, irritabilité (0,3%, N = 5); somnolence (0,3%, N = 5); agression (0,2%, N = 4); nausées (0,2%, N = 4); vomissements (0,2%, N = 4).

Convulsions

Страттера n'a pas été systématiquement évalué chez les patients pédiatriques atteints de trouble convulsif car ces patients ont été exclus des études cliniques lors des tests de pré-commercialisation du produit. Dans le programme de développement clinique, des convulsions ont été signalées chez 0,2% (12/5073) des enfants dont l'âge moyen était de 10 ans (de 6 à 16 ans). Dans ces essais cliniques, le risque de convulsions chez les métaboliseurs lents était de 0,3% (1/293) contre 0,2% (11/4741) pour les métaboliseurs extensifs.

Effets indésirables fréquemment observés dans les essais contrôlés par placebo sur enfant et adolescent

Les effets indésirables fréquemment observés associés à l'utilisation de Страттера (incidence de 2% ou plus) et non observés à une incidence équivalente chez les patients sous placebo (incidence Страттера supérieure au placebo) sont répertoriés dans le tableau 2. Les résultats étaient similaires dans le BID et l'essai QD, sauf comme indiqué dans le tableau 3, qui montre à la fois les résultats BID et QD pour certains effets indésirables basés sur des tests Breslow-Day statistiquement significatifs. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Страттера (incidence de 5% ou plus et au moins le double de l'incidence chez les patients sous placebo, pour l'administration d'un BID ou d'un QD) étaient: nausées, vomissements, fatigue, diminution de l'appétit, douleurs abdominales et somnolence (voir tableaux 2 et 3).

Des données supplémentaires des essais cliniques sur le TDAH (contrôlés et non contrôlés) ont montré qu'environ 5 à 10% des patients pédiatriques ont connu des changements potentiellement cliniquement importants de la fréquence cardiaque (≥20 battements par minute) ou de la pression artérielle (≥15 à 20 mm Hg).

Tableau 2: Traitement commun - Effets indésirables émergents associés à l'utilisation de Страттера dans les essais aigus (jusqu'à 18 semaines) sur les enfants et les adolescents

Tableau 3: Effets indésirables fréquents liés au traitement et à l'utilisation de Страттера dans les essais aigus (jusqu'à 18 semaines) sur les enfants et les adolescents

Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des enfants et adolescents atteints de CYP2D6 PM et étaient statistiquement significativement plus fréquents chez les patients atteints de PM par rapport aux patients atteints de CYP2D6 EM: insomnie (11% des PM, 6% des EM) le poids a diminué (7% des PM, 4% des EM) constipation (7% des PM, 4% des EM) dépression1 (7% des PM, 4% des EM) tremblement (5% des PM, 1% des EM) excoriation (4% des PM, 2% des EM) insomnie moyenne (3% des PM, 1% des EM) conjonctivite (3% des PM, 1% des EM) syncope (3% des PM, 1% des EM) réveil tôt le matin (2% des PM, 1% des EM) mydriasis (2% des PM, 1% des EM) sédation (4% des PM, 2% des EM).

¹La dépression comprend les termes suivants: dépression, dépression majeure, symptômes dépressifs, humeur dépressive, dysphorie.

Essais cliniques pour adultes

Raisons de l'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables dans les essais contrôlés par placebo adultes aigus

Dans les essais contrôlés versus placebo chez l'adulte aigu, 11,3% (61/541) sujets atomoxétine et 3,0% (12/405) sujets placebo ont abandonné pour les effets indésirables. Parmi les patients traités par Страттера, insomnie (0,9%, N = 5) nausée (0,9%, N = 5) douleur thoracique (0,6%, N = 3) fatigue (0,6%, N = 3) anxiété (0,4%, N = 2) dysfonction érectile (0,4%, N = 2) sautes d'humeur (0,4%, N = 2) nervosité (0,4%, N = 2) palpitations (0,4%, N = 2) et rétention urinaire (0,4%, N = 2) les raisons de l'arrêt ont été rapportées par plus d'un patient.

Convulsions

Страттера n'a pas été systématiquement évalué chez les patients adultes atteints d'un trouble convulsif car ces patients ont été exclus des études cliniques lors des tests de pré-commercialisation du produit. Dans le programme de développement clinique, des convulsions ont été signalées chez 0,1% (1/748) des patients adultes. Dans ces essais cliniques, aucun métaboliseur pauvre (0/43) n'a signalé de convulsions, contre 0,1% (1/705) pour les métaboliseurs extensifs.

Effets indésirables fréquemment observés dans les essais contrôlés par placebo adultes

Les effets indésirables fréquemment observés associés à l'utilisation de Страттера (incidence de 2% ou plus) et non observés à une incidence équivalente chez les patients sous placebo (incidence Страттера supérieure au placebo) sont répertoriés dans le tableau 4. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par Страттера (incidence de 5% ou plus et au moins le double de l'incidence chez les patients sous placebo) étaient: constipation, sécheresse de la bouche, nausées, diminution de l'appétit, étourdissements, dysfonction érectile et hésitation urinaire ( voir tableau 4). Des données supplémentaires des essais cliniques sur le TDAH (contrôlés et non contrôlés) ont montré qu'environ 5 à 10% des patients adultes ont connu des changements potentiellement cliniquement importants de la fréquence cardiaque (≥20 battements par minute) ou de la pression artérielle (≥15 à 20 mm Hg).

Tableau 4: Effets indésirables fréquents liés au traitement et aux effets indésirables associés à l'utilisation de Страттера dans les essais adultes aigus (jusqu'à 25 semaines)

Les événements indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des métaboliseurs lents du CYP2D6 chez l'adulte (PM) patients et étaient statistiquement significativement plus fréquents chez les patients atteints de PM par rapport au métaboliseur extensif CYP2D6 (EM) patients: vision floue (4% des PM, 1% des EM) bouche sèche (35% des PM, 17% des EM) constipation (11% des PM, 7% des EM) se sentant nerveux (5% des PM, 2% des EM) diminution de l'appétit (23% des PM, 15% des EM) tremblement (5% des PM, 1% des EM) insomnie (19% des PM, 11% des EM) trouble du sommeil (7% des PM, 3% des EM) insomnie moyenne (5% des PM, 3% des EM) insomnie terminale (3% des PM, 1% des EM) rétention urinaire (6% des PM, 1% des EM) dysfonction érectile (21% des PM, 9% des EM) trouble de l'éjaculation (6% des PM, 2% des EM) hyperhidrose (15% des PM, 7% des EM) froideur périphérique (3% des PM, 1% des EM).

Dysfonction sexuelle masculine et féminine

L'atomoxétine semble altérer la fonction sexuelle chez certains patients. Les changements dans le désir sexuel, les performances sexuelles et la satisfaction sexuelle ne sont pas bien évalués dans la plupart des essais cliniques car ils nécessitent une attention particulière et parce que les patients et les médecins peuvent être réticents à en discuter. Par conséquent, les estimations de l'incidence de l'expérience sexuelle et des performances indésirables citées dans l'étiquetage des produits sont susceptibles de sous-estimer l'incidence réelle. Le tableau 4 ci-dessus présente l'incidence des effets secondaires sexuels signalés par au moins 2% des patients adultes prenant Страттера dans des essais contrôlés contre placebo.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées examinant la dysfonction sexuelle avec le traitement par Страттера. Bien qu'il soit difficile de connaître le risque précis de dysfonctionnement sexuel associé à l'utilisation de Страттера, les médecins devraient régulièrement s'enquérir de ces effets secondaires possibles.

Rapports spontanés post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Страттера. Sauf indication contraire, ces effets indésirables se sont produits chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système cardiovasculaire - Allongement de l'intervalle QT, syncope.

Effets vasculaires périphériques - Phénomène de Raynaud.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration - Léthargie.

Système musculo-squelettique - Rhabdomyolyse.

Troubles du système nerveux - Hypoesthésie; paresthésie chez les enfants et les adolescents; troubles sensoriels; tics.

Troubles psychiatriques - Dépression et humeur déprimée; l'anxiété, la libido change.

Convulsions - Des saisies ont été signalées au cours de la période post-commercialisation. Les cas de crises post-commercialisation comprennent les patients présentant des troubles épileptiques préexistants et ceux présentant des facteurs de risque identifiés de convulsions, ainsi que les patients n'ayant ni antécédents ni facteurs de risque identifiés de convulsions. La relation exacte entre Страттера et les crises est difficile à évaluer en raison de l'incertitude sur le risque de fond de convulsions chez les patients atteints de TDAH.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané - Alopécie, hyperhidrose.

Système urogénital - Douleur pelvienne masculine; hésitation urinaire chez les enfants et les adolescents; rétention urinaire chez les enfants et les adolescents.

Expérience humaine

L'expérience des essais cliniques avec surdose de Страттера est limitée. Au cours de la commercialisation, des décès ont été signalés, impliquant une surdose d'ingestion mixte de Страттера et d'au moins un autre médicament. Aucun décès n'a été signalé impliquant une surdose de Страттера seul, y compris des surdoses intentionnelles jusqu'à 1400 mg. Dans certains cas de surdosage impliquant Страттера, des saisies ont été signalées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés accompagnant des surdoses aiguës et chroniques de Страттера étaient des symptômes gastro-intestinaux, de la somnolence, des étourdissements, des tremblements et un comportement anormal. Une hyperactivité et une agitation ont également été rapportées. Signes et symptômes compatibles avec l'activation du système nerveux sympathique léger à modéré (par ex., tachycardie, augmentation de la pression artérielle, mydriase, sécheresse de la bouche) ont également été observées. La plupart des événements étaient légers à modérés. Moins fréquemment, des cas de prolongation de l'intervalle QT et de changements mentaux ont été signalés, notamment de désorientation et d'hallucinations.

Gestion des surdoses

Consultez un centre de contrôle des poisons certifié pour obtenir des conseils et des conseils à jour. L'atomoxétine étant fortement liée aux protéines, la dialyse ne sera probablement pas utile dans le traitement du surdosage.

Une analyse exposition-réponse englobant des doses d'atomoxétine (0,5, 1,2 ou 1,8 mg / kg / jour) ou un placebo a démontré que l'exposition à l'atomoxétine est en corrélation avec l'efficacité mesurée par l'échelle de notation du trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité - Version parent: Investigateur administré et noté. La relation exposition-efficacité était similaire à celle observée entre la dose et l'efficacité avec des expositions médianes aux deux doses les plus élevées, ce qui a entraîné des changements presque maximaux par rapport à la valeur initiale.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Страттера sur l'allongement de la QTc a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, positive (moxifloxacine 400 mg) et contrôlée contre placebo, croisée dans des métaboliseurs sains du CYP2D6 chez les hommes. Au total, 120 sujets sains ont été administrés à Страттера (20 mg et 60 mg) deux fois par jour pendant 7 jours. Aucun changement important dans l'intervalle QTc (c.-à-d., des augmentations> 60 ms par rapport à la ligne de base, QTc absolu> 480 ms) ont été observées dans l'étude. Cependant, de petits changements dans l'intervalle QTc ne peuvent pas être exclus de la présente étude, car l'étude n'a pas démontré la sensibilité du test. Il y a eu une légère augmentation de l'intervalle QTc avec une concentration accrue d'atomoxétine.

L'atomoxétine est bien absorbée après administration orale et est peu affectée par les aliments. Il est éliminé principalement par métabolisme oxydatif par la voie enzymatique du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et la glucuronidation ultérieure. L'atomoxétine a une demi-vie d'environ 5 heures. Une fraction de la population (environ 7% des Caucasiens et 2% des Afro-Américains) sont de mauvais métaboliseurs (PM) des médicaments métabolisés du CYP2D6. Ces individus ont une activité réduite dans cette voie, ce qui entraîne des AUC 10 fois plus élevées, des concentrations plasmatiques maximales 5 fois plus élevées et une élimination plus lente (demi-vie plasmatique d'environ 24 heures) de l'atomoxétine par rapport aux personnes ayant une activité normale [métaboliseurs extensifs (EM)]. Les médicaments qui inhibent le CYP2D6, tels que la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine, provoquent des augmentations similaires de l'exposition.

La pharmacocinétique de l'atomoxétine a été évaluée chez plus de 400 enfants et adolescents dans certains essais cliniques, principalement à l'aide d'études pharmacocinétiques de population. Des données pharmacocinétiques individuelles à dose unique et à l'état d'équilibre ont également été obtenues chez les enfants, les adolescents et les adultes. Les doses de poule ont été normalisées en mg / kg, des valeurs similaires de demi-vie, de Cmax et d'ASC ont été observées chez les enfants, les adolescents et les adultes. La clairance et le volume de distribution après ajustement pour le poids corporel étaient également similaires.

Absorption et distribution

L'atomoxétine est rapidement absorbée après administration orale, avec une biodisponibilité absolue d'environ 63% dans les SE et 94% dans les particules. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1 à 2 heures après l'administration.

Страттера peut être administré avec ou sans nourriture. L'administration de Страттера avec un repas riche en graisses standard chez l'adulte n'a pas affecté le degré d'absorption orale de l'atomoxétine (ASC), mais a diminué le taux d'absorption, entraînant une Cmax inférieure de 37% et une Tmax retardée de 3 heures. Dans les essais cliniques avec des enfants et des adolescents, l'administration de Страттера avec de la nourriture a entraîné une Cmax inférieure de 9%.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre après administration intraveineuse est de 0,85 L / kg, ce qui indique que l'atomoxétine se distribue principalement dans l'eau corporelle totale. Le volume de distribution est similaire dans toute la plage de poids du patient après normalisation du poids corporel.

Aux concentrations thérapeutiques, 98% de l'atomoxétine dans le plasma est liée aux protéines, principalement à l'albumine.

Métabolisme et élimination

L'atomoxétine est métabolisée principalement par la voie enzymatique du CYP2D6. Les personnes ayant une activité réduite dans cette voie (PM) ont des concentrations plasmatiques d'atomoxétine plus élevées que les personnes ayant une activité normale (EM). Pour les PM, l'ASC de l'atomoxétine est d'environ 10 fois et Css, max est environ 5 fois supérieur aux EM. Des tests de laboratoire sont disponibles pour identifier les PM du CYP2D6. La co-administration de Страттера avec de puissants inhibiteurs du CYP2D6, tels que la fluoxétine, la paroxétine ou la quinidine, entraîne une augmentation substantielle de l'exposition plasmatique à l'atomoxétine et un ajustement posologique peut être nécessaire. L'atomoxétine n'a pas inhibé ni induit la voie du CYP2D6.

Le principal métabolite oxydant formé, quel que soit le statut CYP2D6, est la 4-hydroxyatomoxétine, qui est glucuronidée. La 4-hydroxyatomoxétine est équipotente à l'atomoxétine en tant qu'inhibiteur du transporteur de noradrénaline mais circule dans le plasma à des concentrations beaucoup plus faibles (1% de la concentration d'atomoxétine dans les SE et 0,1% de la concentration d'atomoxétine dans les PM). La 4-hydroxyatomoxétine est principalement formée par le CYP2D6, mais dans les PM, la 4-hydroxyatomoxétine est formée à un rythme plus lent par plusieurs autres enzymes du cytochrome P450. La N-désméthylatomoxétine est formée par le CYP2C19 et d'autres enzymes du cytochrome P450, mais a une activité pharmacologique sensiblement inférieure à celle de l'atomoxétine et circule dans le plasma à des concentrations plus faibles (5% de la concentration d'atomoxétine dans les SE et 45% de la concentration d'atomoxétine dans les PM).

La clairance plasmatique apparente moyenne de l'atomoxétine après administration orale chez les SE adultes est de 0,35 L / h / kg et la demi-vie moyenne est de 5,2 heures. Après administration orale d'atomoxétine en PM, la clairance plasmatique apparente moyenne est de 0,03 L / h / kg et la demi-vie moyenne est de 21,6 heures. Pour les PM, l'ASC de l'atomoxétine est d'environ 10 fois et Css, max est environ 5 fois supérieur aux EM. La demi-vie d'élimination de la 4-hydroxyatomoxétine est similaire à celle de la N-déméthylatomoxétine (6 à 8 heures) chez les sujets EM, tandis que la demi-vie de la N-déméthylatomoxétine est beaucoup plus longue chez les sujets PM (34 à 40 heures).

L'atomoxétine est excrétée principalement sous forme de 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide, principalement dans l'urine (supérieure à 80% de la dose) et dans une moindre mesure dans les fèces (moins de 17% de la dose). Seule une petite fraction de la dose de Страттера est excrétée sous forme inchangée d'atomoxétine (moins de 3% de la dose), ce qui indique une biotransformation importante.

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