Passiva

Déficit d'attention - / trouble d'hyperactivité (TDAH)

Les responsabilités sont indiquées pour le traitement des troubles du déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH).

L'efficacité des gélules passives a été trouvée dans sept études cliniques chez des patients atteints de TDAH: quatre études de 6 à 9 semaines chez des patients pédiatriques (6 à 18 ans), deux études de 10 semaines chez l'adulte et une étude d'entretien en pédiatrie (6 à 15 ans) .

Considérations diagnostiques

Un diagnostic de TDAH (DSM-IV) implique la présence de symptômes hyperactifs, impulsifs ou inattentifs qui provoquent une altération et étaient présents avant l'âge de 7 ans. Les symptômes doivent être persistants, plus graves que d'habitude chez les personnes ayant des niveaux de développement comparables, provoquer des déficiences cliniquement significatives, par ex. dans la fonction sociale, académique ou professionnelle, et doit être présent dans 2 environnements ou plus, par ex. école (ou travail) et à la maison. Les symptômes ne doivent pas être mieux expliqués par un autre trouble mental.

L'étiologie spécifique du TDAH est inconnue et il n'y a pas un seul test de diagnostic. Un diagnostic adéquat nécessite l'utilisation non seulement de ressources médicales, mais aussi de ressources psychologiques, éducatives et sociales spéciales. L'apprentissage peut ou non être affecté. Le diagnostic doit être basé sur des antécédents médicaux complets et une évaluation du patient et pas seulement sur la présence du nombre requis de caractéristiques DSM-IV.

Pour le type inattentif, au moins 6 des symptômes suivants doivent durer au moins 6 mois: manque d'attention aux détails / erreurs imprudentes, manque d'attention soutenue, pauvres auditeurs, mépris des tâches, mauvaise organisation, évite les tâches qui nécessitent une assistance mentale soutenue effort, perd des choses, facilement distraits, oublieux. Pour le type hyperactif-impulsif, au moins 6 des symptômes suivants doivent durer au moins 6 mois: tortillons / treuils, quittant le siège, fonctionnant / grimpant de manière inappropriée, difficultés d'activités silencieuses, "en déplacement", conversations excessives, brouillage réponses, ne peut pas attendre, tourner, arrogant. Pour un diagnostic de type combiné, les critères inattentifs et hyperactifs-impulsifs doivent être respectés.

Besoin d'un programme de traitement complet

Les responsabilités sont indiquées comme faisant partie intégrante d'un programme global de traitement du TDAH, qui peut inclure d'autres mesures (psychologiques, éducatives, sociales) pour les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux ne peut être indiqué pour tous les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux n'est pas destiné au patient qui présente des symptômes liés à des facteurs environnementaux et / ou à d'autres troubles psychiatriques primaires, y compris des psychoses. Un placement éducatif adéquat est essentiel pour les enfants et les adolescents avec ce diagnostic, et une intervention psychosociale est souvent utile. Si les mesures correctives seules ne suffisent pas, la décision de prescrire des médicaments pour le traitement de la toxicomanie dépend de l'évaluation par le médecin de la chronique et des symptômes graves du patient.

Traitement aigu

Posologie des enfants et des adolescents jusqu'à 70 kg de poids corporel

Les passifs doivent être démarrés avec une dose quotidienne totale d'environ 0,5 mg / kg et augmentés après au moins 3 jours pour une zieldose quotidienne d'environ 1,2 mg / kg, soit en dose unique quotidienne le matin, soit en doses uniformément réparties le matin et est administré en fin d'après-midi / en début de soirée. Aucune utilisation supplémentaire n'a été démontrée à des doses supérieures à 1,2 mg / kg / jour.

La dose quotidienne totale chez les enfants et les adolescents ne doit pas dépasser 1,4 mg / kg ou 100 mg, la valeur la moins élevée étant retenue.

Posologie des enfants et des adolescents Plus de 70 kg de poids corporel et des adultes

Les responsabilités doivent être démarrées avec une dose quotidienne totale de 40 mg et augmentées après au moins 3 jours pour une zieldose quotidienne d'environ 80 mg, qui est administré soit en une seule dose quotidienne le matin, soit en doses uniformément réparties le matin et en fin d'après-midi / en début de soirée. Après 2 à 4 semaines de plus, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 100 mg chez les patients qui n'ont pas obtenu de réponse optimale. Il n'y a pas de données montrant une efficacité accrue à des doses plus élevées.

La dose quotidienne maximale recommandée chez les enfants et les adolescents de plus de 70 kg et les adultes est de 100 mg.

Entretien / traitement prolongé

Il est généralement admis que le traitement pharmacologique du TDAH peut être nécessaire pendant de longues périodes. L'avantage de maintenir les patients pédiatriques (âgés de 6 à 15 ans) atteints de TDAH au passif après avoir atteint une plage de doses de 1, 2 à 1, 8 mg / kg / jour a été démontré dans une étude contrôlée. Les patients affectés à des responsabilités pendant la phase de maintenance ont généralement été poursuivis à la même dose utilisée pour obtenir une réponse en phase ouverte. Le médecin qui choisit les responsabilités pendant une longue période doit réévaluer régulièrement l'utilité à long terme du médicament pour chaque patient.

Informations générales sur le dosage

Les responsabilités peuvent être prises avec ou sans nourriture.

Les responsabilités peuvent être fixées sans rajeunissement.

Les capsules Passiva ne sont pas destinées à être ouvertes, elles doivent être prises complètement.

L'innocuité de doses uniques supérieures à 120 mg et de doses totales quotidiennes supérieures à 150 mg n'a pas été systématiquement évaluée.

Posologie dans certaines populations

Ajustement de la dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de TDAH atteints d'insuffisance hépatique (HI), un ajustement de la dose est recommandé comme suit: chez les patients atteints d'HI modérée (Child-Pugh classe B), les doses initiales et cibles doivent être réduites à 50% de la dose normale (pour les patients sans HI). Chez les patients atteints d'HI sévère (Child-Pugh classe C), la dose initiale et les doses cibles doivent être réduites à 25% de la valeur normale.

Ajustement de la dose Pour une utilisation avec un puissant inhibiteur du CYP2D6 ou chez des patients atteints de CYP2D6-PM connus

Chez les enfants et les adolescents jusqu'à 70 kg de poids corporel, qui reçoivent de forts inhibiteurs du CYP2D6, par ex. paroxétine, Fluoxetine et quinidine, ou chez les patients, dont est connu, que vous êtes CYP2D6-PM, devrait les passifs avec 0, 5 mg / kg / jour initié et uniquement sur la zieldose habituelle de 1, 2 mg / kg / jour sont augmentés, si les symptômes ne s'améliorent pas après 4 semaines et que la dose initiale est bien tolérée.

Chez les enfants et les adolescents de plus de 70 kg et les adultes, qui ont reçu de forts inhibiteurs du CYP2D6, par ex. paroxétine, fluoxétine et quinidine, les responsabilités doivent être démarrées à 40 mg / jour et ne doivent être augmentées à la zieldose habituelle de 80 mg / jour, si les symptômes ne s'améliorent pas après 4 semaines et que la dose initiale est bien tolérée.

Hypersensibilité

Les responsabilités sont contre-indiquées chez les patients connus pour être hypersensibles à l'atomoxétine ou à d'autres composants du produit.

Inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO)

Les responsabilités ne doivent pas être prises avec un IMAO ou dans les 2 semaines suivant l'arrêt d'un IMAO. Le traitement par un IMAO ne doit pas être commencé dans les 2 semaines suivant l'arrêt du passif. Avec d'autres médicaments, qui affectent les concentrations de monoamine dans le cerveau, il y a eu des rapports de graves, réactions parfois fatales (y compris l'hyperthermie, Rigidité, Myoclonus, instabilité autonome avec de possibles fluctuations rapides des fonctions vitales et des changements de statut psychologique, ce qui inclut une excitation extrême, qui conduit au délire et au coma) si pris en combinaison avec un IMAO .. Certains cas présentant des caractéristiques similaires au syndrome neuroleptique malin. De telles réactions peuvent survenir si ces médicaments sont administrés simultanément ou à proximité immédiate.

Glaucome à angle étroit

Dans les études cliniques, l'utilisation du passif a été associée à un risque accru de mydrame, c'est pourquoi l'utilisation chez les patients atteints de glaucome à angle étroit n'est pas recommandée.

Phaeochromocytoma

Des réactions graves, notamment une augmentation de la pression artérielle et une tachyarythmie, ont été rapportées chez des patients ayant des antécédents de phéochromocytome ou de phéochromocytome. Par conséquent, aucune responsabilité ne doit être prise aux patients ayant des antécédents de phéochromocytome ou de phéochromocytome.

Maladies cardiovasculaires graves

Les responsabilités ne doivent pas être utilisées chez les patients souffrant de troubles cardiaques ou vasculaires graves dont l'état s'aggraverait probablement si vous subissiez une augmentation cliniquement importante de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque (par ex. 15 à 20 mm Hg de tension artérielle ou 20 battements par minute de fréquence cardiaque)..

AVERTISSEMENTS

Contenu dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Pensées de suicide

Le passif a augmenté le risque de suicide dans les études à court terme chez les enfants et les adolescents souffrant de trouble déficitaire de l'attention / hyperactivité (TDAH). Des analyses regroupées d'études contrôlées contre placebo à court terme (6 à 18 semaines) avec des responsabilités chez les enfants et les adolescents ont montré un risque plus élevé de pensées suicidaires tôt pendant le traitement chez les patients recevant des responsabilités. Il y a eu un total de 12 études (11 dans le TDAH et 1 dans l'énurésie) avec plus de 2200 patients (dont 1357 patients ayant reçu des responsabilités et 851 ayant reçu un placebo). Le risque moyen de suicide chez les patients recevant des responsabilités était de 0,4% (5/1357 patients) contre aucun chez les patients sous placebo. Il y a eu 1 tentative de suicide chez ces quelque 2 200 patients survenus chez un patient traité avec des responsabilités. Aucun suicide n'est survenu lors de ces tentatives. Toutes les réactions se sont produites chez les enfants de 12 ans et plus. Toutes les réactions se sont produites au cours du premier mois de traitement. On ne sait pas si le risque de suicide chez les patients pédiatriques s'étend à une utilisation à long terme. Une analyse similaire chez les patients adultes traités par des responsabilités dues au TDAH ou à un trouble dépressif sévère (TDM) n'a pas révélé de risque accru de pensées ou de comportements suicidaires associés à l'utilisation de passifs.

tous les patients pédiatriques traités avec des responsabilités doivent être surveillés de manière adéquate et étroitement surveillés pour l'aggravation clinique, la suicidalité et les changements de comportement inhabituels, en particulier pendant les premiers mois de la thérapie médicamenteuse ou en période de changements de dose, augmentés ou diminués.

Les symptômes suivants ont été rapportés avec des responsabilités: anxiété, excitation, crises de panique, insomnie, irritabilité, hostilité, agressivité, impulsivité, acathisie (agitation psychomotrice), hypomanie et manie. Bien qu'il n'y ait aucun lien de causalité entre l'apparition de tels symptômes et la survenue d'impulsions suicidaires, il est à craindre que ces symptômes puissent être des précurseurs d'une suicidalité émergente. Par conséquent, les patients traités par des responsabilités doivent ressentir de tels symptômes.

Chez les patients qui présentent une suicidalité émergente ou des symptômes qui peuvent être le précurseur d'une suicidalité émergente, un changement de régime doit être envisagé, y compris l'arrêt éventuel du médicament, en particulier si ces symptômes semblent graves ou brusques ou ne faisaient pas partie du patient. symptômes.

Les familles et les soignants des patients pédiatriques traités avec des responsabilités doivent être informés que les patients sont surveillés en cas d'agitation, irritabilité, changements de comportement inhabituels et autres symptômes décrits ci-dessus, ainsi que pour la survenue d'une suicidalité et de tels symptômes immédiatement aux prestataires de services de santé doivent être signalés. Cette surveillance devrait inclure l'observation quotidienne des familles et des soignants.

Blessure hépatique sévère

Les rapports post-commercialisation montrent que les responsabilités peuvent causer de graves dommages au foie. Bien qu'aucun signe de lésion hépatique n'ait été trouvé dans les essais cliniques chez environ 6 000 patients, il y a eu de rares cas de lésions hépatiques cliniquement significatives qui ont été considérés comme probables ou possiblement liés à l'utilisation de responsabilités dans l'expérience post-commercialisation. De rares cas d'insuffisance hépatique ont également été signalés, dont un qui a entraîné une transplantation hépatique. En raison de la sous-déclaration probable, il est impossible de faire une estimation précise de la fréquence réelle de ces réactions. Des cas signalés de lésions hépatiques sont survenus dans les 120 jours suivant le début de l'atomoxétine dans la majorité des cas et chez certains patients présentant une augmentation significative des enzymes hépatiques [> 20 X limite supérieure de la normale (ULN) et jaunisse avec des niveaux de bilirubine considérablement augmentés (> 2 X ULN) suivi de l'arrêt de la récupération sur l'atomoxétine. Une lésion hépatique s'est produite chez un patient, qui s'est manifestée par une augmentation des enzymes hépatiques jusqu'à 40 X LSN et un ictère avec de la bilirubine jusqu'à 12 X LSN, à nouveau lorsqu'il est traité à nouveau, et il y a eu récupération après l'arrêt du médicament, qui a fourni la preuve, ce passif a probablement causé une lésion hépatique. De telles réactions peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement, mais des anomalies biologiques peuvent s'aggraver plusieurs semaines après l'arrêt du médicament. Le patient décrit ci-dessus s'est remis de sa lésion hépatique et n'a pas eu besoin d'une greffe du foie.

Les responsabilités doivent être abandonnées chez les patients atteints d'ictère ou de laborexie d'une lésion hépatique et ne doivent pas être redémarrées. Des tests de laboratoire pour déterminer les taux d'enzymes hépatiques doivent être effectués au premier symptôme ou des signes de dysfonctionnement hépatique (par ex. démangeaisons, urine foncée, jaunisse, sensibilité du quadrant supérieur droit ou symptômes inexpliqués de «grippe»).

Événements cardiovasculaires graves

Mort subite Et anomalies cardiaques structurelles préexistantes ou autres problèmes cardiaques graves

Enfants et adolescents

Des décès soudains ont été signalés avec un traitement à dose normale d'atomoxétine chez les enfants et les adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles ou d'autres problèmes cardiaques graves. Bien que de graves problèmes cardiaques augmentent à eux seuls le risque de mort soudaine en montagne, l'atomoxétine ne doit généralement pas être utilisée chez les enfants ou les adolescents présentant des anomalies cardiaques structurelles graves connues, Cardiomyopathie, arythmies cardiaques graves ou autres problèmes cardiaques graves, ce qui peut entraîner une sensibilité accrue aux effets noradrénergiques de l'atomoxétine.

Adultes

Décès soudains, AVC, et un infarctus du myocarde ont été signalés chez des adultes prenant de l'oxétine atomique à des doses courantes de TDAH. Bien que le rôle de l'atomoxétine soit également inconnu des adultes dans ces cas, les adultes sont plus susceptibles que les enfants de subir de graves anomalies cardiaques structurelles, cardiomyopathie, rythme cardiaque irrégulier grave, maladie coronarienne, ou d'autres problèmes cardiaques graves. Il faut envisager de ne pas traiter les adultes présentant des anomalies cardiaques cliniquement significatives.

Évaluation de l'état cardiovasculaire Chez les patients traités par l'atomoxétine

Enfants, Adolescents ou adultes, qui sont envisagés pour le traitement par l'atomoxétine, devrait avoir une histoire soignée (y compris l'évaluation des antécédents familiaux avec mort subite ou arythmie ventriculaire) et passer un examen physique pour évaluer la présence d'une maladie cardiaque et recevoir une autre revue cardiaque, si les résultats indiquent une telle maladie (par exemple., Électrocardiogramme et échocardiogramme). Les patients qui développent des symptômes tels que des douleurs thoraciques, une syncope inexpliquée ou d'autres symptômes qui indiquent une maladie cardiaque pendant le traitement par l'atomoxétine doivent subir un examen cardiaque immédiat.

Effets sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque

Les responsabilités doivent être utilisées avec prudence chez les patients dont les conditions sous-jacentes peuvent être aggravées par une augmentation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque, par ex. chez certains patients souffrant d'hypertension artérielle, de tachycardie ou de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Il ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant de troubles cardiaques ou vasculaires graves qui devraient s'aggraver si la pression artérielle ou la fréquence cardiaque augmentent cliniquement de manière significative. Les pouls et la pression artérielle doivent être mesurés au départ après une augmentation des responsabilités et périodiquement pendant le traitement pour déterminer les augmentations possibles cliniquement importantes.

Le tableau suivant contient à court terme, données d'étude clinique contrôlées contre placebo pour les proportions de patients avec une augmentation de: pression artérielle diastolique et 15 mm Hg; pression artérielle systolique ≥20 mm Hg; Fréquence cardiaque supérieure ou égale à 20 bpm, à la fois dans la population pédiatrique et adulte (voir tableau 1).

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Dans les études d'enregistrement contrôlées contre placebo avec des patients pédiatriques, la tachycardie a été identifiée comme un événement indésirable pour 0,3% (5/1597) de ces patients passifs contre 0% (0/934) des patients sous placebo. L'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque chez les patients em était de 5,0 battements / minute et chez les patients PM de 9,4 battements / minute.

Dans les études cliniques avec des adultes où le statut EM / PM était disponible, l'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque chez les patients PM était significativement plus élevée que chez les patients EM (11 battements / minute contre 7,5 battements / minute). Les effets de la fréquence cardiaque pourraient être cliniquement importants chez certains patients atteints de PM.

Dans les études d'enregistrement contrôlées contre placebo avec des patients adultes, la tachycardie a été identifiée comme un événement indésirable pour 1,5% (8/540) des patients passifs contre 0,5% (2/402) des patients sous placebo.

Dans les études cliniques avec des adultes, où le statut EM / PM était disponible, la variation moyenne de la pression artérielle diastolique chez les patients atteints de PM était plus élevée que chez les patients EM (4,21 contre 2,13 mm Hg) ainsi que la variation moyenne de la pression artérielle systolique par rapport à la ligne de base (PM: 2,75 contre EM: 2,40 mm Hg). Les effets de la pression artérielle pourraient être cliniquement importants chez certains patients atteints de PM.

Une hypotension orthostatique et une syncope ont été rapportées chez des patients ayant un passif. Dans les études sur l'enregistrement des enfants et des adolescents, 0,2% (12/5596) des patients traités avec des responsabilités souffraient d'hypotension orthostatique et 0,8% (46/5596) ont subi une syncope. Dans les études à court terme sur l'enregistrement des enfants et des adolescents, 1,8% (6/340) des patients traités par des passifs avaient une hypotension orthostatique contre 0,5% (1/207) des patients traités par placebo. Aucune syncope n'a été rapportée lors des études d'enregistrement du TDAH contrôlées contre placebo à court terme chez les enfants et les adolescents. Les responsabilités doivent être utilisées avec prudence dans toutes les maladies qui peuvent prédisposer les patients à une hypotension ou à des conditions liées à une fréquence cardiaque abrupte ou à des changements de pression artérielle.

Émergence de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

Traitement des symptômes psychotiques ou maniaques émergents, par ex. Les hallucinations, la pensée délirante ou la manie chez les enfants et les adolescents sans antécédents de maladies psychotiques ou de manie peuvent être causées par l'oxétine atomique à des doses conventionnelles. Si de tels symptômes surviennent, un rôle causal possible de l'atomoxétine doit être envisagé et l'arrêt du traitement doit être envisagé. Dans une analyse groupée de plusieurs études à court terme contrôlées contre placebo, ces symptômes sont survenus chez environ 0,2% (4 patients avec 1 patient sur 10 qui ont été exposés à des toxines atomiques à des doses normales pendant plusieurs semaines) des patients traités par atomoxétine par rapport à 0 patient sur 1056 traités par placebo.

Dépistage des patients pour le trouble bipolaire

En général, la prudence est de mise lors du traitement du TDAH chez les patients atteints de trouble bipolaire comorbide, car les patients à risque de trouble bipolaire peuvent être induits par un épisode mixte / maniaque. On ne sait pas si l'un des symptômes décrits ci-dessus représente une telle transformation. Cependant, avant le traitement avec des responsabilités, les patients présentant des symptômes dépressifs comorbides doivent être examinés de manière adéquate pour déterminer s'il existe un risque de trouble bipolaire; ce dépistage devrait inclure des antécédents psychiatriques détaillés, y compris des antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Comportement ou hostilité agressive

Les patients qui commencent à traiter le TDAH doivent être surveillés en cas de survenue ou de détérioration d'un comportement agressif ou d'une hostilité. Un comportement ou une hostilité agressive est souvent observé chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH. Dans les essais cliniques pédiatriques contrôlés à court terme, 21/1308 (1,6%) des patients atomoxétine contre 9/806 (1,1%) des patients sous placebo ont signalé spontanément des événements indésirables liés au traitement liés à l'hostilité (rapport de risque total de 1,33% I. 0,67-2,64 - non statistiquement significatif]). Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo chez l'adulte, 6/1697 (0,35%) des patients atteints d'atomoxétine contre 4/1560 (0,26%) des patients sous placebo ont signalé spontanément des événements indésirables liés au traitement liés à l'hostilité (rapport de risque total de 1,38 [ 95% C.Ich. 0,39-4,88 - non statistiquement significatif]). Bien que ce ne soit pas une preuve concluante que les responsabilités provoquent un comportement agressif ou une hostilité, ces comportements ont été observés plus fréquemment dans les essais cliniques chez des enfants, des adolescents et des adultes traités avec des responsabilités par rapport au placebo.

Événements allergiques

Bien que rares, des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques, un œdème angioneurotique, une urticaire et une éruption cutanée, ont été rapportées chez des patients recevant des gains passifs.

Effets sur le drainage urinaire de la vessie

Dans les études contrôlées par le TDAH chez l'adulte, les taux de rétention urinaire (1, 7%, 9/540) et de retard urinaire (5, 6%, 30/540) chez les sujets atomoxétine ont augmenté par rapport aux sujets placebo (0%, 0 / 402; 0,5%, 2/402, chacun. Deux sujets adultes d'atomoxétine et aucun sujet placebo n'ont été arrêtés des essais cliniques contrôlés en raison de la rétention urinaire. Une plainte concernant la rétention urinaire ou le retard urinaire doit être considérée comme potentiellement associée à l'atomoxétine.

Priapisme

De rares cas de priapisme post-commercialisation ont été rapportés chez des patients pédiatriques et adultes traités avec des responsabilités, qui sont définies comme une érection pénienne douloureuse et non douloureuse de plus de 4 heures. Les érections ont disparu dans les cas où des informations de suivi étaient disponibles, certaines après l'arrêt du passif. Si le priapisme est suspecté, un traitement médical immédiat est nécessaire.

Effets sur la croissance

Les données sur les effets à long terme des passifs sur la croissance proviennent d'études ouvertes, et les changements de poids et de taille sont comparés aux données démographiques normatives. En général, la prise de poids et la prise de poids chez les patients pédiatriques traités avec des responsabilités sont inférieures à celles prévues par les données démographiques normatives au cours des 9 à 12 premiers mois de traitement. Gain de poids puis récupéré et après environ 3 ans de traitement, les patients traités par des responsabilités ont augmenté..9 kg en moyenne, 0,5 kg de plus que prévu par vos données initiales. La prise de poids se stabilise après environ 12 mois et après 3 ans, les patients traités par des passifs ont augmenté de poids. 4 cm en moyenne, 0,4 cm de moins que prévu par vos données de base (voir figure 1 ci-dessous).

Figure 1: Pourcentiles de poids et de taille moyens Au fil du temps pour les patients avec trois ans de traitement passif

Ce schéma de croissance était généralement similaire quel que soit l'état pubertaire au moment du traitement. Les patients prépubères au début du traitement (filles ≤ 8 ans, garçons ≤ 9 ans) ont gagné en moyenne 2,1 kg et 1,2 cm de moins que prévu après trois ans. Patients pubertaires (filles> 8 à ≤ 13 ans, garçons> 9 à ≤ 14 ans) ou la puberté tardive (filles> 13 ans, garçons> 14 ans) a connu des augmentations moyennes de poids et de taille proches des emplacements prévus après trois ans de traitement ou les ont dépassés.

La croissance a suivi un schéma similaire chez les métaboliseurs extensifs et pauvres (EM, PM). Les PM traités pendant au moins deux ans ont gagné en moyenne 2,4 kg et 1,1 cm de moins que prévu, tandis que les EM ont augmenté en moyenne de 0,2 kg et 0,4 cm de moins que prévu.

Dans les études contrôlées à court terme (jusqu'à 9 semaines), les patients traités par des passifs ont perdu en moyenne 0,4 kg et ont gagné en moyenne 0,9 cm, contre une augmentation de 1,5 kg et 1,1 cm chez les patients sous placebo. Dans une étude contrôlée avec une dose fixe, 1,3%, 7,1%, 19,3% et 29,1% des patients ont perdu au moins 3,5% de leur poids corporel dans les groupes de dose placebo, 0,5, 1,2 et 1,8 mg / kg / jour.

La croissance doit être surveillée pendant le traitement par les passifs.

Tests de laboratoire

Les tests de routine en laboratoire ne sont pas requis.

Métabolisme du CYP2D6

Les métaboliseurs médiocres (PM) du CYP2D6 ont une ASC 10 fois plus élevée et une concentration maximale 5 fois plus élevée par rapport à une dose donnée de passifs par rapport aux métaboliseurs extensifs (EM). Environ 7% d'une population de race blanche sont des PM. Des tests de laboratoire sont disponibles pour identifier les PM du CYP2D6. Les taux sanguins dans les particules sont similaires à ceux atteints en prenant de forts inhibiteurs du CYP2D6. Les taux sanguins plus élevés dans les particules entraînent un taux plus élevé de certains effets néfastes des passifs.

Utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou utilisation chez les patients connus pour être des CYP2D6-PM

L'atomoxétine est principalement métabolisée en 4-hydroxyatomoxétine par voie CYP2D6. Un ajustement de la dose de Passiva peut être nécessaire lorsqu'il est administré avec de forts inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. paroxétine, fluoxétine et quinidine) ou lorsqu'il est administré avec des PM du CYP2D6..

Informations sur les conseils aux patients

Voir approuvé par la FDA INFORMATIONS PATIENTES.

Informations générales

Les médecins doivent demander à vos patients de lire le guide des médicaments avant de commencer un traitement passif et de le lire chaque fois que la prescription est renouvelée.

Les médecins prescriptifs ou d'autres professionnels de la santé doivent informer les patients, leurs familles et leurs soignants des avantages et des risques du traitement avec des responsabilités et vous conseiller sur l'utilisation appropriée. Le médecin prescripteur ou le professionnel de la santé doit demander aux patients, à vos familles et à vos soignants de lire le guide des médicaments et de vous aider à comprendre son contenu. Les patients devraient avoir la possibilité de discuter du contenu du guide des médicaments et d'obtenir des réponses aux questions possibles.

Les patients doivent être informés des problèmes suivants et invités à informer leur médecin prescripteur s'ils surviennent lors de la prise de responsabilités.

Risque de suicide

Les patients, vos familles et vos soignants doivent être encouragés à ressentir de l'anxiété, de l'agitation, des crises de panique, de l'insomnie, de l'irritabilité, de l'hostilité, de l'agressivité, de l'acathisie (agitation psychomotrice), de l'hypomanie, de la manie, d'autres changements de comportement inhabituels, de dépression et de pensées suicides à être attentif, surtout tôt pendant le traitement des responsabilités. et si la dose est ajustée.. Les familles et les soignants des patients doivent être avisés d'observer ces symptômes quotidiennement car les changements peuvent être brusques. Ces symptômes doivent être signalés au médecin prescripteur ou au professionnel de la santé du patient, en particulier si vous êtes grave, brusquement au début ou si vous ne faisiez pas partie des symptômes du patient. De tels symptômes peuvent être associés à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires et indiquent une surveillance très précise et éventuellement des changements de médicaments.

Blessure hépatique sévère

Les patients qui initient des responsabilités doivent être avertis que de graves lésions hépatiques peuvent se développer. Les patients doivent être informés de contacter immédiatement votre médecin s'ils développent un prurit, une urine foncée, un ictère, une sensibilité du quadrant supérieur droit ou des symptômes «semblables à la grippe» inexpliqués.

Agression ou hostilité

Les patients doivent être informés d'appeler votre médecin dès que possible s'ils remarquent une augmentation de l'agression ou de l'hostilité.

Priapisme

De rares cas de priapisme post-commercialisation ont été rapportés chez des patients pédiatriques et adultes traités avec des responsabilités, qui sont définies comme une érection pénienne douloureuse et non douloureuse de plus de 4 heures. Les parents ou tuteurs de patients pédiatriques prenant des responsabilités et les patients adultes prenant des responsabilités doivent être informés que le priapisme nécessite des soins médicaux immédiats.

Irritant pour les yeux

Le passif est irritant pour les yeux. Les capsules passives ne sont pas destinées à être ouvertes. En contact avec l'œil avec le contenu de la capsule, l'œil affecté doit être rincé à l'eau immédiatement et des conseils médicaux doivent être obtenus. Les mains et les surfaces potentiellement contaminées doivent être lavées dès que possible.

Interaction entre les drogues et les drogues

Les patients doivent être informés de consulter un médecin s'ils prennent ou souhaitent prendre des médicaments sur ordonnance ou surdose, des suppléments ou des remèdes à base de plantes.

Grossesse

Les patientes doivent être informées de consulter un médecin si elles allaitent, tombent enceintes ou envisagent de devenir enceintes pendant la prise de responsabilité.

Aliments

Les patients peuvent prendre des responsabilités avec ou sans nourriture.

Dose oubliée

Si les patients manquent une dose, vous devez être invité à la prendre dès que possible, mais ne doit pas prendre plus que le montant quotidien total prescrit des passifs sur une période de 24 heures.

Trouble des performances psychomoteurs

Les patients doivent être informés de la prudence lors de la conduite ou de l'utilisation de machines dangereuses jusqu'à ce que vous soyez raisonnablement certain que leurs performances ne seront pas affectées par l'atomoxétine.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse

L'atomoxétine HCl n'était pas cancérigène chez le rat et la souris lorsqu'elle a été administrée à des doses moyennes pondérées dans le temps allant jusqu'à 47 mg / kg / jour dans les aliments pendant 2 ans. La dose la plus élevée utilisée chez le rat est d'environ 8 et 5 fois la dose humaine maximale chez l'enfant ou. Adultes en mg / m₂ - base. Les taux plasmatiques (ASC) d'atomoxétine dans cette dose chez le rat sont estimés à 1,8 fois (métaboliseurs extensifs) ou 0,2 fois (mauvais métaboliseurs) ceux chez l'homme qui reçoivent la dose humaine maximale. La dose la plus élevée utilisée chez la souris est d'environ 39 à 26 fois la dose humaine maximale chez l'enfant ou. Adultes en mg / m₂ - base.

Mutagenèse

L'atomoxétine HCl était négative dans une série d'études de génotoxicité impliquant un test de mutation ponctuelle inverse (test d'Ames) in vitro Dosage sur le lymphome de souris, test d'aberration chromosomique dans les cellules des œufs de hamster chinois, test de synthèse d'ADN imprévu chez les hépatocytes de rat et un in vivo contenu un test de micronoyau chez la souris. Cependant, il y a eu une légère augmentation de la proportion d'ovules de hamster chinois avec des diplochromosomes, ce qui indique une endoréduplication (aberration numérique).

Le métabolite N-déméthylatomoxétine HCl était négatif dans le test d'Ames, dans le test du mauslymphome et dans le test de synthèse d'ADN imprévu.

Insuffisance de la fertilité

L'atomoxétine HCl n'a pas affecté la fertilité chez le rat lorsqu'elle est administrée dans les aliments à des doses allant jusqu'à 57 mg / kg / jour, soit environ 6 fois la dose humaine maximale à mg / m₂ - la base correspond.

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Les lapins gravides ont été traités avec jusqu'à 100 mg / kg / jour d'atomoxétine par gavage tout au long de l'organogenèse. À cette dose, une diminution des fœtus vivants et une augmentation des résorptions précoces ont été observées dans 1 des 3 études. De légères augmentations de l'incidence de l'origine atypique de l'artère carotide et de l'artère subclavie ont été observées. Ces résultats ont été observés à des doses qui ont provoqué une légère toxicité maternelle. La dose sans effet pour ces résultats était de 30 mg / kg / jour. La dose de 100 mg / kg est d'environ 23 fois la dose humaine maximale en mg / m₂ - base; les taux plasmatiques (ASC) d'atomoxétine dans cette dose chez le lapin sont estimés à 3 fois (métaboliseurs extensifs) ou 0,4 fois (mauvais métaboliseurs) ceux chez l'homme qui reçoivent la dose humaine maximale.

Les rats étaient de l'atomoxétine jusqu'à environ 50 mg / kg / jour (environ 6 fois la dose humaine maximale en mg / m₂ - base) dans le régime alimentaire de 2 semaines (femmes) ou 10 semaines (hommes) avant l'accouplement traité par les périodes d'organogenèse et de lactation.. Une diminution du poids des chiots et de la survie des chiots a été observée dans 1 des 2 études. La survie réduite des petits a également été observée à 25 mg / kg (mais pas à 13 mg / kg). Dans une étude, chez le rat avec de l'atomoxétine dans le régime alimentaire de 2 semaines (Femmes) ou 10 semaines (Hommes) ont été traités avant l'accouplement pendant toute la période d'organogenèse, étaient une diminution du poids fœtal (seulement une femme) et une augmentation de l'incidence d'ossification incomplète de l'arc vertébral chez les fœtus à 40 mg / kg / jour a été observée (environ 5 fois la dose humaine maximale en mg / m₂ - base), mais pas à 20 mg / kg / jour.

Aucun effet fœtal indésirable n'a été observé lorsque les rates gravides mesuraient jusqu'à 150 mg / kg / jour tout au long de l'organogenèse (environ 17 fois la dose humaine maximale en mg / m₂ - base) ont été traités par gavage. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les responsabilités ne doivent pas être utilisées pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Travail et livraison

La naissance chez le rat n'a pas été affectée par l'atomoxétine. L'effet des responsabilités sur le travail et l'accouchement chez l'homme est inconnu.

Mères qui allaitent

L'atomoxétine et / ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait des rats. On ne sait pas si l'atomoxétine est excrétée dans le lait maternel. La prudence s'impose lorsque les responsabilités d'une femme qui allaite sont administrées.

Utilisation pédiatrique

Quiconque envisage d'utiliser des responsabilités chez un enfant ou un adolescent doit concilier les risques potentiels avec les besoins cliniques. La pharmacocinétique de l'atomoxétine chez les enfants et les adolescents est similaire à celle des adultes. L'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique des responsabilités chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans n'ont pas été évaluées.

Une étude a été menée chez de jeunes rats pour évaluer les effets de l'atomoxétine sur la croissance et le développement neurocomportemental et sexuel. Les rats ont été traités avec 1, 10 ou 50 mg / kg / jour (environ 0). 2, 2 et 8 fois, respectivement, la dose humaine maximale à un mg / m₂ base) d'atomoxétine administrée par gavage du début de la période postnatale (jour 10) à l'âge adulte. Légers retards dans l'utilisation de la continuité vaginale (toutes les boîtes) et la séparation préputiale (10 et 50 mg / kg) légère diminution du poids de l'épididyme et du nombre de spermatozoïdes (10 et 50 mg / kg) et une légère diminution du corps jaune (50 mg / kg) ont été observés, cependant, il n'y a eu aucun impact sur la fertilité ou les performances de reproduction. Un léger retard dans le début de l'éruption dentaire coupante a été observé à 50 mg / kg. Une légère augmentation de l'activité motrice a été observée le jour 15 (hommes à 10 et 50 mg / kg et femmes à 50 mg / kg) et le jour 30 (femmes à 50 mg / kg), mais pas le jour 60 ans. Il n'y a eu aucun impact sur l'apprentissage et les tests de mémoire. L'importance de ces résultats pour l'homme est inconnue.

Application gériatrique

L'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique des responsabilités chez les patients gériatriques n'ont pas été évaluées.

Insuffisance hépatique

L'exposition à l'atomoxétine (ASC) est augmentée par rapport aux sujets normaux chez les sujets EM présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) (augmentation de 2 fois) et sévère (Child-Pugh classe C) (augmentation de 4 fois). Un ajustement de la dose est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Échec rénal

Les sujets EM de stade final atteints d'insuffisance rénale terminale avaient une exposition systémique à l'atomoxétine plus élevée que les volontaires sains (environ une augmentation de 65%), mais il n'y avait pas de différence lorsque l'exposition était corrigée par une dose de mg / kg. Passiva peut donc être administré aux patients atteints de TDAH atteints d'insuffisance rénale terminale ou d'insuffisance rénale inférieure en utilisant le schéma posologique normal.

Sexe

Le sexe n'a pas affecté la disposition de l'atomoxétine.

Origine ethnique

L'origine ethnique n'a pas affecté la disposition de l'atomoxétine (sauf que les PM sont plus fréquents chez les Caucasiens).

Patients avec comorbidités

Tics chez les patients atteints de TDAH et de trouble de Komorbid Tourette

Atomoxetine administrée dans une plage de doses flexibles de 0,5 à 1,5 mg / kg / jour (dose moyenne de 1,3 mg / kg / jour) et le placebo ont été randomisés en 148 pédiatriques (717 ans) Sujets avec un diagnostic DSM-IV de TDAH et de trouble comorbide tic sur une période de 18 semaines, en double aveugle, étude contrôlée contre placebo comparée, dans lequel la majorité (80%) a participé à cette étude avec le trouble de Tourette (Trouble de Tourette: 116 sujets; trouble chronique du tic: 29 sujets). Une analyse de non-infériorité a montré que les responsabilités n'ont pas aggravé les tics chez ces patients, comme déterminé par le score total de l'échelle de gravité Yale Global Tic (YGTSS)). Sur 148 patients entrés dans la phase de traitement aigu, 103 (69,6%) patients ont abandonné l'étude. La principale raison du sevrage dans les groupes de traitement à la fois par l'atomoxétine (38 patients sur 76, 50,0%) et par placebo (45 patients sur 72, 62,5%) a été identifiée comme un manque d'efficacité, la plupart des patients abandonnant à la semaine 12. Il s'agit de la première visite au cours de laquelle les patients atteints d'un CGI-S≥4 pouvaient également répondre aux critères de «non-répondeur clinique» (CGI-S est resté le même ou a augmenté par rapport au début de l'étude) et avaient droit à une extension en ouvert étude avec atomicoxétine. Il y avait des rapports post-commercialisation sur les tics.

Anxiété Chez les patients atteints de TDAH et de comorbides Troubles anxieux

Deux études contrôlées contre placebo en double aveugle et post-commercialisation ont montré que le traitement des patients atteints de TDAH et de troubles anxieux comorbides avec des responsabilités ne rend pas votre anxiété pire.

Dans une étude en double aveugle de 12 semaines contrôlée contre placebo, 176 patients âgés de 8 à 17 ans ont été randomisés pour répondre aux critères DSM-IV pour le TDAH et au moins l'un des troubles anxieux du trouble anxieux de séparation, du trouble anxieux généralisé ou de la phobie sociale. Après un placebo en double aveugle de deux semaines, le passif a été initié à 0,8 mg / kg / jour avec une augmentation à une zieldose de 1,2 mg / kg / jour (dose moyenne de 1,30 mg / kg / jour, + / - 0,29 mg / kg / jour). Les responsabilités n'ont pas aggravé l'anxiété chez ces patients, déterminée par l'échelle de notation de l'anxiété pédiatrique (PARS)). Sur les 158 patients qui ont terminé le placebo en double aveugle, 26 (16%) patients ont terminé l'étude.

Dans une étude distincte de 16 semaines, en double aveugle et contrôlée contre placebo, 442 patients âgés de 18 à 65 ans ont été randomisés pour répondre aux critères DSM-IV pour le TDAH et le trouble d'anxiété sociale chez les adultes (23% d'entre eux avaient également une anxiété généralisée). trouble).. Après un placebo en double aveugle de deux semaines, le passif a été initié à 40 mg / jour jusqu'à une dose maximale de 100 mg / jour (dose quotidienne moyenne 83 mg / jour +/- 19). 5 mg / jour). Les responsabilités n'ont pas aggravé l'anxiété chez ces patients, déterminée par l'échelle d'anxiété sociale de Liebowitz (LSAS)). Sur les 413 patients qui ont terminé le placebo-lead-in en double aveugle, 149 (36,1%) patients ont abandonné l'étude. Il y a eu des rapports de peur post-commercialisation.

Expérience des études cliniques

Des responsabilités ont été administrées à 5382 enfants ou adolescents chez des patients atteints de TDAH et 1007 adultes atteints de TDAH dans les études cliniques. Au cours des essais cliniques sur le TDAH, 1625 enfants et adolescents ont été traités pendant plus d'un an et 2529 enfants et adolescents pendant 6 mois.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

études cliniques avec des enfants et des adolescents

Raisons de l'arrêt du traitement En raison des effets secondaires des études cliniques avec les enfants et les adolescents

Dans les études aiguës contrôlées contre placebo avec des enfants et des adolescents, 3,0% (48/1613) des sujets atomoxétine et 1,4% (13/945) des sujets placebo ont été arrêtés en raison d'effets secondaires. Pour toutes les études (y compris les études ouvertes et à long terme), 6,3% des patients atteints d'un métaboliseur extensif (EM) et 11,2% des patients atteints d'un mauvais métaboliseur (PM) ont été arrêtés en raison d'effets secondaires. Chez les patients traités par une irritabilité du passif (0,3%, N = 5); Somnolence (0,3%, N = 5); agression (0,2%, N = 4), nausées (0,2%, N = 4); Vomissements (0,2%, N = 4); Douleurs abdominales (0,2%, N.

Convulsions

Les responsabilités n'ont pas été systématiquement examinées chez les patients pédiatriques atteints de trouble convulsif car ces patients ont été exclus des essais cliniques pendant le produit et testés de manière pré-exchangeable. Dans le programme de développement clinique, des crises ont été signalées chez 0,2% (12/5073) des enfants, dont l'âge moyen était de 10 ans de fraude (de 6 à 16 ans). Dans ces études cliniques, le risque de convulsions dans les métaboliseurs lents était de 0,3% (1/293) contre 0,2% (11/4741) dans les métaboliseurs extensifs.

Effets indésirables fréquemment observés chez les enfants et adolescents aigus, études contrôlées contre placebo

Les effets indésirables fréquemment observés associés à l'utilisation de passifs (incidence de 2% ou plus) et non observés dans une incidence équivalente chez les patients sous placebo (incidence passive supérieure au placebo) sont répertoriés dans le tableau 2. Les résultats étaient similaires dans les études BID et QD, sauf comme indiqué dans le tableau 3, qui montre à la fois les résultats BID et QD pour certains effets secondaires basés sur des tests de jour Breslow statistiquement significatifs. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par des passifs (incidence de 5% ou plus et au moins le double de l'incidence chez les patients sous placebo avec BID ou QD) étaient: nausées, vomissements, fatigue, perte d'appétit, douleurs abdominales et somnolence ( voir tableaux 2 et 3).

Des données supplémentaires provenant d'études cliniques sur le TDAH (contrôlées et non contrôlées) ont montré que chez environ 5 à 10% des patients pédiatriques, des changements cliniquement importants de la fréquence cardiaque (≥20 battements par minute) ou de la pression artérielle (≥15 à 20 mm Hg) se sont produits .max. Les réactions suivantes ne répondaient pas à ce critère, mais ont été rapportés par plus de patients traités par l'atomoxétine que de patients traités par placebo et peuvent être liés au traitement par l'atomoxétine: augmentation de la pression artérielle, réveil matinal (insomnie terminale) rougir, mydriasis, Sinustachycardie, asthénie, palpitations, sautes d'humeur, constipation et dyspepsie. Les réactions suivantes ont été rapportées chez au moins 2% des patients traités par l'atomoxétine qui étaient égaux ou inférieurs au placebo: douleur au pharyngolarynx, insomnie (l'insomnie comprend les termes, insomnie, insomnie initiale, insomnie moyenne). La réaction suivante n'a pas répondu à ce critère, mais montre une relation posologique statistiquement significative: le prurit.
_b La douleur abdominale comprend les termes: douleur abdominale supérieure, douleur abdominale, gêne gastrique, gêne abdominale, gêne abdominale supérieure.
_c La somnolence comprend les termes: sédation, somnolence.max.
_b La constipation n'a pas atteint la signification statistique du test du jour de Breslow, mais est incluse dans le tableau en raison de la plausibilité pharmacologique.
_c - Les fluctuations de l'humeur ’T répondent à la signification statistique du test du jour de Breslow au niveau de 0,05 mais la valeur p était <0,1 (tendance).

Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des enfants et adolescents patients atteints de CYP2D6 PM et étaient statistiquement significativement plus fréquents chez les patients atteints de PM que chez les patients atteints de CYP2D6 EM: insomnie (11% des PM, 6% des EM) Poids réduit (7% des PM, 4% des EM) Constipation (7% des PM, 4% des EM) dépression1 (7% des PM, 4% des EM) tremblement (5% des PM, 1% des EM) excoration (4% des PM, 2 signifie insomnie (3% de PMS, 1% de l'EMS) Conjonctivite (3% de PMS, 1% de l'EMS) Syncope (3% des PM, 1% des EM) se réveiller tôt le matin (2% de PMS, 1% de l'EMS) Mydriasis (2% de PMS, 1% de l'EMS) Sédation (4% de PMS, 2% de l'EMS).

₁ La dépression comprend les termes suivants: dépression, dépression sévère, symptômes dépressifs, humeur dépressive, dysphorie.

études cliniques chez l'adulte

Raisons de l'arrêt du traitement En raison d'effets secondaires Dans les études aiguës contrôlées contre placebo chez l'adulte

Dans les études aiguës contrôlées contre placebo chez l'adulte, 11,3% (61/541) des sujets atomiques à l'oxétine et 3,0% (12/405) des sujets placebo ont été arrêtés en raison d'effets secondaires. Patients traités avec des responsabilités, Insomnie (0,9%, N = 5) nausée (0,9%, N = 5) Douleur thoracique (0,6%, N = 3) Fatigue (0,6%, N = 3) Anxiété (0,4%, N = 2) dysfonction érectile (0,4%, N = 2) Fluctuations de l'humeur (0,4%, N = 2) Nervosité (0,4%, N = 2) Palpitations (0,4%, N = 2) et rétention urinaire (0,4%, N = 2) les raisons de l'interruption ont été rapportées par plus d'un patient.

Convulsions

Les responsabilités n'ont pas été systématiquement examinées chez les patients adultes souffrant d'un trouble accidentel car ces patients ont été exclus des essais cliniques pendant le produit et testés de manière pré-exchangeable. Dans le programme de développement clinique, des convulsions ont été signalées chez 0,1% (1/748) des patients adultes. Dans ces études cliniques, aucun métaboliseur pauvre (0/43) n'a signalé de convulsions, contre 0,1% (1/705) dans des métaboliseurs extensifs.

Effets indésirables fréquemment observés dans les études aiguës contrôlées contre placebo chez l'adulte

Les effets indésirables fréquemment observés associés à l'utilisation de passifs (incidence de 2% ou plus) et non observés dans une incidence équivalente chez les patients sous placebo (incidence passive supérieure au placebo) sont répertoriés dans le tableau 4. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par des passifs (incidence de 5% ou plus et au moins le double de l'incidence chez les patients sous placebo) étaient: constipation, bouche sèche, nausées, perte d'appétit, étourdissements, dysfonction érectile et hésitation dans l'urine ( voir tableau 4). Des données supplémentaires provenant d'études cliniques sur le TDAH (contrôlées et non contrôlées) ont montré que chez environ 5 à 10% des patients adultes, des changements cliniquement importants de la fréquence cardiaque (≥20 battements par minute) ou de la pression artérielle (≥15 à 20 mm Hg) se sont produits .max. Les réactions suivantes ne répondaient pas à ce critère, Toutefois, plus de patients traités par l'atomoxétine que de patients traités par placebo ont été rapportés et peuvent être liés au traitement par l'atomoxétine: rhume périphérique, Tachycardie, prostatite, douleur testiculaire, Orgasme anormal, Flatulence, Asthénie, Sensation de froid, Crampes musculaires, Dysgueusie, Se détendre, Se détendre, envie de miction, pollakisurie, Démangeaisons, Urticaire, bouffées vasomotrices, tremblement, menstruation irrégulière, Éruption cutanée et rétention urinaire.
les réactions suivantes ont été rapportées chez au moins 2% des patients traités par l'atomoxétine qui étaient égaux ou inférieurs au placebo: anxiété, diarrhée, maux de dos, maux de tête et douleurs à l'oropharynx.
_bLa douleur abdominale comprend les termes: douleur abdominale supérieure, douleur abdominale, gêne gastrique, gêne abdominale, gêne abdominale supérieure.
_cLa somnolence comprend les termes: sédation, somnolence.
_d L'insomnie comprend les termes: insomnie, insomnie initiale, insomnie modérée et insomnie terminale.
_el'hésitation dans l'urine comprend les termes: hésitation dans l'urine, débit d'urine réduit.
_fSur la base du nombre total d'hommes (passifs, N = 943; placebo, N = 869).
_gsur la base du nombre total de femmes (passifs, N = 754; placebo, N = 691).

Max.

Dysfonction sexuelle masculine et féminine

L'atomoxétine semble affecter la fonction sexuelle chez certains patients. Les changements dans le désir sexuel, les performances sexuelles et la satisfaction sexuelle ne sont pas bien évalués dans la plupart des essais cliniques car ils nécessitent une attention particulière et les patients et les médecins peuvent être réticents à en discuter. Par conséquent, les estimations de l'incidence des expériences et performances sexuelles inadaptées mentionnées dans l'étiquette du produit doivent sous-estimer l'incidence réelle. Le tableau 4 montre la fréquence des effets secondaires sexuels rapportés par au moins 2% des patients adultes ayant reçu des responsabilités dans des études contrôlées contre placebo.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées pour étudier la dysfonction sexuelle avec un traitement passif. Bien qu'il soit difficile de comprendre le risque exact de dysfonctionnement sexuel associé à l'utilisation des responsabilités, les médecins devraient régulièrement s'enquérir de ces effets secondaires possibles.

Rapports spontanés de post-commercialisation

Les effets secondaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation du passif après l'approbation. Sauf indication contraire, ces effets secondaires se sont produits chez les adultes ainsi que chez les enfants et les adolescents. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système cardiovasculaire - Extension QT, syncope.

Effets vasculaires périphériques - Phénomène de Raynaud.

Troubles et conditions générales au site d'administration - léthargie.

Système musculo-squelettique - rhabdomyolyse.

Troubles du système nerveux - hypoesthésie; paresthésie chez les enfants et les adolescents; troubles sensoriels; tics.

Troubles psychiatriques - dépression et humeur dépressive; Anxiété, changements de libido.

Convulsions - Des saisies ont été signalées au cours de la période post-commercialisation. Les crises post-commercialisation comprennent des patients présentant des troubles épileptiques préexistants et des patients présentant des facteurs de risque identifiés de convulsions, ainsi que des patients n'ayant ni antécédents ni facteurs de risque identifiés de convulsions. La relation exacte entre les responsabilités et les saisies est difficile à évaluer en raison de l'incertitude concernant le risque de fond de convulsions chez les patients atteints de TDAH.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané - alopécie, hyperhidrose.

Système urogénital - Douleur pelvienne masculine; retard urinaire chez les enfants et les adolescents; Rétention urinaire chez les enfants et les adolescents.

Expérience humaine

L'expérience des études cliniques avec surdosage passif est limitée. Au cours de la commercialisation, des décès ont été signalés avec une surdose de passifs et au moins un autre médicament à dose mixte. Aucun décès n'a été signalé avec surdose de passif seul, y compris des surdoses délibérées à des niveaux allant jusqu'à 1400 mg. Des saisies ont été signalées dans certains cas de surdosage avec des passifs. Les symptômes les plus fréquemment rapportés associés à des surdoses aiguës et chroniques de responsabilités étaient les symptômes gastro-intestinaux, la somnolence, les étourdissements, les tremblements et les comportements anormaux. Une hyperactivité et une agitation ont également été rapportées. Signes et symptômes conformes à une activation légère à modérée du système nerveux sympathique (par ex., Tachycardie, augmentation de la pression artérielle, mydriase, sécheresse de la bouche) ont également été observées. La plupart des événements ont été légers à modérés. Il y a eu de rares rapports d'allongement de l'intervalle QT et de changements mentaux, y compris la désorientation et les hallucinations.

Gestion du surdosage

Contactez un centre anti-poison certifié pour obtenir des instructions et des conseils à jour. Étant donné que l'atomoxétine est fortement liée aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit utile pour traiter les surdoses.

Une analyse de la réaction d'exposition, qui comprend des doses d'atomoxétine (0,5, 1,2 ou 1,8 mg / kg / jour) ou une exposition prouvée par placebo à l'atomoxétine, est en corrélation avec l'efficacité, mesurée à l'aide de l'échelle d'évaluation du déficit de l'attention / trouble d'hyperactivité IV - Version parent: objet test administré et évalué. La relation exposition-efficacité était similaire à celle observée entre la dose et l'efficacité dans les expositions médianes aux deux doses les plus élevées, ce qui a entraîné des changements presque maximaux par rapport à la valeur initiale.

Hercelectrophysiologie

L'effet des passifs sur l'allongement de la QTC a été étudié dans une étude randomisée, en double aveugle, positive (Moxifloxacine 400 mg) et contrôlée contre placebo sur des métaboliseurs des bras du CYP2D6 chez les hommes en bonne santé. Au total, 120 volontaires sains ont reçu des passifs (20 mg et 60 mg) deux fois par jour pendant 7 jours . Aucun changement majeur dans l'intervalle QTc (c.-à-d. augmenté> 60 ms par rapport à la ligne de base, QTc absolu> 480 ms) ont été observés dans l'étude. Cependant, de petits changements dans l'intervalle QTc ne peuvent pas être exclus de l'étude actuelle car l'étude n'a pas pu démontrer la sensibilité au test. Il y a eu une légère augmentation de l'intervalle QTc avec une augmentation de la concentration d'oxetine atomique.

L'oxétine atomique est bien absorbée après administration orale et est peu influencée par les aliments. Il est principalement éliminé par métabolisme oxydatif par le chemin enzymatique du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et la glucuronidation ultérieure. L'atomoxétine a une demi-vie d'environ 5 heures. Une fraction de la population (environ 7% des Caucasiens et 2% des Afro-Américains) sont de mauvais métaboliseurs (PM) des médicaments métabolisés du CYP2D6. Ces personnes ont ainsi réduit leur activité, conduisant à des AUC 10 fois plus élevées, à des concentrations plasmatiques maximales 5 fois plus élevées et à une élimination plus lente (demi-vie plasmatique d'environ 24 heures) de l'atomoxétine par rapport aux personnes ayant une activité normale [métaboliseurs extensifs (EM)]. Les médicaments qui inhibent le CYP2D6, tels que la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine, provoquent des augmentations similaires de l'exposition.

La pharmacocinétique de l'atomoxétine a été étudiée dans des études cliniques sélectionnées chez plus de 400 enfants et adolescents, principalement à l'aide d'études pharmacocinétiques de population. Des données pharmacocinétiques uniques à dose unique et en milieu hospitalier ont également été obtenues chez les enfants, les adolescents et les adultes. Les doses de poule ont été normalisées en mg / kg, des valeurs similaires de demi-vie, de Cmax et d'ASC ont été observées chez les enfants, les adolescents et les adultes. La clairance et le volume de distribution après ajustement du poids corporel étaient également similaires.

Absorption et distribution

L'atomoxétine est rapidement absorbée après administration orale, avec une biodisponibilité absolue d'environ 63% dans les SE et 94% dans les particules. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1 à 2 heures après l'administration.

Les responsabilités peuvent être administrées avec ou sans nourriture. L'administration de passifs avec un repas riche en graisses standard chez l'adulte n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption orale de l'atomoxétine (ASC), mais a réduit le taux d'absorption, ce qui a entraîné une Cmax inférieure de 37% et retardé le Tmax de 3 heures. Dans les études cliniques avec des enfants et des adolescents, l'administration de la responsabilité alimentaire a entraîné une Cmax inférieure de 9%.

Le volume de distribution constant après administration intraveineuse est de 0,85 L / kg, ce qui indique que l'atomoxétine est principalement distribuée dans toute l'eau corporelle. Le volume de distribution est similaire sur la plage de poids du patient après normalisation du poids corporel.

Aux concentrations thérapeutiques, 98% d'atomoxétine dans le plasma est liée aux protéines, principalement à l'albumine.

Métabolisme et élimination

L'atomoxétine est principalement métabolisée par voie enzymatique du CYP2D6. Les personnes ayant une activité réduite de cette manière (PM) ont des concentrations plasmatiques d'atomoxétine plus élevées que les personnes ayant une activité normale (EM). Pour les PM, l'asuc de l'atomoxétine est d'environ 10 fois et Css, max est environ 5 fois plus grand que les EM. Des tests de laboratoire sont disponibles pour identifier les PM du CYP2D6. La co-administration de passifs avec de puissants inhibiteurs du CYP2D6 tels que la fluoxétine, la paroxétine ou la quinidine entraîne une augmentation significative de l'exposition au plasma d'atomoxétine et un ajustement de la dose peut être nécessaire. L'atomoxétine n'a pas inhibé ni induit la voie du CYP2D6.

Le principal métabolite oxydant formé indépendamment du statut CYP2D6 est la 4-hydroxyatomoxétine, qui est glucuronidée. La 4-hydroxyatomoxétine est équipotente à l'atomoxétine en tant qu'inhibiteur du transporteur de noradrénaline, mais circule dans le plasma à des concentrations beaucoup plus faibles (1% de la concentration d'atomoxétine dans les SE et 0,1% de la concentration d'atomoxétine dans les PM). La 4-hydroxyatomoxétine est principalement formée par le CYP2D6, mais dans les PM, la 4-hydroxyatomoxétine se forme plus lentement par plusieurs autres enzymes du cytochrome P450. La N-déméthylatomoxétine est formée par le CYP2C19 et d'autres enzymes du cytochrome P450, mais a une activité pharmacologique significativement plus faible par rapport à l'atomoxétine et circule dans le plasma à des concentrations plus faibles (5% de la concentration d'atomoxétine dans les SE et 45% de la concentration d'atomoxétine dans les PM).

La clairance plasmatique apparente moyenne de l'atomoxétine après administration orale chez les adultes EM est de 0,35 L / h / kg et la demi-vie moyenne est de 5,2 heures. Après administration orale d'atomoxétine en PM, la clairance plasmatique apparente moyenne est de 0,03 L / h / kg et la demi-vie moyenne est de 21,6 heures. Pour les PM, l'asuc de l'atomoxétine est d'environ 10 fois et Css, max est environ 5 fois plus grand que les EM. La demi-vie d'élimination de la 4-hydroxyatomoxétine est similaire à celle de la N-déméthylatomoxétine (6 à 8 heures) chez les sujets EM, tandis que la demi-vie de la N-déméthylatomoxétine chez les sujets PM est beaucoup plus longue (34 à 40 heures).

L'atomoxétine est principalement excrétée sous forme de 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide principalement dans l'urine (plus de 80% de la dose) et dans une moindre mesure dans les fèces (moins de 17% de la dose). Seule une petite partie de la dose passive est excrétée sous forme inchangée d'atomoxétine (moins de 3% de la dose), ce qui indique une biotransformation importante.

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