Recit

Déficit d'attention - / trouble d'hyperactivité (TDAH)

La récitation est indiquée pour le traitement des troubles du déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH).

L'efficacité des capsules récitées a été trouvée dans sept études cliniques chez des patients externes atteints de TDAH: quatre études de 6 à 9 semaines chez des patients pédiatriques (6 à 18 ans), deux études de 10 semaines chez l'adulte et une étude d'entretien en pédiatrie (6 à 15 ans) .

Considérations diagnostiques

Un diagnostic de TDAH (DSM-IV) implique la présence de symptômes hyperactifs, impulsifs ou inattentifs qui provoquent une altération et étaient présents avant l'âge de 7 ans. Les symptômes doivent être persistants, plus graves que d'habitude chez les personnes ayant des niveaux de développement comparables, provoquer des déficiences cliniquement significatives, par ex. dans la fonction sociale, académique ou professionnelle, et doit être présent dans 2 environnements ou plus, par ex. école (ou travail) et à la maison. Les symptômes ne doivent pas être mieux expliqués par un autre trouble mental.

L'étiologie spécifique du TDAH est inconnue et il n'y a pas un seul test de diagnostic. Un diagnostic adéquat nécessite l'utilisation non seulement de ressources médicales, mais aussi de ressources psychologiques, éducatives et sociales spéciales. L'apprentissage peut ou non être affecté. Le diagnostic doit être basé sur des antécédents médicaux complets et une évaluation du patient et pas seulement sur la présence du nombre requis de caractéristiques DSM-IV.

Pour le type inattentif, au moins 6 des symptômes suivants doivent durer au moins 6 mois: manque d'attention aux détails / erreurs imprudentes, manque d'attention soutenue, pauvres auditeurs, mépris des tâches, mauvaise organisation, évite les tâches qui nécessitent une assistance mentale soutenue effort, perd des choses, facilement distraits, oublieux. Pour le type hyperactif-impulsif, au moins 6 des symptômes suivants doivent durer au moins 6 mois: tortillons / treuils, quittant le siège, fonctionnant / grimpant de manière inappropriée, difficultés d'activités silencieuses, "en déplacement", conversations excessives, brouillage réponses, ne peut pas attendre, tourner, arrogant. Pour un diagnostic de type combiné, les critères inattentifs et hyperactifs-impulsifs doivent être respectés.

Besoin d'un programme de traitement complet

La récitation est indiquée comme faisant partie intégrante d'un programme global de traitement du TDAH, qui peut inclure d'autres mesures (psychologiques, éducatives, sociales) pour les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux ne peut être indiqué pour tous les patients atteints de ce syndrome. Le traitement médicamenteux n'est pas destiné au patient qui présente des symptômes liés à des facteurs environnementaux et / ou à d'autres troubles psychiatriques primaires, y compris des psychoses. Un placement éducatif adéquat est essentiel pour les enfants et les adolescents avec ce diagnostic, et une intervention psychosociale est souvent utile. Si les mesures correctives seules ne suffisent pas, la décision de prescrire des médicaments pour le traitement de la toxicomanie dépend de l'évaluation par le médecin de la chronique et des symptômes graves du patient.

Traitement aigu

Posologie des enfants et des adolescents jusqu'à 70 kg de poids corporel

Le récit doit commencer par une dose quotidienne totale d'environ 0,5 mg / kg et être augmenté après au moins 3 jours pour une zieldose quotidienne d'environ 1,2 mg / kg, soit en dose unique quotidienne le matin, soit en doses uniformément réparties le matin et est administré en fin d'après-midi / en début de soirée. Aucune utilisation supplémentaire n'a été démontrée à des doses supérieures à 1,2 mg / kg / jour.

La dose quotidienne totale chez les enfants et les adolescents ne doit pas dépasser 1,4 mg / kg ou 100 mg, la valeur la moins élevée étant retenue.

Posologie des enfants et des adolescents Plus de 70 kg de poids corporel et des adultes

Le récit doit commencer par une dose quotidienne totale de 40 mg et être augmenté après au moins 3 jours pour une zieldose quotidienne d'environ 80 mg, qui est administré soit en une seule dose quotidienne le matin, soit en doses uniformément réparties le matin et en fin d'après-midi / en début de soirée. Après 2 à 4 semaines de plus, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 100 mg chez les patients qui n'ont pas obtenu de réponse optimale. Il n'y a pas de données montrant une efficacité accrue à des doses plus élevées.

La dose quotidienne maximale recommandée chez les enfants et les adolescents de plus de 70 kg et les adultes est de 100 mg.

Entretien / traitement prolongé

Il est généralement admis que le traitement pharmacologique du TDAH peut être nécessaire pendant de longues périodes. L'avantage de maintenir les patients pédiatriques (âgés de 6 à 15 ans) atteints de TDAH à Recit après avoir atteint une plage de doses de 1, 2 à 1, 8 mg / kg / jour a été démontré dans une étude contrôlée. Les patients affectés à la récitation pendant la phase de maintenance ont généralement été poursuivis à la même dose utilisée pour obtenir une réponse en phase ouverte. Le médecin qui décide d'utiliser Recit pendant une longue période devrait réévaluer régulièrement l'utilité à long terme du médicament pour chaque patient.

Informations générales sur le dosage

Le récit peut être pris avec ou sans nourriture.

Le récit peut être réglé sans rajeunissement.

Les capsules de récit ne sont pas destinées à être ouvertes, elles doivent être prises complètement.

L'innocuité de doses uniques supérieures à 120 mg et de doses totales quotidiennes supérieures à 150 mg n'a pas été systématiquement évaluée.

Posologie dans certaines populations

Ajustement de la dose chez les patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de TDAH atteints d'insuffisance hépatique (HI), un ajustement de la dose est recommandé comme suit: chez les patients atteints d'HI modérée (Child-Pugh classe B), les doses initiales et cibles doivent être réduites à 50% de la dose normale (pour les patients sans HI). Chez les patients atteints d'HI sévère (Child-Pugh classe C), la dose initiale et les doses cibles doivent être réduites à 25% de la valeur normale.

Ajustement de la dose Pour une utilisation avec un puissant inhibiteur du CYP2D6 ou chez des patients atteints de CYP2D6-PM connus

Chez les enfants et les adolescents jusqu'à 70 kg de poids corporel, qui ont reçu de forts inhibiteurs du CYP2D6, par ex. paroxétine, Fluoxetine et quinidine, ou chez les patients, dont est connu, que vous êtes CYP2D6-PM, doit réciter avec 0, 5 mg / kg / jour initié et uniquement sur la zieldose habituelle de 1, 2 mg / kg / jour sont augmentés, si les symptômes ne s'améliorent pas après 4 semaines et que la dose initiale est bien tolérée.

Chez les enfants et les adolescents de plus de 70 kg et les adultes, qui ont reçu de forts inhibiteurs du CYP2D6, par ex. paroxétine, fluoxétine et quinidine, la récitation doit être commencée à 40 mg / jour et augmentée uniquement à la zieldose habituelle de 80 mg / jour, si les symptômes ne s'améliorent pas après 4 semaines et que la dose initiale est bien tolérée.

Expérience des études cliniques

Recit a été administré à 5382 enfants ou adolescents chez des patients atteints de TDAH et 1007 adultes atteints de TDAH dans les essais cliniques. Au cours des essais cliniques sur le TDAH, 1625 enfants et adolescents ont été traités pendant plus d'un an et 2529 enfants et adolescents pendant 6 mois.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

études cliniques avec des enfants et des adolescents

Raisons de l'arrêt du traitement En raison des effets secondaires des études cliniques avec les enfants et les adolescents

Dans les études aiguës contrôlées contre placebo avec des enfants et des adolescents, 3,0% (48/1613) des sujets atomoxétine et 1,4% (13/945) des sujets placebo ont été arrêtés en raison d'effets secondaires. Pour toutes les études (y compris les études ouvertes et à long terme), 6,3% des patients atteints d'un métaboliseur extensif (EM) et 11,2% des patients atteints d'un mauvais métaboliseur (PM) ont été arrêtés en raison d'effets secondaires. Chez les patients traités par récit, irritabilité (0,3%, N = 5); Somnolence (0,3%, N = 5); agression (0,2%, N = 4), nausées (0,2%, N = 4); Vomissements (0,2%, N = 4); Abstipation.

Convulsions

Recit n'a pas été systématiquement étudié chez les patients pédiatriques atteints de trouble convulsif car ces patients ont été exclus des essais cliniques pendant le produit et testés de manière pré-exchangeable. Dans le programme de développement clinique, des crises ont été signalées chez 0,2% (12/5073) des enfants, dont l'âge moyen était de 10 ans de fraude (de 6 à 16 ans). Dans ces études cliniques, le risque de convulsions dans les métaboliseurs lents était de 0,3% (1/293) contre 0,2% (11/4741) dans les métaboliseurs extensifs.

Effets indésirables fréquemment observés chez les enfants et adolescents aigus, études contrôlées contre placebo

Les effets indésirables fréquemment observés associés à l'utilisation de la récitation (incidence de 2% ou plus) et non observés dans une incidence équivalente chez les patients sous placebo (incidence de récite supérieure au placebo) sont répertoriés dans le tableau 2. Les résultats étaient similaires dans les études BID et QD, sauf comme indiqué dans le tableau 3, qui montre à la fois les résultats BID et QD pour certains effets secondaires basés sur des tests de jour Breslow statistiquement significatifs. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par récit (incidence de 5% ou plus et au moins le double de l'incidence chez les patients sous placebo avec BID ou QD) étaient: nausées, vomissements, fatigue, perte d'appétit, douleurs abdominales et somnolence ( voir tableaux 2 et 3).

Des données supplémentaires provenant d'études cliniques sur le TDAH (contrôlées et non contrôlées) ont montré que chez environ 5 à 10% des patients pédiatriques, des changements cliniquement importants de la fréquence cardiaque (≥20 battements par minute) ou de la pression artérielle (≥15 à 20 mm Hg) se sont produits .max. Les réactions suivantes ne répondaient pas à ce critère, mais ont été rapportés par plus de patients traités par l'atomoxétine que de patients traités par placebo et peuvent être liés au traitement par l'atomoxétine: augmentation de la pression artérielle, réveil matinal (insomnie terminale) rougir, mydriasis, Sinustachycardie, asthénie, palpitations, sautes d'humeur, constipation et dyspepsie. Les réactions suivantes ont été rapportées chez au moins 2% des patients traités par l'atomoxétine qui étaient égaux ou inférieurs au placebo: douleur au pharyngolarynx, insomnie (l'insomnie comprend les termes, insomnie, insomnie initiale, insomnie moyenne). La réaction suivante n'a pas répondu à ce critère, mais montre une relation posologique statistiquement significative: le prurit.
_b La douleur abdominale comprend les termes: douleur abdominale supérieure, douleur abdominale, gêne gastrique, gêne abdominale, gêne abdominale supérieure.
_c La somnolence comprend les termes: sédation, somnolence.max.
_b La constipation n'a pas atteint la signification statistique du test du jour de Breslow, mais est incluse dans le tableau en raison de la plausibilité pharmacologique.
_c - Les fluctuations de l'humeur ’T répondent à la signification statistique du test du jour de Breslow au niveau de 0,05 mais la valeur p était <0,1 (tendance).

Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des enfants et adolescents patients atteints de CYP2D6 PM et étaient statistiquement significativement plus fréquents chez les patients atteints de PM que chez les patients atteints de CYP2D6 EM: insomnie (11% des PM, 6% des EM) Poids réduit (7% des PM, 4% des EM) Constipation (7% des PM, 4% des EM) dépression1 (7% des PM, 4% des EM) tremblement (5% des PM, 1% des EM) excoration (4% des PM, 2 signifie insomnie (3% de PMS, 1% de l'EMS) Conjonctivite (3% de PMS, 1% de l'EMS) Syncope (3% des PM, 1% des EM) se réveiller tôt le matin (2% de PMS, 1% de l'EMS) Mydriasis (2% de PMS, 1% de l'EMS) Sédation (4% de PMS, 2% de l'EMS).

₁ La dépression comprend les termes suivants: dépression, dépression sévère, symptômes dépressifs, humeur dépressive, dysphorie.

études cliniques chez l'adulte

Raisons de l'arrêt du traitement En raison d'effets secondaires Dans les études aiguës contrôlées contre placebo chez l'adulte

Dans les études aiguës contrôlées contre placebo chez l'adulte, 11,3% (61/541) des sujets atomiques à l'oxétine et 3,0% (12/405) des sujets placebo ont été arrêtés en raison d'effets secondaires. Parmi les patients traités par récitation, Insomnie (0,9%, N = 5) nausée (0,9%, N = 5) Douleur thoracique (0,6%, N = 3) Fatigue (0,6%, N = 3) Anxiété (0,4%, N = 2) dysfonction érectile (0,4%, N = 2) Fluctuations de l'humeur (0,4%, N = 2) Nervosité (0,4%, N = 2) Palpitations (0,4%, N = 2) et rétention urinaire (0,4%, N = 2) les raisons de l'interruption ont été rapportées par plus d'un patient.

Convulsions

Recit n'a pas été systématiquement étudié chez les patients adultes atteints d'un trouble d'attaque car ces patients ont été exclus des essais cliniques pendant le produit et testés de manière pré-exchangeable. Dans le programme de développement clinique, des convulsions ont été signalées chez 0,1% (1/748) des patients adultes. Dans ces études cliniques, aucun métaboliseur pauvre (0/43) n'a signalé de convulsions, contre 0,1% (1/705) dans des métaboliseurs extensifs.

Effets indésirables fréquemment observés dans les études aiguës contrôlées contre placebo chez l'adulte

Les effets indésirables fréquemment observés associés à l'utilisation de la récitation (incidence de 2% ou plus) et non observés dans une incidence équivalente chez les patients sous placebo (incidence de récite supérieure au placebo) sont répertoriés dans le tableau 4. Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par récit (incidence de 5% ou plus et au moins le double de l'incidence chez les patients sous placebo) étaient: constipation, bouche sèche, nausées, perte d'appétit, étourdissements, dysfonction érectile et hésitation dans l'urine ( voir tableau 4). Des données supplémentaires provenant d'études cliniques sur le TDAH (contrôlées et non contrôlées) ont montré que chez environ 5 à 10% des patients adultes, des changements cliniquement importants de la fréquence cardiaque (≥20 battements par minute) ou de la pression artérielle (≥15 à 20 mm Hg) se sont produits .max. Les réactions suivantes ne répondaient pas à ce critère, Toutefois, plus de patients traités par l'atomoxétine que de patients traités par placebo ont été rapportés et peuvent être liés au traitement par l'atomoxétine: rhume périphérique, Tachycardie, prostatite, douleur testiculaire, Orgasme anormal, Flatulence, Asthénie, Sensation de froid, Crampes musculaires, Dysgueusie, Se détendre, Se détendre, envie de miction, pollakisurie, Démangeaisons, Urticaire, bouffées vasomotrices, tremblement, menstruation irrégulière, Éruption cutanée et rétention urinaire.
les réactions suivantes ont été rapportées chez au moins 2% des patients traités par l'atomoxétine qui étaient égaux ou inférieurs au placebo: anxiété, diarrhée, maux de dos, maux de tête et douleurs à l'oropharynx.
_bLa douleur abdominale comprend les termes: douleur abdominale supérieure, douleur abdominale, gêne gastrique, gêne abdominale, gêne abdominale supérieure.
_cLa somnolence comprend les termes: sédation, somnolence.
_d L'insomnie comprend les termes: insomnie, insomnie initiale, insomnie modérée et insomnie terminale.
_el'hésitation dans l'urine comprend les termes: hésitation dans l'urine, débit d'urine réduit.
_fSur la base du nombre total d'hommes (recitation, N = 943; placebo, N = 869).
_gsur la base du nombre total de femmes (recitation, N = 754; placebo, N = 691).

Max.

Dysfonction sexuelle masculine et féminine

L'atomoxétine semble affecter la fonction sexuelle chez certains patients. Les changements dans le désir sexuel, les performances sexuelles et la satisfaction sexuelle ne sont pas bien évalués dans la plupart des essais cliniques car ils nécessitent une attention particulière et les patients et les médecins peuvent être réticents à en discuter. Par conséquent, les estimations de l'incidence des expériences et performances sexuelles inadaptées mentionnées dans l'étiquette du produit doivent sous-estimer l'incidence réelle. Le tableau 4 montre la fréquence des effets secondaires sexuels rapportés par au moins 2% des patients adultes ayant reçu une récitation dans des études contrôlées contre placebo.

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées qui examinent la dysfonction sexuelle avec le traitement de récitation. Bien qu'il soit difficile de comprendre le risque exact de dysfonctionnement sexuel associé à l'utilisation de la récitation, les médecins devraient régulièrement s'enquérir de ces effets secondaires possibles.

Rapports spontanés de post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de Recit après approbation. Sauf indication contraire, ces effets secondaires se sont produits chez les adultes ainsi que chez les enfants et les adolescents. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Système cardiovasculaire - Extension QT, syncope.

Effets vasculaires périphériques - Phénomène de Raynaud.

Troubles et conditions générales au site d'administration - léthargie.

Système musculo-squelettique - rhabdomyolyse.

Troubles du système nerveux - hypoesthésie; paresthésie chez les enfants et les adolescents; troubles sensoriels; tics.

Troubles psychiatriques - dépression et humeur dépressive; Anxiété, changements de libido.

Convulsions - Des saisies ont été signalées au cours de la période post-commercialisation. Les crises post-commercialisation comprennent des patients présentant des troubles épileptiques préexistants et des patients présentant des facteurs de risque identifiés de convulsions, ainsi que des patients n'ayant ni antécédents ni facteurs de risque identifiés de convulsions. La relation exacte entre les récits et les convulsions est difficile à évaluer en raison de l'incertitude concernant le risque de fond de convulsions chez les patients atteints de TDAH.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané - alopécie, hyperhidrose.

Système urogénital - Douleur pelvienne masculine; retard urinaire chez les enfants et les adolescents; Rétention urinaire chez les enfants et les adolescents.

L'oxétine atomique est bien absorbée après administration orale et est peu influencée par les aliments. Il est principalement éliminé par métabolisme oxydatif par le chemin enzymatique du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et la glucuronidation ultérieure. L'atomoxétine a une demi-vie d'environ 5 heures. Une fraction de la population (environ 7% des Caucasiens et 2% des Afro-Américains) sont de mauvais métaboliseurs (PM) des médicaments métabolisés du CYP2D6. Ces personnes ont ainsi réduit leur activité, conduisant à des AUC 10 fois plus élevées, à des concentrations plasmatiques maximales 5 fois plus élevées et à une élimination plus lente (demi-vie plasmatique d'environ 24 heures) de l'atomoxétine par rapport aux personnes ayant une activité normale [métaboliseurs extensifs (EM)]. Les médicaments qui inhibent le CYP2D6, tels que la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine, provoquent des augmentations similaires de l'exposition.

La pharmacocinétique de l'atomoxétine a été étudiée dans des études cliniques sélectionnées chez plus de 400 enfants et adolescents, principalement à l'aide d'études pharmacocinétiques de population. Des données pharmacocinétiques uniques à dose unique et en milieu hospitalier ont également été obtenues chez les enfants, les adolescents et les adultes. Les doses de poule ont été normalisées en mg / kg, des valeurs similaires de demi-vie, de Cmax et d'ASC ont été observées chez les enfants, les adolescents et les adultes. La clairance et le volume de distribution après ajustement du poids corporel étaient également similaires.

Absorption et distribution

L'atomoxétine est rapidement absorbée après administration orale, avec une biodisponibilité absolue d'environ 63% dans les SE et 94% dans les particules. Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes environ 1 à 2 heures après l'administration.

Le récit peut être administré avec ou sans nourriture. L'administration de réinitialisation avec un repas riche en graisses standard chez l'adulte n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption orale de l'atomoxétine (ASC), mais a réduit le taux d'absorption, ce qui a entraîné une Cmax inférieure de 37% et retardé le TMAX de 3 heures. Dans les études cliniques avec des enfants et des adolescents, l'administration de récits avec des aliments a conduit à une Cmax inférieure de 9%.

Le volume de distribution constant après administration intraveineuse est de 0,85 L / kg, ce qui indique que l'atomoxétine est principalement distribuée dans toute l'eau corporelle. Le volume de distribution est similaire sur la plage de poids du patient après normalisation du poids corporel.

Aux concentrations thérapeutiques, 98% d'atomoxétine dans le plasma est liée aux protéines, principalement à l'albumine.

Métabolisme et élimination

L'atomoxétine est principalement métabolisée par voie enzymatique du CYP2D6. Les personnes ayant une activité réduite de cette manière (PM) ont des concentrations plasmatiques d'atomoxétine plus élevées que les personnes ayant une activité normale (EM). Pour les PM, l'asuc de l'atomoxétine est d'environ 10 fois et Css, max est environ 5 fois plus grand que les EM. Des tests de laboratoire sont disponibles pour identifier les PM du CYP2D6. La co-administration de récit avec de puissants inhibiteurs du CYP2D6 tels que la fluoxétine, la paroxétine ou la quinidine entraîne une augmentation significative de l'exposition au plasma d'atomoxétine et un ajustement de la dose peut être nécessaire. L'atomoxétine n'a pas inhibé ni induit la voie du CYP2D6.

Le principal métabolite oxydant formé indépendamment du statut CYP2D6 est la 4-hydroxyatomoxétine, qui est glucuronidée. La 4-hydroxyatomoxétine est équipotente à l'atomoxétine en tant qu'inhibiteur du transporteur de noradrénaline, mais circule dans le plasma à des concentrations beaucoup plus faibles (1% de la concentration d'atomoxétine dans les SE et 0,1% de la concentration d'atomoxétine dans les PM). La 4-hydroxyatomoxétine est principalement formée par le CYP2D6, mais dans les PM, la 4-hydroxyatomoxétine se forme plus lentement par plusieurs autres enzymes du cytochrome P450. La N-déméthylatomoxétine est formée par le CYP2C19 et d'autres enzymes du cytochrome P450, mais a une activité pharmacologique significativement plus faible par rapport à l'atomoxétine et circule dans le plasma à des concentrations plus faibles (5% de la concentration d'atomoxétine dans les SE et 45% de la concentration d'atomoxétine dans les PM).

La clairance plasmatique apparente moyenne de l'atomoxétine après administration orale chez les adultes EM est de 0,35 L / h / kg et la demi-vie moyenne est de 5,2 heures. Après administration orale d'atomoxétine en PM, la clairance plasmatique apparente moyenne est de 0,03 L / h / kg et la demi-vie moyenne est de 21,6 heures. Pour les PM, l'asuc de l'atomoxétine est d'environ 10 fois et Css, max est environ 5 fois plus grand que les EM. La demi-vie d'élimination de la 4-hydroxyatomoxétine est similaire à celle de la N-déméthylatomoxétine (6 à 8 heures) chez les sujets EM, tandis que la demi-vie de la N-déméthylatomoxétine chez les sujets PM est beaucoup plus longue (34 à 40 heures).

L'atomoxétine est principalement excrétée sous forme de 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide principalement dans l'urine (plus de 80% de la dose) et dans une moindre mesure dans les fèces (moins de 17% de la dose). Seule une petite partie de la dose de récitation est excrétée sous forme inchangée d'atomoxétine (moins de 3% de la dose), ce qui indique une biotransformation importante.

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