Abitera

Abitera

Abiraterone

Abitera est un inhibiteur du CYP17 indiqué en association avec la prednisone dans le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

La Posologie Recommandée

Recommandations De Modification De Dose En Cas D'Insuffisance Hépatique Et D'Hépatotoxicité

Insuffisance Hépatique

Hépatotoxicité

Cesser définitivement Abitera chez les patients présentant une élévation concomitante de l'ALAT supérieure à 3 x LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN en l'absence d'obstruction biliaire ou d'autres causes responsables de l'élévation concomitante.

Recommandations De Modification De Dose Pour Les Inducteurs Puissants Du CYP3A4

Abitera peut causer des dommages au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Abitera n'est pas indiqué chez la femme. Abitera est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informez la patiente du danger potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de perte de grossesse.

AVERTISSEMENT

Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.

PRÉCAUTION

Hypertension, Hypokaliémie Et Rétention D'Eau Due À Un Excès De Minéralocorticoïdes

La co-administration d'un corticostéroïde supprime la commande d'hormone adrénocorticotrope (ACTH), ayant pour résultat une réduction de l'incidence et de la sévérité de ces réactions défavorables. Soyez prudent lorsque vous traitez des patients dont les conditions médicales sous-jacentes pourraient être compromises par une augmentation de la pression artérielle, une hypokaliémie ou une rétention d'eau, e.g. ceux avec l'insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde récent ou d'arythmie ventriculaire. Utilisez Abitera avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. L'innocuité d'Abitera chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50% ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (dans l'étude 1) ou une insuffisance cardiaque de classe II à IV de la NYHA (dans l'étude 2) n'a pas été établie car ces patients ont été exclus de ces essais cliniques randomisés. Surveiller les patients pour l'hypertension, l'hypokaliémie et la rétention d'eau au moins une fois par mois. Contrôler l'hypertension et corriger l'hypokaliémie avant et pendant le traitement par Abitera

Insuffisance Corticosurrénale

Une insuffisance surrénale est survenue dans les deux études cliniques randomisées dans 0.5% des patients prenant Abitera et dans 0.2% des patients prenant le placebo. Une insuffisance corticosurrénale a été rapportée chez des patients recevant Abitera en association avec la prednisone, à la suite d'une interruption de la prise quotidienne de stéroïdes et / ou d'une infection concomitante ou d'un stress. Soyez prudent et surveillez les symptômes et les signes d'insuffisance corticosurrénale, en particulier si les patients sont retirés de la prednisone, ont des réductions de dose de prednisone ou éprouvent un stress inhabituel. Les symptômes et les signes d'insuffisance corticosurrénale peuvent être masqués par des effets indésirables associés à un excès de minéralocorticoïdes observés chez les patients traités par Abitera. Si cela est cliniquement indiqué, effectuez des tests appropriés pour confirmer le diagnostic d'insuffisance corticosurrénale. Une dose accrue de corticostéroïdes peut être indiquée avant, pendant et après des situations stressantes

Dans les deux essais cliniques randomisés, des augmentations d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 ou 4 (au moins 5X LSN) ont été rapportées chez 4% des patients ayant reçu Abitera, généralement au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement. Les patients dont les valeurs initiales d'ALAT ou d'ASAT étaient élevées étaient plus susceptibles de présenter une élévation du test hépatique que ceux commençant par des valeurs normales. L'arrêt du traitement en raison d'une augmentation des enzymes hépatiques est survenu chez 1% des patients prenant Abitera. Aucun décès clairement lié à Abitera n'a été signalé en raison d'événements hépatotoxiques.

Mesurer les taux sériques de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine avant de commencer le traitement par Abitera, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement et tous les mois par la suite. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion recevant une dose réduite d'Abitera de 250 mg, mesurer l'ALT, l'ASAT et la bilirubine avant le début du traitement, toutes les semaines pendant le premier mois, toutes les deux semaines pendant les deux mois de traitement suivants et tous les mois par la suite. Mesurez rapidement la bilirubine totale sérique, l'ASAT et l'ALAT si des symptômes cliniques ou des signes évocateurs d'hépatotoxicité apparaissent. L'élévation de l'ASAT, de l'ALAT ou de la bilirubine par rapport aux valeurs initiales du patient devrait inciter à une surveillance plus fréquente. Si, à tout moment, l'ASAT ou l'ALAT dépassent cinq fois la LSN, ou si la bilirubine dépasse trois fois la LSN, interrompez le traitement par Abitera et surveillez de près la fonction hépatique

Un nouveau traitement par Abitera à une dose réduite ne peut avoir lieu qu'après le retour des tests de la fonction hépatique au niveau initial du patient ou à des ASAT et des ALAT inférieurs ou égaux à 2,5 X LSN et une bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 X LSN.

L'innocuité du nouveau traitement par Abitera chez les patients présentant une ASAT ou une ALAT supérieure ou égale à 20X LSN et/ou une bilirubine supérieure ou égale à 10X LSN est inconnue.

Informations sur le Conseil des Patients

• Les patients doivent être informés qu'Abitera et prednisone sont utilisés ensemble et qu'ils ne doivent pas interrompre ou arrêter l'un ou l'autre de ces médicaments sans consulter leur médecin.
• Les patients doivent être informés qu'Abitera ne doit pas être pris avec de la nourriture et qu'aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins deux heures avant la prise d'Abitera et pendant au moins une heure après la prise d'Abitera. Ils doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau sans écraser ni mâcher. Les patients doivent être informés que la prise d'Habiter avec des aliments entraîne une exposition accumulée et peut entraîner des effets irréversibles.
• Les patients doivent être informés qu'Abitera est pris une fois par jour et que la prednisone est prise deux fois par jour conformément aux instructions de leur médecin.

Toxicologie Non clinique

Carcinogenèse, Mutagenèse Et Altération De La Fertilité

Une étude de carcinogénicité de deux ans a été menée chez le rat à des doses orales d'acétate d'abiratérone de 5, 15 et 50 mg/kg/jour pour les mâles et de 15, 50 et 150 mg/kg/jour pour les femelles. L'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence combinée des adénomes et des carcinomes des cellules interstitielles dans les testicules à toutes les doses testées. Cette découverte est considérée comme liée à l'activité pharmacologique de l'abiratérone. Les rats sont considérés comme plus sensibles que les humains au développement de tumeurs à cellules interstitielles dans les testicules. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérogène chez les rats femelles à des niveaux d'exposition allant jusqu'à 0.8 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérigène dans une étude de 6 mois chez le transgénique (Tg.rasH2) souris

in vitro test cytogénétique à l'aide des lymphocytes humains primaires et in vivo du micronoyau chez le rat dosage.

Utilisation Dans Des Populations Spécifiques

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Abitera peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte en fonction de son mécanisme d'action et de ses résultats chez les animaux. Bien qu "il n" y ait pas d "études adéquates et bien contrôlées avec Abitera chez la femme enceinte et Abitera n" est pas indiqué pour une utilisation chez la femme, il est important de savoir que l "utilisation maternelle d" un inhibiteur du CYP17 pourrait affecter le développement du fœtus. L'acétate d'abiratérone a provoqué une toxicité pour le développement chez les rates gravides à des expositions plus faibles que chez les patientes recevant la dose recommandée. Abitera est contre indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes pendant la réception du médicament. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informez-la du danger potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de perte de grossesse. Aviser les femelles du potentiel reproducteur pour éviter de tomber enceinte pendant le traitement par Abitera

Dans une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal chez le rat, l'acétate d'abiratérone a provoqué une toxicité pour le développement lorsqu'il était administré à des doses orales de 10, 30 ou 100 mg / kg / jour tout au long de la période d'organogenèse (jours gestationnels 6-17). Les résultats comprenaient une létalité embryo-fœtale (augmentation de la perte et des résorptions post-implantation et diminution du nombre de fœtus vivants), un retard de développement fœtal (effets squelettiques)et des effets urogénitaux (dilatation bilatérale de l'uretère) à des doses ≥ 10 mg/kg/jour, une diminution de la distance ano-génitale fœtale à ≥ 30 mg / kg / jour et une diminution du poids corporel fœtal à 100 mg / kg / jour. Des doses ≥ 10 mg / kg / jour ont causé une toxicité maternelle. Les doses testées chez le rat ont entraîné une exposition systémique (ASC) d'environ 0.03, 0.1 et 0.3 fois, respectivement, l'ASC chez les patients

Abitera n'est pas indiqué chez la femme. On ne sait pas si l'acétate d'abiratérone est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités par Abitera, il convient de prendre la décision d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

L'innocuité et l'efficacité d'Abitera chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Sur le nombre total de patients recevant Abitera dans les essais de phase 3, 73% des patients étaient âgés de 65 ans et plus et 30% étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients âgés et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas permis d'identifier de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de base d'insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion (classe B de Child-Pugh), réduire la dose recommandée d'Abitera à 250 mg une fois par jour. Ne pas utiliser Abitera chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère à l'inclusion (classe C de Child-Pugh). Si des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT > 5X LSN ou de la bilirubine totale > 3X LSN surviennent chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion, interrompre le traitement par Abitera.

Pour les patients qui développent une hépatotoxicité pendant le traitement, une interruption du traitement et un ajustement posologique peuvent être nécessaires.

Dans un essai dédié à l'insuffisance rénale, les paramètres pharmacocinétiques moyens étaient comparables entre les sujets sains ayant une fonction rénale normale (N=8) et ceux atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse (N=8) après une dose orale unique de 1 000 mg d'Abitera. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Les éléments suivants sont abordés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Hypertension, Hypokaliémie et Rétention d'eau due à un excès de Minéralocorticoïdes.
• L'hépatotoxicité.

Expérience des Essais Cliniques

Deux essais cliniques multicentriques contrôlés par placebo randomisés ont inclus des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui utilisaient un agoniste de l'hormone libérant la gonadotrophine (GnRH) ou qui avaient déjà été traités par orchiectomie. Dans les études 1 et 2, Abitera a été administré à la dose de 1 000 mg par jour en association avec 5 mg de prednisone deux fois par jour dans les bras de traitement actifs. Un placebo plus 5 mg de prednisone deux fois par jour a été administré aux patients témoins.

Les effets indésirables les plus fréquents ( ≥ 10%) rapportés dans les deux essais cliniques randomisés plus fréquents ( > 2%) dans le bras acétate d'abiratérone ont été la fatigue, l'enflure ou l'inconfort articulaire, l'œdème, les bouffées de chaleur, la diarrhée, les vomissements, la toux, l'hypertension, la dyspnée, l'infection des voies urinaires et la contusion.

Les anomalies biologiques les plus courantes ( > 20%) rapportées dans les deux essais cliniques randomisés qui se sont produites plus fréquemment ( ≥ 2%) dans le bras acétate d'abiratérone étaient l'anémie, l'élévation de la phosphatase alcaline, l'hypertriglycéridémie, la lymphopénie, l'hypercholestérolémie, l'hyperglycémie, l'élévation de l'ASAT, l'hypophosphatémie, l'élévation de l'ALAT et l'hypokaliémie.

Tableau 1: Effets irréalisables dus à Abitera dans l'étude 1

Le tableau 2 montre les anomalies biologiques d'intérêt de l'étude 1. Un taux de phosphore sérique faible (7%) et de potassium faible (5%) de grade 3-4 est apparu à un taux supérieur ou égal à 5% dans le bras Abitera.

L'étude 2 a inclus 1088 patients atteints de CRPC métastatique qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure. Les patients étaient inadmissibles en cas d'ASAT et/ou d'ALT ≥ 2,5 X LSN et les patients étaient exclus en cas de métastases hépatiques.

Le tableau 4 montre des anomalies de laboratoire survenues chez plus de 15% des patients et plus fréquemment ( > 5%) dans le bras Abitera par rapport au placebo dans l'étude 2. Une lymphopénie de grade 3-4 (9%), une hyperglycémie (7%) et une alanine aminotransférase élevée (6%) sont survenues à un taux supérieur à 5% dans le bras Abitera.

Tableau 4: Anomalies biologiques chez > 15% des patients du bras Abitera de l'étude 2

Dans les données combinées des études 1 et 2, l'insuffisance cardiaque est survenue plus fréquemment chez les patients traités par Abitera que chez les patients sous placebo (2,1% contre 0,7%). Une insuffisance cardiaque de grade 3-4 est survenue chez 1,6% des patients prenant Abitera et a entraîné 5 interruptions de traitement et 2 décès. Une insuffisance cardiaque de grade 3-4 est survenue chez 0,2% des patients sous placebo. Il n'y a eu aucun arrêt du traitement et un décès dû à une insuffisance cardiaque dans le groupe placebo.

Dans les études 1 et 2, la majorité des arythmies étaient de grade 1 ou 2. Il y a eu un décès associé à une arythmie et un patient avec une mort subite dans les bras Abitera et aucun décès dans les bras placebo. Il y a eu 7 (0,5%) décès dus à un arrêt cardiorespiratoire dans les bras Abitera et 3 (0,3%) décès dans les bras placebo. L'ischémie myocardique ou l'infarctus du myocarde a entraîné la mort de 3 patients dans les bras placebo et de 2 décès dans les bras Abitera.

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation d'Abitera après approbation. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles respiratoires, Thoraciques et Médiastinaux:

Les Troubles Musculo-Squelettiques et du Tissu Conjonctif:

hépatite fulminante, y compris insuffisance hépatique aiguë et décès.

L'expérience humaine de surdosage avec Abitera est limitée.

Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, arrêtez Abitera, prenez des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des arythmies et de l'insuffisance cardiaque et évaluez la fonction hépatique.

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Après administration d'acétate d'abiratérone, la pharmacocinétique de l'abiratérone et de l'acétate d'abiratérone a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC). , l'acétate d'abiraterone est converti à l'abiraterone. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques d'acétate d'abiratérone étaient inférieures aux niveaux détectables ( < 0,2 ng/mL) dans > 99% des échantillons analysés.

À la dose de 1 000 mg par jour chez les patients atteints de CRPC métastatique, les valeurs à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) de la Cmax étaient de 226 ± 178 ng / mL et de l'ASC de 993 ± 639 ng.hr/mL. Aucun écart majeur par rapport à la proportionnalité de la dose n'a été observé dans la plage de doses de 250 mg à 1 000 mg. Cependant, l'exposition n'a pas augmenté de manière significative lorsque la dose a été doublée de 1 000 à 2 000 mg (augmentation de 8% de l'ASC moyenne).

L'exposition systémique de l'abiratérone est augmentée quand l'acétate d'abiratérone est administré avec la nourriture. Chez les sujets sains, l'abiratérone Cmax et l'ASC0-∞ étaient environ 7 et 5 fois plus élevées, respectivement, lorsqu'une dose unique d'acétate d'abiratérone était administrée avec un repas faible en gras (7% de matières grasses, 300 calories) et environ 17 et 10 fois plus élevées, respectivement, lorsqu'une dose unique d'acétate d'abiratérone était administrée avec un repas. L'abiratérone AUC0 - ∞ était environ 7 fois ou 1.6 fois plus élevé, respectivement, lorsqu'une dose unique d'acétate d'abiratérone a été administrée 2 heures après ou 1 heure avant un repas moyen en gras (25% de matières grasses, 491 calories) par rapport au jeûne pendant la nuit

Les expositions systémiques à l'abiratérone chez les patients atteints de CRPC métastatique, après des doses répétées d'acétate d'abiratérone étaient similaires lorsque l'acétate d'abiratérone était pris avec des repas faibles en gras pendant 7 jours et augmentaient d'environ 2 fois lorsqu'il était pris avec des repas riches en gras pendant 7 jours par rapport à lorsqu'il était pris au moins 2 heures après un repas et au moins 1 heure avant un repas pendant 7 jours.

Distribution Et Liaison Aux Protéines

L'abiratérone est fortement liée (>99%) aux protéines plasmatiques humaines, à l'albumine et à la glycoprotéine acide alpha-1. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) est de 19 669 ± 13 358 L. In vitro des études montrent qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone ne sont pas des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) et que l'acétate d'abiratérone est un inhibiteur de la P-gp.

Métabolisme

Après administration orale d'acétate de 14C-abiratérone sous forme de capsules, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé en abiratérone (métabolite actif). La conversion est probablement due à l'activité de l'estérase (les estérases n'ont pas été identifiées) et n'est pas médiée par CYP. Les deux principaux métabolites circulants de l'abiratérone dans le plasma humain sont le sulfate d'abiratérone (inactif) et le sulfate d'abiratérone N-oxyde (inactif), qui représentent chacun environ 43% de l'exposition. CYP3A4 et SULT2A1 sont les enzymes impliquées dans la formation du sulfate d'abiratérone N-oxyde et SULT2A1 est impliqué dans la formation du sulfate d'abiratérone.

Les Patients Avec Insuffisance Rénale

La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) selon un calendrier d'hémodialyse stable (N=8) et chez des sujets témoins appariés ayant une fonction rénale normale (N=8). Dans la cohorte ESRD de l'essai, une seule dose de 1 000 mg d'Abitera a été administrée à jeun 1 heure après la dialyse, et des échantillons pour analyse pharmacocinétique ont été prélevés jusqu'à 96 heures après la dose. L'exposition systémique à l'abiratérone après une dose orale unique de 1 000 mg n'a pas augmenté chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale sous dialyse, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.

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