Amiranta

Amiranta

Abiraterone

Pillules

Amiranta est un inhibiteur du CYP17 indiqué en association avec la prednisone pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

La Posologie Recommandée

La dose recommandée D'Amiranta est de 1 000 mg (quatre comprimés de 250 mg) administrés par voie orale une fois par jour en association avec 5 mg de prednisone administrés par voie orale deux fois par jour. Amiranta doit être pris à jeun. Aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins deux heures avant la prise d'Amiranta et pendant au moins une heure après la prise d'Amiranta. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ne pas écraser ou mâcher les comprimés.

Recommandations De Modification De Dose En Cas D'Insuffisance Hépatique Et D'Hépatotoxicité

Insuffisance Hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion (Classe B de Child-Pugh), réduire la dose recommandée D'Amiranta à 250 mg une fois par jour. Une dose de 250 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée devrait entraîner une zone sous la courbe de concentration (ASC) similaire à L'ASC observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale recevant 1 000 mg une fois par jour. Cependant, il n'existe aucune donnée clinique à la dose de 250 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et la prudence est recommandée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, surveillez les alat, les ASAT et la bilirubine avant le début du traitement, toutes les semaines pendant le premier mois, toutes les deux semaines pendant les deux mois de traitement suivants et tous les mois par la suite. Si des élévations des ALAT et/ou ASAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou de la bilirubine totale supérieures à 3 fois la LSN surviennent chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion, interrompre Amiranta et ne pas traiter à nouveau les patients avec Amiranta

Ne pas utiliser Amiranta chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère à l'inclusion (Child-Pugh Classe C).

Hépatotoxicité

Pour les patients qui développent une hépatotoxicité pendant le traitement par Amiranta (ALAT et/ou ASAT supérieurs à 5X LSN ou bilirubine totale supérieure à 3x LSN), interrompre le traitement par Amiranta. Le traitement peut être repris à une dose réduite de 750 mg une fois par jour après le retour des tests de la fonction hépatique aux valeurs initiales du patient ou à des ASAT et des ALAT inférieurs ou égaux à 2,5 x LSN et à une bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 X LSN. Pour les patients qui reprennent le traitement, surveiller les transaminases sériques et la bilirubine au moins toutes les deux semaines pendant trois mois et tous les mois par la suite.

Si l'hépatotoxicité réapparaît à la dose de 750 mg une fois par jour, le nouveau traitement peut être repris à une dose réduite de 500 mg une fois par jour après le retour des tests de la fonction hépatique aux valeurs initiales du patient ou à des ASAT et des ALAT inférieurs ou égaux à 2,5 X LSN et une bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 X LSN.

Si une hépatotoxicité réapparaît à la dose réduite de 500 mg une fois par jour, interrompre le traitement par Amiranta. L'innocuité du nouveau traitement par Amiranta chez les patients présentant une ASAT ou une alat supérieure ou égale à 20x LSN et/ou une bilirubine supérieure ou égale à 10x LSN est inconnue.

Cesser définitivement Amiranta chez les patients présentant une élévation concomitante d'alat supérieure à 3 x LSN et une bilirubine totale supérieure à 2 x LSN en l'absence d'obstruction biliaire ou d'autres causes responsables de l'élévation concomitante.

Recommandations de Modification de Dose pour les inducteurs puissants du CYP3A4

Évitez les inducteurs puissants du CYP3A4 concomitants (par exemple, phénytoïne, carbamazépine, rifampine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital) pendant le traitement par Amiranta. Bien qu 'il n' y ait pas de données cliniques sur cette adaptation posologique chez les patients recevant des inducteurs puissants du CYP3A4, en raison du potentiel d 'interaction, si un inducteur fort du CYP3A4 doit être co-administré, augmenter la fréquence d 'administration d' Amiranta à deux fois par jour uniquement pendant la période d ' administration concomitante (par exemple, de 1 000 mg une fois par jour à 1 000 mg deux fois par jour). Ramener la dose à la dose et à la fréquence précédentes, si l'inducteur fort concomitant du CYP3A4 est arrêté.

Grossesse

Amiranta peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Amiranta n'est pas indiqué chez les femmes. Amiranta est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informez la patiente du danger potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de perte de grossesse.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Hypertension, Hypokaliémie Et Rétention D'Eau Due À Un Excès De Minéralocorticoïdes

Amiranta peut provoquer une hypertension, une hypokaliémie et une rétention d'eau en raison de l'augmentation des taux de minéralocorticoïdes résultant de l'inhibition du CYP17. Dans les deux essais cliniques randomisés, une hypertension de grade 3 à 4 est survenue chez 2% des patients, une hypokaliémie de grade 3 à 4 chez 4% des patients et un œdème de grade 3 à 4 chez 1% des patients traités par Amiranta.

La Co-administration d'un corticostéroïde supprime la commande d'hormone adrénocorticotrope (ACTH), ayant pour résultat une réduction de l'incidence et de la sévérité de ces réactions défavorables. Soyez prudent lorsque vous traitez des patients dont les conditions médicales sous-jacentes pourraient être compromises par une augmentation de la pression artérielle, une hypokaliémie ou une rétention d'eau, e.g. ceux avec l'insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde récent ou d'arythmie ventriculaire. Utilisez Amiranta avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. L'innocuité D'Amiranta chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50% ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (dans L'Étude 1) ou une insuffisance cardiaque de classe II à IV de la NYHA (dans L'étude 2) n'a pas été établie car ces patients ont été exclus de ces essais cliniques randomisés. Surveiller les patients pour l'hypertension, l'hypokaliémie et la rétention d'eau au moins une fois par mois. Contrôler l'hypertension et corriger l'hypokaliémie avant et pendant le traitement par Amiranta

Insuffisance Corticosurrénale

Une insuffisance surrénale est survenue dans les deux études cliniques randomisées dans 0.5% des patients prenant Amiranta et dans 0.2% des patients prenant le placebo. Une insuffisance corticosurrénale a été rapportée chez des patients recevant Amiranta en association avec la prednisone, à la suite d'une interruption de la prise quotidienne de stéroïdes et / ou d'une infection concomitante ou d'un stress. Soyez prudent et surveillez les symptômes et les signes d'insuffisance corticosurrénale, en particulier si les patients sont retirés de la prednisone, ont des réductions de dose de prednisone ou éprouvent un stress inhabituel. Les symptômes et les signes d'insuffisance corticosurrénale peuvent être masqués par des effets indésirables associés à un excès de minéralocorticoïdes observés chez les patients traités par Amiranta. Si cela est cliniquement indiqué, effectuez des tests appropriés pour confirmer le diagnostic d'insuffisance corticosurrénale. Une dose accrue de corticostéroïdes peut être indiquée avant, pendant et après des situations stressantes

Hépatotoxicité

Dans l'expérience post-commercialisation, il y a eu une toxicité hépatique sévère associée à Amiranta,y compris une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique aiguë et des décès.

Dans les deux essais cliniques randomisés, des augmentations D'alat ou D'ASAT de grade 3 ou 4 (au moins 5X LSN) ont été rapportées chez 4% des patients ayant reçu Amiranta, généralement au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement. Les Patients dont les valeurs initiales D'alat ou D'ASAT étaient élevées étaient plus susceptibles de présenter une élévation du test hépatique que ceux commençant par des valeurs normales. L'arrêt du traitement en raison d'une augmentation des enzymes hépatiques est survenu chez 1% des patients prenant Amiranta. Aucun décès clairement lié à Amiranta n'a été signalé en raison d'événements hépatotoxiques.

Mesurer les taux sériques de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine avant de commencer le traitement par Amiranta, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement et tous les mois par la suite. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion recevant une dose réduite D'Amiranta de 250 mg, mesurer L'ALT, L'ASAT et la bilirubine avant le début du traitement, toutes les semaines pendant le premier mois, toutes les deux semaines pendant les deux mois de traitement suivants et tous les mois par la suite. Mesurez rapidement la bilirubine totale sérique, L'ASAT et L'alat si des symptômes cliniques ou des signes évocateurs d'hépatotoxicité apparaissent. L'élévation de L'ASAT, de L'alat ou de la bilirubine par rapport aux valeurs initiales du patient devrait inciter à une surveillance plus fréquente. Si, à tout moment, L'ASAT ou L'alat dépassent cinq fois la LSN, ou si la bilirubine dépasse trois fois la LSN, interrompez le traitement par Amiranta et surveillez de près la fonction hépatique

Un nouveau traitement par Amiranta à une dose réduite ne peut avoir lieu qu'après le retour des tests de la fonction hépatique à la valeur initiale du patient ou à des ASAT et des ALAT inférieurs ou égaux à 2,5 x LSN et une bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 X LSN.

Cesser définitivement Amiranta chez les patients présentant une élévation concomitante d'alat supérieure à 3 x LSN et une bilirubine totale supérieure à 2 x LSN en l'absence d'obstruction biliaire ou d'autres causes responsables de l'élévation concomitante.

L'innocuité du nouveau traitement par Amiranta chez les patients présentant une ASAT ou une alat supérieure ou égale à 20x LSN et/ou une bilirubine supérieure ou égale à 10x LSN est inconnue.

Informations Sur Le Conseil Des Patients

Voir Étirage patient approuvé PAR LA FDA (informations sur le PATIENT)

• Les Patients doivent être informés que Amiranta et prednisone sont utilisés ensemble et qu'ils ne doivent pas interrompre ou arrêter l'un ou l'autre de ces médicaments sans consulter leur médecin.
• Les Patients recevant des agonistes de la GnRH doivent être informés qu'ils doivent maintenir ce traitement pendant le traitement par Amiranta et prednisone.
• Les Patients doivent être informés qu'Amiranta ne doit pas être pris avec de la nourriture et qu'aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins deux heures avant la prise d'Amiranta et pendant au moins une heure après la prise d'Amiranta. Ils doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau sans écraser ni mâcher. Les Patients doivent être informés que la prise d'Amiranta avec de la nourriture provoque une exposition accrue et peut entraîner des effets irréversibles.
• Les Patients doivent être informés qu'Amiranta est pris une fois par jour et prednisone est pris deux fois par jour selon les instructions de leur médecin.
• Les Patients doivent être informés qu'en cas d'oubli d'une dose quotidienne d'Amiranta ou de prednisone, ils doivent prendre leur dose normale le lendemain. Si plus d'une dose quotidienne hne ignorée, les patients doivent en informer leur médecin.
• Les Patients doivent être informés des effets indésirables fréquemment associés à Amiranta, notamment un œdème périphérique, une hypokaliémie, une hypertension, des tests de la fonction hépatique élevés et une infection des voies urinaires. Dirigez le patient vers une liste complète des effets indésirables dans les informations sur le PATIENT.
• Les Patients doivent être informés que leur fonction hépatique sera surveillée à l'aide de tests sanguins.
• Les Patients doivent être informés qu'Amiranta peut nuire à un fœtus en développement, ainsi, les femmes enceintes ou les femmes qui peuvent l'être ne doivent pas manipuler Amiranta sans protection, par exemple des gants. Les Patients doivent également être informés que l'on ne sait pas si l'embryon ou ses métabolites sont présents dans le sperme et qu'ils doivent utiliser un préservatif en cas de relations sexuelles avec une femme enceinte. Le patient doit utiliser un préservatif et une autre méthode efficace de contraception s'il a des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer. Du ces mesures sont nécessaires pendentif et pendentif une semaine après le traitement par Amiranta

Toxicologie Non Clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse Et Altération De La Fertilité

Une étude de carcinogénicité de deux ans a été menée chez le rat à des doses orales d'acétate d'abiratérone de 5, 15 et 50 mg/kg/jour pour les mâles et de 15, 50 et 150 mg/kg/jour pour les femelles. L'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence combinée des adénomes et des carcinomes des cellules interstitielles dans les testicules à toutes les doses testées. Cette découverte est considérée comme liée à l'activité pharmacologique de l'abiratérone. Les Rats sont considérés comme plus sensibles que les humains au développement de tumeurs à cellules interstitielles dans les testicules. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérogène chez les rats femelles à des niveaux d'exposition allant jusqu'à 0.8 fois l'exposition clinique humaine basée sur L'ASC. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérigène dans une étude de 6 mois chez le transgénique (Tg.rasH2) souris

L'acétate d'abiratérone et l'abiratérone n'ont pas induit de mutations dans le test de mutagenèse microbienne (Ames) et n'ont pas été clastogènes dans les deux cas. in vitro test cytogénétique à l'aide des lymphocytes humains primaires et in vivo du micronoyau chez le rat dosage.

Amiranta a le potentiel d'altérer la fonction de reproduction et la fertilité chez l'homme d'après les résultats obtenus chez les animaux. Dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat mâle (13 et 26 semaines) et le singe (39 semaines), une atrophie, une aspermie/hypospermie et une hyperplasie de l'appareil reproducteur ont été observées à des doses ≥ 50 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 250 mg/kg/jour chez le singe et étaient compatibles avec l'activité pharmacologique antiandrogène de l'abiratérone. Ces effets ont été observés chez le rat à des expositions systémiques similaires à celles de l'homme et chez le singe à des expositions environ 0,6 fois supérieures à l'ASC chez l'homme.

Dans les études de fertilité chez le rat, une réduction du poids des organes du système reproducteur, du nombre de spermatozoïdes, de la motilité des spermatozoïdes, une modification de la morphologie des spermatozoïdes et une diminution de la fertilité ont été observées chez les mâles ayant reçu une dose ≥ 30 mg/kg/jour pendant 4 semaines. L'accouplement de femelles non traitées avec des mâles ayant reçu 30 mg/kg / jour d'acétate d'abiratérone a entraîné une réduction du nombre de corps jaunes, d'implantations et d'embryons vivants et une augmentation de l'incidence de la perte préimplantatoire. Les effets sur les rats mâles étaient réversibles après 16 semaines de la dernière administration d'acétate d'abiratérone. Les rats femelles ayant reçu une dose ≥ 30 mg/kg/jour pendant 2 semaines jusqu'au 7e jour de grossesse ont eu une incidence accrue de cycles œstraux irréguliers ou prolongés et de pertes préimplantatoires (300 mg / kg / jour). Il n'y avait aucune différence dans l'accouplement, la fertilité, et les paramètres de portée chez les rats femelles qui ont reçu l'acétate d'abiratérone. Les effets sur les rats femelles étaient réversibles après 4 semaines de la dernière administration d'acétate d'abiratérone. La dose de 30 mg/kg/jour chez le rat est d'environ 0.3 fois la dose recommandée de 1 000 mg / jour en fonction de la surface corporelle

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

Grossesse

Grossesse Catégorie X.

Amiranta peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte en fonction de son mécanisme d'action et de ses résultats chez les animaux. Bien qu "il n" y ait pas d "études adéquates et bien contrôlées avec Amiranta chez la femme enceinte et Amiranta n" est pas indiqué pour une utilisation chez la femme, il est important de savoir que l "utilisation maternelle d" un inhibiteur du CYP17 pourrait affecter le développement du fœtus. L'acétate d'abiratérone a provoqué une toxicité pour le développement chez les rates gravides à des expositions plus faibles que chez les patientes recevant la dose recommandée. Amiranta est contre indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes tout en recevant le médicament. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informez-la du danger potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de perte de grossesse. Aviser les femelles du potentiel reproducteur pour éviter de tomber enceinte pendant le traitement par Amiranta

Dans une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal chez le rat, l'acétate d'abiratérone a provoqué une toxicité pour le développement lorsqu'il était administré à des doses orales de 10, 30 ou 100 mg / kg / jour tout au long de la période d'organogenèse (jours gestationnels 6-17). Les résultats comprenaient une létalité embryo-fœtale (augmentation de la perte et des résorptions post-implantation et diminution du nombre de fœtus vivants), un retard de développement fœtal (effets squelettiques)et des effets urogénitaux (dilatation bilatérale de l'uretère) à des doses ≥ 10 mg/kg/jour, une diminution de la distance ano-génitale fœtale à ≥ 30 mg / kg / jour et une diminution du poids corporel fœtal à 100 mg / kg / jour. Des Doses ≥ 10 mg / kg / jour ont causé une toxicité maternelle. Les doses testées chez le rat ont entraîné une exposition systémique (ASC) d'environ 0.03, 0.1 et 0.3 fois, respectivement, L'ASC chez les patients

Les Mères Qui Allaitent

Amiranta n'est pas indiqué chez les femmes. On ne sait pas si l'acétate d'abiratérone est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par Amiranta, il convient de prendre la décision d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation Pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité d'Amiranta chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation Gériatrique

Sur le nombre total de patients recevant Amiranta dans les essais de Phase 3, 73% des patients étaient âgés de 65 ans et plus et 30% étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients âgés et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas permis d'identifier de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique

La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (N=8) ou modérée (n=8) à l'inclusion (Classe A et B de Child-Pugh, respectivement) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L 'exposition systémique (ASC) à l' abiratérone après une dose orale unique de 1 000 mg d 'Amiranta a augmenté d' environ 1,1 fois et 3,6 fois chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et modérée à l ' inclusion, respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

Dans un autre essai, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (n=8) à l'inclusion (Classe C de Child-Pugh) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique (ASC) à l'abiratérone a été multipliée par environ 7 et la fraction de médicament libre a été multipliée par 2 chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère à l'inclusion par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de base d'insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion (Classe B de Child-Pugh), réduire la dose recommandée D'Amiranta à 250 mg une fois par jour. Ne pas utiliser Amiranta chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère à l'inclusion (Child-Pugh Classe C). Si des élévations de L'alat ou de L'ASAT > 5X LSN ou de la bilirubine totale > 3x LSN surviennent chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion, interrompre le traitement par Amiranta.

Pour les patients qui développent une hépatotoxicité pendant le traitement, une interruption du traitement et un ajustement posologique peuvent être nécessaires.

Les Patients Avec Insuffisance Rénale

Dans un essai dédié à l'insuffisance rénale, les paramètres pharmacocinétiques moyens étaient comparables entre les sujets sains ayant une fonction rénale normale (N=8) et ceux atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse (N=8) après une dose orale unique de 1 000 mg d'Amiranta. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Les éléments suivants sont abordés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Hypertension, hypokaliémie et rétention d'eau due à un excès de minéralocorticoïdes.
• Insuffisance Corticosurrénale.
• L'hépatotoxicité.

Expérience Des Essais Cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Deux essais cliniques multicentriques contrôlés par placebo randomisés ont inclus des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui utilisaient un agoniste de l'hormone libérant la gonadotrophine (GnRH) ou qui avaient déjà été traités par orchiectomie. Dans les études 1 et 2, Amiranta a été administré à une dose de 1 000 mg par jour en association avec 5 mg de prednisone deux fois par jour dans les bras de traitement actifs. Un Placebo plus 5 mg de prednisone deux fois par jour a été administré aux patients témoins.

Les effets indésirables les plus fréquents ( ≥ 10%) rapportés dans les deux essais cliniques randomisés plus fréquents ( > 2%) dans le bras acétate d'abiratérone ont été la fatigue, l'enflure ou l'inconfort articulaire, l'œdème, les bouffées de chaleur, la diarrhée, les vomissements, la toux, l'hypertension, la dyspnée, l'infection des voies urinaires et la contusion.

Les anomalies biologiques les plus courantes ( > 20%) rapportées dans les deux essais cliniques randomisés qui se sont produites plus fréquemment ( ≥ 2%) dans le bras acétate d'abiratérone étaient l'anémie, l'élévation de la phosphatase alcaline, l'hypertriglycéridémie, la lymphopénie, l'hypercholestérolémie, l'hyperglycémie, l'élévation de L'ASAT, l'hypophosphatémie, l'élévation de L'ALAT et l'hypokaliémie.

Étude 1: CRPC métastatique après chimiothérapie

L'Étude 1 a inclus 1195 patients atteints de CRPC métastatique qui avaient déjà reçu une chimiothérapie au docétaxel. Les Patients n'étaient pas éligibles si ASAT et / ou ALT ≥ 2,5 X LSN en l'absence de métastases hépatiques. Les Patients présentant des métastases hépatiques ont été exclus si ASAT et / ou ALT > 5X LSN.

Le tableau 1 montre les effets indésirables sur le bras Amiranta dans L'Étude 1 qui se sont produits avec une augmentation absolue ≥ 2% de la fréquence par rapport au placebo ou étaient des événements d'intérêt particulier. La durée médiane du traitement par Amiranta était de 8 mois.

Tableau 1: Effets irréalisables dus à Amiranta dans L'Étude 1

Le tableau 2 montre les anomalies biologiques d'intérêt de L'Étude 1. Le taux de phosphore sérique de Grade 3-4 (7%) et de potassium (5%) est supérieur ou égal à 5% dans le bras Amiranta.

Tableau 2: anomalies biologiques d'intérêt pour L'Étude 1

Étude 2: CRPC métastatique avant chimiothérapie

L'étude 2 a inclus 1088 patients atteints de CRPC métastatique qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure. Les Patients étaient inadmissibles en cas d'ASAT et/ou D'ALT ≥ 2,5 X LSN et les patients étaient exclus en cas de métastases hépatiques.

Le tableau 3 montre les effets indésirables sur le bras Amiranta dans L'étude 2 qui se sont produits avec une augmentation absolue ≥ 2% de la fréquence par rapport au placebo. La durée médiane du traitement par Amiranta était de 13,8 mois.

Tableau 3: Effets indésirables chez ≥ 5% des Patients traités par Amiranta dans L'étude 2

Le tableau 4 montre des anomalies de laboratoire survenues chez plus de 15% des patients et plus fréquemment ( > 5%) dans le bras Amiranta par rapport au placebo dans L'étude 2. Une lymphopénie de Grade 3-4 (9%), une hyperglycémie (7%) et une alanine aminotransférase élevée (6%) sont survenues à un taux supérieur à 5% dans le bras Amiranta.

Tableau 4: anomalies biologiques chez > 15% des Patients du bras Amiranta de L'étude 2

Effets Indésirables Cardiovasculaires

Dans les données combinées des études 1 et 2, l'insuffisance cardiaque est survenue plus fréquemment chez les patients traités par Amiranta que chez les patients sous placebo (2,1% contre 0,7%). Une insuffisance cardiaque de Grade 3-4 est survenue chez 1,6% des patients prenant Amiranta et a entraîné 5 interruptions de traitement et 2 décès. Une insuffisance cardiaque de Grade 3-4 est survenue chez 0,2% des patients sous placebo. Il n'y a eu aucun arrêt du traitement et un décès dû à une insuffisance cardiaque dans le groupe placebo.

Dans les études 1 et 2, la majorité des arythmies étaient de grade 1 ou 2. Il y a eu un décès associé à une arythmie et un patient avec une mort subite dans les bras Amiranta et aucun décès dans les bras placebo. Il y a eu 7 (0,5%) décès dus à un arrêt cardiorespiratoire dans les bras Amiranta et 3 (0,3%) décès dans les bras placebo. L'ischémie myocardique ou l'infarctus du myocarde a entraîné la mort chez 3 patients dans les bras placebo et 2 décès dans les bras Amiranta.

Expérience Post-Commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de L'utilisation d'Amiranta après approbation. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles respiratoires, Thoraciques et Médiastinaux: pneumonite non infectieuse.

Les Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse.

Affections Hépatobiliaires: hépatite fulminante, y compris insuffisance hépatique aiguë et décès.

L'expérience humaine de surdosage avec Amiranta est limitée.

Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, arrêtez Amiranta, prenez des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des arythmies et de l'insuffisance cardiaque et évaluez la fonction hépatique.

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Après administration d'acétate d'abiratérone, la pharmacocinétique de l'abiratérone et de l'acétate d'abiratérone a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC). In vivo, l'acétate d'abiraterone est converti à l'abiraterone. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques d'acétate d'abiratérone étaient inférieures aux niveaux détectables ( < 0,2 ng/mL) dans > 99% des échantillons analysés.

Absorption

Après administration orale d'acétate d'abiratérone à des patients atteints de CRPC métastatique, le temps médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales d'abiratérone est de 2 heures. L'accumulation d'abiratérone est observée à l'état d'équilibre, avec une exposition 2 fois plus élevée (ASC à l'état d'équilibre) par rapport à une dose unique de 1 000 mg d'acétate d'abiratérone.

À la dose de 1 000 mg par jour chez les patients atteints de CRPC métastatique, les valeurs à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) de la Cmax étaient de 226 ± 178 ng / mL et de L'ASC de 993 ± 639 ng.hr/mL. aucun écart majeur par rapport à la proportionnalité de la dose n'a été observé dans la plage de doses de 250 mg à 1 000 mg. Cependant, l'exposition n'a pas augmenté de manière significative lorsque la dose a été doublée de 1 000 à 2 000 mg (augmentation de 8% de l'ASC moyenne).

L'exposition systémique de l'abiratérone est augmentée quand l'acétate d'abiratérone est administré avec la nourriture. Chez les sujets sains, l'abiratérone Cmax et L'ASC0-∞ étaient environ 7 et 5 fois plus élevées, respectivement, lorsqu'une dose unique d'acétate d'abiratérone était administrée avec un repas faible en gras (7% de matières grasses, 300 calories) et environ 17 et 10 fois plus élevées, respectivement, lorsqu'une dose unique d'acétate d'abiratérone était administrée avec un repas. L'abiratérone AUC0 - ∞ était environ 7 fois ou 1.6 fois plus élevé, respectivement, lorsqu'une dose unique d'acétate d'abiratérone a été administrée 2 heures après ou 1 heure avant un repas moyen en gras (25% de matières grasses, 491 calories) par rapport au jeûne pendant la nuit

Les expositions systémiques à l'abiratérone chez les patients atteints de CRPC métastatique, après administration répétée d'acétate d'abiratérone étaient similaires lorsque l'acétate d'abiratérone était pris avec des repas faibles en gras pendant 7 jours et augmentaient d'environ 2 fois lorsqu'il était pris avec des repas riches en gras pendant 7 jours par rapport à lorsqu'il était pris au moins 2 heures après un repas et au moins 1 heure avant un repas pendant 7 jours.

Compte tenu de la variation normale du contenu et de la composition des repas, la prise D'Amiranta avec les repas peut entraîner une exposition accrue et très variable. Par conséquent, aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins deux heures avant la prise d'Amiranta et pendant au moins une heure après la prise d'Amiranta. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau.

Distribution Et Liaison Aux Protéines

L'abiratérone est fortement liée (>99%) aux protéines plasmatiques humaines, à l'albumine et à la glycoprotéine acide alpha-1. Le volume de distribution apparent à L'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) est de 19 669 ± 13 358 L. In vitro des études montrent qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone ne sont pas des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) et que l'acétate d'abiratérone est un inhibiteur de la P-gp.

Métabolisme

Après administration orale d'acétate de 14C-abiratérone sous forme de capsules, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé en abiratérone (métabolite actif). La conversion est probablement due à l'activité de l'estérase (les estérases n'ont pas été identifiées) et n'est pas médiée par CYP. Les deux principaux métabolites circulants de l'abiratérone dans le plasma humain sont le sulfate d'abiratérone (inactif) et le sulfate d'abiratérone N-oxyde (inactif), qui représentent chacun environ 43% de l'exposition. CYP3A4 et SULT2A1 sont les enzymes impliquées dans la formation du sulfate d'abiratérone N-oxyde et SULT2A1 est impliqué dans la formation du sulfate d'abiratérone.

Excrétion

Chez les patients atteints de CRPC métastatique, la demi-vie terminale moyenne de l'abiratérone dans le plasma (moyenne ± SD) est de 12 ± 5 heures. Après administration orale d'acétate de 14C-abiratérone, environ 88% de la dose radioactive est récupérée dans les fèces et environ 5% dans l'urine. Les principaux composés présents dans les fèces sont l'acétate d'abiratérone inchangé et l'abiratérone (environ 55% et 22% de la dose administrée, respectivement).

Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique

La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (N=8) ou modérée (n=8) à l'inclusion (Classe A et B de Child-Pugh, respectivement) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique à l'abiratérone après une dose orale unique de 1 000 mg administrée à jeun a augmenté d'environ 1,1 fois et 3,6 fois chez les sujets présentant une insuffisance hépatique initiale légère et modérée, respectivement. La demi-vie moyenne de l'abiratérone est prolongée à environ 18 heures chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et à environ 19 heures chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée.

Dans un autre essai, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (n=8) à l'inclusion (Classe C de Child-Pugh) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L 'exposition systémique (ASC) à l' abiratérone a été multipliée par environ 7 chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère à l ' inclusion par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. En outre, la liaison moyenne aux protéines s'est avérée plus faible dans le groupe insuffisance hépatique sévère que dans le Groupe fonction hépatique normale, ce qui a entraîné une augmentation de deux fois la fraction de médicament libre chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Les Patients Avec Insuffisance Rénale

La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) selon un calendrier d'hémodialyse stable (N=8) et chez des sujets témoins appariés ayant une fonction rénale normale (N=8). Dans la cohorte ESRD de l'essai, une seule dose de 1 000 mg D'Amiranta a été administrée à jeun 1 heure après la dialyse, et des échantillons pour analyse pharmacocinétique ont été prélevés jusqu'à 96 heures après la dose. L'exposition systémique à l'abiratérone après une dose orale unique de 1 000 mg n'a pas augmenté chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale sous dialyse, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.

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