Zytiga

Formes posologiques et forces

Les comprimés de 250 mg de ZYTIGA (acétate d'abiratérone) sont blancs à comprimés blanc cassé, de forme ovale, portant l'inscription AA250 sur une face.

ZYTIGA (acétate d'abiratérone) 250 mg les comprimés sont des comprimés ovales blancs à blanc cassé portant l'inscription AA250 sur un côté. Les comprimés de ZYTIGA 250 mg sont disponibles dans des bouteilles en polyéthylène haute densité de 120 comprimés.

NDC Numéro 57894-150-12

Stockage et manutention

Conserver entre 20 ° C et 25 ° C (68 ° F et 77 ° F); excursions autorisé dans la plage de 15 ° C à 30 ° C (59 ° F à 86 ° F).

Sur la base de son mécanisme d'action, ZYTIGA peut nuire à a développer le fœtus. Par conséquent, les femmes enceintes ou les femmes qui peuvent l'être enceinte ne doit pas manipuler ZYTIGA sans protection, par ex., gants.

Fabriqué par: Patheon Inc., Mississauga, Canada. Fabriqué pour: Janssen Biotech, Inc., Horsham, PA 19044. Révisé: mai 2016

ZYTIGA est un inhibiteur du CYP17 indiqué en association avec la prednisone pour le traitement des patients avec cancer de la prostate résistant à la castration métastatique.

Posologie recommandée

La dose recommandée de ZYTIGA est de 1 000 mg (quatre 250 mg comprimés) administrés par voie orale une fois par jour en association avec la prednisone 5 mg administré par voie orale deux fois par jour. ZYTIGA doit être pris à jeun. Non les aliments doivent être consommés pendant au moins deux heures avant la dose de ZYTIGA pris et pendant au moins une heure après la prise de la dose de ZYTIGA. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. N'écrasez pas et ne mâchez pas de comprimés.

Lignes directrices sur la modification de la dose en cas d'insuffisance hépatique et d'hépatotoxicité

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée de base (Child-Pugh classe B), réduisez la dose recommandée de ZYTIGA à 250 mg une fois tous les jours. Une dose une fois par jour de 250 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée devrait entraîner une zone sous la courbe de concentration (ASC) similaire à l'ASC observée chez les patients dont la fonction hépatique est normale et qui reçoivent 1 000 mg une fois par jour. Cependant, il n'y a pas de données cliniques à la dose de 250 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et la prudence est recommandée. Dans les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée surveillent l'ALAT, l'AST et la bilirubine avant au début du traitement, chaque semaine pour le premier mois, toutes les deux semaines pour les deux mois de traitement suivants et mensuellement par la suite. Si élévations ALT et / ou AST supérieur à 5X limite supérieure de la bilirubine normale (LSN) ou totale une LSN supérieure à 3X survient chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée de base déficience, arrêtez ZYTIGA et ne traitez pas les patients avec ZYTIGA

N'utilisez pas ZYTIGA chez les patients présentant une base sévère insuffisance hépatique (Child-Pugh classe C).

Hépatotoxicité

Pour les patients qui développent une hépatotoxicité pendant le traitement avec ZYTIGA (ALT et / ou AST supérieur à 5X ULN ou bilirubine totale supérieure à 3X ULN), interrompre le traitement par ZYTIGA . Le traitement peut être repris à une dose réduite de 750 mg une fois par jour après retour des tests de la fonction hépatique à la base du patient ou à AST et ALT moins supérieur ou égal à 2,5X ULN et bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5X ULN. Pour les patients qui reprennent le traitement, surveiller le sérum transaminases et bilirubine au minimum toutes les deux semaines pendant trois mois et mensuellement par la suite.

Si l'hépatotoxicité revient au dose de 750 mg une fois par jour, le retraitement peut être repris à une dose réduite de 500 mg une fois par jour après le retour des tests de la fonction hépatique chez le patient ligne de base ou à AST et ALT inférieur ou égal à 2,5X ULN et bilirubine totale inférieur ou égal à 1,5X ULN .

Si l'hépatotoxicité revient au dose réduite de 500 mg une fois par jour, arrêter le traitement par ZYTIGA. Le sécurité du retraitement ZYTIGA des patients qui développent un AST ou un ALT supérieur à ou égal à 20X ULN et / ou bilirubine supérieur ou égal à 10X ULN est inconnu.

Arrêtez définitivement ZYTIGA pour les patients qui développent une élévation simultanée de l'ALAT supérieure à 3 x LSN et bilirubine totale supérieure à 2 x LSN en l'absence d'obstruction biliaire ou d'autres causes responsables de l'élévation simultanée.

Lignes directrices pour la modification de la dose Pour Inducteurs puissants du CYP3A4

Évitez le CYP3A4 fort et concomitant inducteurs (par ex., phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine , phénobarbital) pendant le traitement par ZYTIGA. Bien qu'il n'y ait pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose chez les patients recevant de forts inducteurs du CYP3A4, car du potentiel d'interaction, si un inducteur du CYP3A4 fort doit l'être co-administré, augmenter la fréquence de dosage ZYTIGA à deux fois par jour seulement pendant la période de co-administration (par ex., de 1 000 mg une fois par jour à 1 000 mg deux fois par jour). Réduisez la dose à la dose et à la fréquence précédentes, le cas échéant l'inducteur CYP3A4 fort et concomitant est arrêté.

Grossesse

ZYTIGA peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à a femme enceinte. ZYTIGA n'est pas indiqué chez les femmes. ZYTIGA l'est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informer le patient du danger potentiel pour le fœtus et du risque potentiel pour perte de grossesse.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Hypertension, hypokaliémie et liquide Conservation due à un excès de minéralocorticoïdes

ZYTIGA peut provoquer une hypertension hypokaliémie et rétention hydrique en raison de l'augmentation des minéralocorticoïdes niveaux résultant de l'inhibition du CYP17. Dans les deux essais cliniques randomisés, une hypertension de grade 3 à 4 s'est produite dans 2% des cas patients, hypokaliémie de grade 3 à 4 chez 4% des patients et œdème de grade 3 à 4 chez 1% des patients traités par ZYTIGA

Co-administration d'un corticostéroïde supprime le lecteur d'hormone adrénocorticotrope (ACTH), ce qui en résulte dans une réduction de l'incidence et de la gravité de ces effets indésirables. Utilisation prudence lors du traitement des patients dont les conditions médicales sous-jacentes peuvent être compromise par l'augmentation de la pression artérielle, l'hypokaliémie ou la rétention d'eau par exemple., ceux qui ont une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde récent ou ventriculaire arythmie. Utilisez ZYTIGA avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. L'innocuité de ZYTIGA chez les patients avec ventriculaire gauche fraction d'éjection <50% ou New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV insuffisance cardiaque (dans l'étude 1) ou insuffisance cardiaque NYHA classe II à IV (dans l'étude 2) n'a pas été établi car ces patients ont été exclus de ces randomisés essais cliniques. Surveillez les patients pour hypertension, hypokaliémie et rétention hydrique au moins une fois par mois. Contrôle hypertension et hypokaliémie correcte avant et pendant le traitement par ZYTIGA

Insuffisance surrénocorticale

Une insuffisance surrénale s'est produite dans les deux études cliniques randomisées chez 0,5% des patients prenant ZYTIGA et in 0,2% des patients sous placebo. Une insuffisance surrénocorticale a été rapportée les patients recevant ZYTIGA en association avec la prednisone, après interruption des stéroïdes quotidiens et / ou avec infection ou stress simultané. Utilisation mettre en garde et surveiller les symptômes et les signes d'insuffisance adrénocorticale en particulier si les patients sont retirés de la prednisone, ont une dose de prednisone réductions ou éprouvez un stress inhabituel. Symptômes et signes d'adrénocorticité l'insuffisance peut être masquée par des effets indésirables associés excès de minéralocorticoïdes observé chez les patients traités par ZYTIGA. Si cliniquement indiqué, effectuer des tests appropriés pour confirmer le diagnostic d'adrénocorticisme insuffisance. Une posologie accrue de corticostéroïdes peut être indiquée avant, pendant et après des situations stressantes.

Hépatotoxicité

Dans l'expérience post-commercialisation, il y en a eu Toxicité hépatique sévère associée à ZYTIGA, y compris hépatite fulminante, insuffisance hépatique aiguë et décès.

Dans les deux cliniques randomisées les essais, les augmentations de grade 3 ou 4 ALT ou AST (au moins 5X ULN) ont été signalés dans 4% des patients ayant reçu ZYTIGA, généralement au cours des 3 premiers mois suivant début du traitement. Les patients dont l'ALAT ou l'AST de base étaient élevés étaient plus nombreux susceptible de subir une élévation du test hépatique que ceux commençant par la normale valeurs. L'arrêt du traitement dû à des augmentations d'enzymes hépatiques s'est produit dans 1% des patients prenant ZYTIGA. Aucun décès clairement lié à ZYTIGA n'a été signalé en raison d'événements d'hépatotoxicité.

Mesurer les transaminases sériques (ALT et AST) et les taux de bilirubine avant de commencer le traitement par ZYTIGA , toutes les deux semaines pour les trois premiers mois de traitement et mensuellement par la suite. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée de base recevant une réduction ZYTIGA dose de 250 mg, mesure l'ALAT, l'AST et la bilirubine avant le début de traitement, chaque semaine pour le premier mois, toutes les deux semaines pour les éléments suivants deux mois de traitement et par la suite. Mesurez rapidement le total sérique bilirubine, AST et ALT si des symptômes ou des signes cliniques évoquent l'hépatotoxicité se développe. Élévations d'AST, d'ALT ou de bilirubine de la part du patient la base de référence devrait inciter à une surveillance plus fréquente. Si à tout moment AST ou ALT augmentent au-dessus de cinq fois la LSN, ou la bilirubine dépasse trois fois la LSN interrompre le traitement par ZYTIGA et surveiller étroitement la fonction hépatique.

Retraitement avec ZYTIGA à la a une dose réduite ne peut avoir lieu qu'après le retour des tests de la fonction hépatique la ligne de base du patient ou à AST et ALT inférieure ou égale à 2,5X ULN et bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5X ULN

Arrêtez définitivement ZYTIGA pour les patients qui développent une élévation simultanée de l'ALAT supérieure à 3 x LSN et bilirubine totale supérieure à 2 x LSN en l'absence d'obstruction biliaire ou d'autres causes responsables de l'élévation simultanée.

La sécurité de ZYTIGA retraitement des patients qui développent une AST ou une ALT supérieure ou égale à 20X ULN et / ou la bilirubine supérieure ou égale à 10X ULN est inconnue.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES)

• Les patients doivent être informés que ZYTIGA et prednisone sont utilisés ensemble et qu'ils ne doivent pas interrompre ou arrêter l'un ou l'autre médicaments sans consulter leur médecin.
• Les patients recevant des agonistes de la GnRH doivent en être informés ils doivent maintenir ce traitement pendant le traitement par ZYTIGA et prednisone.
• Les patients doivent être informés que ZYTIGA ne doit pas l'être pris avec de la nourriture et qu'aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins deux heures avant la prise de la dose de ZYTIGA et pendant au moins une heure après la dose de ZYTIGA est pris. Ils doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entier avec de l'eau sans écraser ni mâcher. Les patients doivent en être informés prendre ZYTIGA avec des aliments provoque une exposition accrue et cela peut en résulter effets indésirables.
• Les patients doivent être informés que ZYTIGA est pris une fois la prednisone est prise deux fois par jour selon celle de leur médecin instructions.
• Les patients doivent être informés qu'en cas de manque dose quotidienne de ZYTIGA ou de prednisone, ils doivent prendre leur dose normale le le lendemain. Si plus d'une dose quotidienne est ignorée, les patients doivent être informés informer leur médecin.
• Les patients doivent être informés des effets secondaires courants associé à ZYTIGA, y compris œdème périphérique, hypokaliémie, hypertension, tests de la fonction hépatique élevés et infection des voies urinaires. Dirigez le patient à une liste complète des effets indésirables dans les INFORMATIONS PATIENTES
• Les patients doivent être informés que leur fonction hépatique le sera être surveillé à l'aide de tests sanguins.
• Les patients doivent être informés que ZYTIGA peut nuire à a développer le fœtus; ainsi, les femmes enceintes ou les femmes enceintes ne doit pas gérer ZYTIGA sans protection, par ex., gants. Les patients devraient également être informé que l'on ne sait pas si l'abiratérone ou ses métabolites le sont présent dans le sperme et ils doivent utiliser un préservatif en cas de relations sexuelles avec une femme enceinte femme. Le patient doit utiliser un préservatif et une autre méthode de naissance efficace contrôler s'il a des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer. Ceux-ci des mesures sont nécessaires pendant et pendant une semaine après le traitement par ZYTIGA

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Une étude de cancérogénicité de deux ans a été menée chez le rat à doses orales d'acétate d'abiratérone de 5, 15 et 50 mg / kg / jour pour les mâles et 15, 50 et 150 mg / kg / jour pour les femelles. L'acétate d'abiratérone a augmenté le combiné incidence d'adénomes et de carcinomes des cellules interstitielles dans les testicules niveaux de dose testés. Cette constatation est considérée comme liée à la activité pharmacologique de l'abiratérone. Les rats sont considérés comme plus sensibles que les humains pour développer des tumeurs cellulaires interstitielles dans les testicules. Abiratérone l'acétate n'était pas cancérogène chez les rats femelles à des niveaux d'exposition allant jusqu'à 0,8 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC. L'acétate d'abiratérone ne l'était pas cancérogène dans une étude de 6 mois chez la souris transgénique (Tg.rasH2).

L'acétate d'abiratérone et l'abiratérone n'ont pas induit mutations du test de mutagenèse microbienne (Ames) et n'était pas clastogène les deux in vitro test cytogénétique utilisant des lymphocytes humains primaires et dans le in test du micronoyau de rat vivo.

ZYTIGA a le potentiel d'altérer la fonction reproductrice et fertilité chez l'homme basée sur les découvertes chez les animaux. Dans la toxicité à doses répétées études chez le rat mâle (13 et 26 semaines) et le singe (39 semaines), atrophie , une aspermie / hypospermie et une hyperplasie du système reproducteur ont été observées à ≥ 50 mg / kg / jour chez le rat et ≥ 250 mg / kg / jour chez le singe et l'étaient compatible avec l'activité pharmacologique antiandrogène de l'abiratérone. Ces effets ont été observés chez le rat à la systémique expositions similaires à l'homme et chez le singe à des expositions d'environ 0,6 fois l'ASC chez l'homme.

Dans les études de fertilité chez le rat, réduction du poids des organes de le système reproducteur, le nombre de spermatozoïdes, la motilité des spermatozoïdes, la morphologie altérée des spermatozoïdes et une diminution de la fertilité a été observée chez les mâles dosés pendant 4 semaines à ≥ 30 mg / kg / jour. Accouplement de femelles non traitées avec des mâles ayant reçu 30 mg / kg / jour l'acétate d'abiratérone a entraîné une réduction du nombre de corps jaunes implantations et embryons vivants et augmentation de l'incidence de la préimplantation perte. Les effets sur les rats mâles étaient réversibles après 16 semaines à compter de la dernière administration d'acétate d'abiratérone. Des rats femelles ont dosé pendant 2 semaines jusqu'au jour 7 de grossesse à ≥ 30 mg / kg / jour avait une incidence accrue d'irrégulier ou cycles estreux étendus et perte préimplantatoire (300 mg / kg / jour). Il y avait aucune différence dans les paramètres d'accouplement, de fertilité et de litière chez les rats femelles a reçu de l'acétate d'abiratérone. Les effets sur les rats femelles étaient réversibles après 4 semaines à compter de la dernière administration d'acétate d'abiratérone. La dose de 30 mg / kg / jour chez le rat est d'environ 0,3 fois la dose recommandée de 1 000 mg / jour en fonction de la surface corporelle.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse X.

ZYTIGA peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à a femme enceinte sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux. Alors que il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec ZYTIGA chez la femme enceinte et ZYTIGA n'est pas indiqué pour une utilisation chez la femme, il est important de le savoir l'utilisation maternelle d'un inhibiteur du CYP17 pourrait affecter le développement du fœtus. L'acétate d'abiratérone a provoqué une toxicité pour le développement chez les rates gravides à des expositions qui étaient inférieurs à ceux des patients recevant la dose recommandée. ZYTIGA l'est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes pendant la réception du drogue. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte tout en prenant ce médicament, informez le patient du danger potentiel pour le fœtus et risque potentiel de perte de grossesse. Conseillez aux femelles de reproduction potentiel d'éviter de tomber enceinte pendant le traitement par ZYTIGA

Dans une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal chez le rat , l'acétate d'abiratérone a provoqué une toxicité pour le développement lorsqu'il a été administré par voie orale doses de 10, 30 ou 100 mg / kg / jour pendant toute la période d'organogenèse (jours gestationnels 6-17). Les résultats comprenaient la létalité embryo-fœtale (augmentée perte et résorptions post-implantation et diminution du nombre de fœtus vivants) retard de développement fœtal (effets squelettiques) et effets urogénitaux (bilatéral dilatation urétique) à des doses ≥ 10 mg / kg / jour, diminution de l'ano-génital fœtal distance à ≥ 30 mg / kg / jour et diminution du poids corporel fœtal à 100 mg / kg / jour. Des doses ≥ 10 mg / kg / jour ont provoqué une toxicité maternelle. Les doses testées chez le rat a entraîné des expositions systémiques (ASC) d'environ 0,03, 0,1 et 0,3 fois, respectivement, l'ASC chez les patients.

Mères infirmières

ZYTIGA n'est pas indiqué chez les femmes. Ce n'est pas connu si l'acétate d'abiratérone est excrété dans le lait maternel. Parce que beaucoup de drogues le sont excrété dans le lait maternel et en raison du potentiel de lésions graves réactions chez les nourrissons allaités de ZYTIGA, une décision doit être prise à l'un ou l'autre cesser d'allaiter ou arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.

Utilisation pédiatrique

Sécurité et efficacité de ZYTIGA chez les patients pédiatriques n'ont pas été établis.

Utilisation gériatrique

Du nombre total de patients recevant ZYTIGA en phase 3 essais, 73% des patients avaient 65 ans et plus et 30% avaient 75 ans et plus de. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les deux ces patients âgés et les patients plus jeunes. Autre expérience clinique rapportée n'a pas identifié de différences de réponses entre les personnes âgées et les plus jeunes patients, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être réglée en dehors.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée sujets présentant une insuffisance hépatique légère (N = 8) ou modérée (N = 8) (Child-Pugh Class A et B, respectivement) et chez 8 sujets témoins sains avec fonction hépatique normale. L'exposition systémique (ASC) de l'abiratérone après a la dose orale unique de 1 000 mg de ZYTIGA a augmenté d'environ 1,1 fois et 3,6 fois chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique de base légère et modérée respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

Dans un autre essai, la pharmacocinétique de l'abiratérone ont été examinés chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (N = 8) de base (Child-Pugh classe C) et chez 8 sujets témoins sains avec une insuffisance hépatique normale fonction. L'exposition systémique (ASC) à l'abiratérone a augmenté d'environ 7 fois et la fraction de médicament libre a été multipliée par 2 chez les sujets sévères insuffisance hépatique de base par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients insuffisance hépatique légère de base. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée de base déficience (Child-Pugh classe B), réduire la dose recommandée de ZYTIGA à 250 mg une fois par jour. N'utilisez pas ZYTIGA chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère de base déficience (Child-Pugh classe C). Si élévations en ALT ou AST> 5X ULN ou bilirubine totale> 3X LSN survient chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée de base interrompre le traitement par ZYTIGA.

Pour les patients qui développent une hépatotoxicité pendant le traitement, une interruption du traitement et un ajustement posologique peuvent être nécessaires.

Patients atteints de déficience rénale

Dans un essai d'insuffisance rénale dédié, le PK moyen les paramètres étaient comparables entre les sujets sains ayant une fonction rénale normale (N = 8) et ceux atteints d'insuffisance rénale terminale (ESRD) sous hémodialyse (N = 8) après une dose orale unique de 1 000 mg de ZYTIGA. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire patients atteints d'insuffisance rénale.

In vitro des études avec des microsomes hépatiques humains ont montré que l'abiratérone a le potentiel d'inhiber le CYP1A2, le CYP2D6, le CYP2C8 et à a moindre étendue CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 / 5.

Dans un in vivo essai d'interaction médicamenteuse, Cmax et AUC du dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) ont été multipliés par 2,8 et 2,9 respectivement lorsque le dextrométhorphane 30 mg a été administré avec de l'acétate d'abiratérone 1000 mg par jour (plus prednisone 5 mg deux fois par jour). L'AUC pour dextrorphan, le métabolite actif du dextrométhorphane, a augmenté d'environ 1,3 fois.

Dans une étude clinique pour déterminer les effets de acétate d'abiratérone 1 000 mg par jour (plus prednisone 5 mg deux fois par jour) sur a dose unique de 100 mg de théophylline du substrat du CYP1A2, aucune augmentation une exposition systémique à la théophylline a été observée.

L'abiratérone est un substrat du CYP3A4 in vitro Dans un. étude d'interaction pharmacocinétique clinique de sujets sains prétraités un puissant inducteur du CYP3A4 (rifampine, 600 mg par jour pendant 6 jours) suivi d'un dose unique d'acétate d'abiratérone 1 000 mg, l'ASC∞ plasmatique moyenne de l'abiratérone a diminué de 55%.

Dans une étude d'interaction pharmacocinétique clinique distincte de sujets sains, co-administration de kétoconazole, un puissant inhibiteur de Le CYP3A4 n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de abiratérone.

Dans un essai d'interaction médicamenteuse du CYP2C8 en bonne santé sujets, l'ASC de la pioglitazone a été augmentée de 46% lorsque la pioglitazone l'était administré avec une dose unique de 1 000 mg d'acétate d'abiratérone.

In vitro, l'abiratérone et ses principaux métabolites l'étaient montré pour inhiber le transporteur d'absorption hépatique OATP1B1. Il n'y a pas de clinique données disponibles pour confirmer l'interaction basée sur les transporteurs.

Catégorie de grossesse X.

ZYTIGA peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à a femme enceinte sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux. Alors que il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées avec ZYTIGA chez la femme enceinte et ZYTIGA n'est pas indiqué pour une utilisation chez la femme, il est important de le savoir l'utilisation maternelle d'un inhibiteur du CYP17 pourrait affecter le développement du fœtus. L'acétate d'abiratérone a provoqué une toxicité pour le développement chez les rates gravides à des expositions qui étaient inférieurs à ceux des patients recevant la dose recommandée. ZYTIGA l'est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes pendant la réception du drogue. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte tout en prenant ce médicament, informez le patient du danger potentiel pour le fœtus et risque potentiel de perte de grossesse. Conseillez aux femelles de reproduction potentiel d'éviter de tomber enceinte pendant le traitement par ZYTIGA

Dans une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal chez le rat , l'acétate d'abiratérone a provoqué une toxicité pour le développement lorsqu'il a été administré par voie orale doses de 10, 30 ou 100 mg / kg / jour pendant toute la période d'organogenèse (jours gestationnels 6-17). Les résultats comprenaient la létalité embryo-fœtale (augmentée perte et résorptions post-implantation et diminution du nombre de fœtus vivants) retard de développement fœtal (effets squelettiques) et effets urogénitaux (bilatéral dilatation urétique) à des doses ≥ 10 mg / kg / jour, diminution de l'ano-génital fœtal distance à ≥ 30 mg / kg / jour et diminution du poids corporel fœtal à 100 mg / kg / jour. Des doses ≥ 10 mg / kg / jour ont provoqué une toxicité maternelle. Les doses testées chez le rat a entraîné des expositions systémiques (ASC) d'environ 0,03, 0,1 et 0,3 fois, respectivement, l'ASC chez les patients.

Les éléments suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Hypertension, hypokaliémie et rétention hydrique dues à Excès de minéralocorticoïdes.
• Insuffisance surrénocorticale.
• Hépatotoxicité.

Expérience d'essai clinique

Parce que les essais cliniques le sont menée dans des conditions très variables, taux de réaction indésirable observés les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux du essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en clinique pratique.

Deux randomisés des essais cliniques multicentriques contrôlés contre placebo ont recruté des patients qui en avaient cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui utilisait un agoniste de l'hormone de libération de gonadotrophine (GnRH) ou a été préalablement traité avec orchiectomie. Dans les études 1 et 2, ZYTIGA a été administré à une dose de 1000 mg par jour en association avec la prednisone 5 mg deux fois par jour dans l'actif bras de traitement. Placebo plus prednisone 5 mg deux fois par jour a été administré pour contrôler patients.

Le défavorable le plus courant des réactions (≥ 10%) ont rapporté dans les deux essais cliniques randomisés que survenait plus fréquemment (> 2%) dans le bras acétate d'abiratérone était de la fatigue gonflement ou gêne articulaire, œdème, bouffées de chaleur, diarrhée, vomissements, toux, hypertension, dyspnée, infection des voies urinaires et contusion.

Le laboratoire le plus courant des anomalies (> 20%) ont été signalées dans les deux essais cliniques randomisés survenu plus fréquemment (≥ 2%) dans le bras acétate d'abiratérone était une anémie élevée phosphatase alcaline, hypertriglycéridémie, lymphopénie, hypercholestérolémie , hyperglycémie, AST élevée, hypophosphatémie, ALAT élevée et hypokaliémie.

Étude 1: CRPC métastatique Après la chimiothérapie

L'étude 1 a recruté 1195 patients avec CRPC métastatique qui avait reçu une chimiothérapie docétaxel antérieure. Les patients n'étaient pas éligibles si AST et / ou ALT ≥ 2,5X ULN en l'absence de foie métastases. Les patients atteints de métastases hépatiques étaient exclus si l'AST et / ou l'ALAT > 5X ULN .

Le tableau 1 présente les effets indésirables sur le bras ZYTIGA de l'étude 1 qui s'est produit avec une augmentation absolue ≥ 2% en fréquence par rapport au placebo ou étaient des événements d'intérêt particulier. La médiane la durée du traitement par ZYTIGA était de 8 mois.

Tableau 1: Effets indésirables en raison de ZYTIGA dans l'étude 1

Le tableau 2 montre le laboratoire anomalies d'intérêt de l'étude 1. Phosphore sérique faible de grade 3-4 (7%) et un faible taux de potassium (5%) s'est produit à un taux supérieur ou égal à 5% dans le ZYTIGA bras.

Tableau 2: Anomalies de laboratoire présentant un intérêt pour l'étude 1

Étude 2: CRPC métastatique avant Chimiothérapie

L'étude 2 a recruté 1088 patients avec CRPC métastatique qui n'avait pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure. Les patients n'étaient pas éligibles si l'AST et / ou l'ALAT ≥ 2,5X ULN et les patients l'étaient exclus s'ils avaient des métastases hépatiques.

Le tableau 3 présente les effets indésirables sur le bras ZYTIGA de l'étude 2 qui s'est produit avec une augmentation absolue ≥ 2% en fréquence par rapport au placebo. La durée médiane du traitement par ZYTIGA était de 13,8 mois.

Tableau 3: Effets indésirables chez ≥ 5% des patients du bras ZYTIGA dans l'étude 2

Le tableau 4 montre le laboratoire anomalies survenues chez plus de 15% des patients, et plus encore fréquemment (> 5%) dans le bras ZYTIGA par rapport au placebo dans l'étude 2. 3e à 4e année lymphopénie (9%), hyperglycémie (7%) et alanine aminotransférase élevée (6%) s'est produit à un taux supérieur à 5% dans le bras ZYTIGA.

Tableau 4: Laboratoire Anomalies chez> 15% des patients du bras d'étude ZYTIGA 2

Inverse cardiovasculaire Réactions

Dans les données combinées pour études 1 et 2, l'insuffisance cardiaque est survenue plus fréquemment chez les patients traités avec ZYTIGA par rapport aux patients sous le bras placebo (2,1% contre 0,7%). Grade 3-4 insuffisance cardiaque est survenue chez 1,6% des patients prenant ZYTIGA et a conduit à 5 arrêt du traitement et 2 décès. Une insuffisance cardiaque de grade 3-4 s'est produite 0,2% des patients sous placebo. Il n'y a eu aucun arrêt de traitement et un décès dû à une insuffisance cardiaque dans le groupe placebo.

Dans les études 1 et 2, la majorité des arythmies étaient de grade 1 ou 2. Il y avait un décès associé arythmie et un patient avec mort subite dans les bras ZYTIGA et pas de mort dans les bras placebo. Il y a eu 7 décès (0,5%) dus à un arrêt cardio-respiratoire dans les bras ZYTIGA et 3 (0,3%) décès dans les bras placebo. Ischémie myocardique ou un infarctus du myocarde a entraîné la mort de 3 patients dans les bras placebo et de 2 morts dans les bras ZYTIGA.

Expérience post-commercialisation

Le supplément suivant des effets indésirables ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de ZYTIGA Parce que ces réactions sont rapportées volontairement par une population incertaine taille, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Respiratoire, thoracique et Troubles médiastinaux: pneumonite non infectieuse.

Musculo-squelettique et Troubles tissulaires conjonctifs: myopathie, y compris rhabdomyolyse.

Troubles hépatobiliaires: hépatite fulminante, y compris l'insuffisance hépatique aiguë et la mort.

L'expérience humaine d'un surdosage avec ZYTIGA est limitée.

Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, arrêter ZYTIGA, prendre des mesures générales de soutien, y compris surveillance des arythmies et de l'insuffisance cardiaque et évaluation de la fonction hépatique.

Après administration d'acétate d'abiratérone, le la pharmacocinétique de l'abiratérone et de l'acétate d'abiratérone a été étudiée sujets sains et chez les patients atteints de prostate métastatique résistante à la castration cancer (CRPC). In vivo, l'acétate d'abiratérone est converti en abiratérone. Dans études cliniques, les concentrations plasmatiques d'acétate d'abiratérone étaient inférieures niveaux détectables (<0,2 ng / mL) dans> 99% des échantillons analysés.

Absorption

Après administration orale d'acétate d'abiratérone à patients atteints de CRPC métastatique, le temps médian pour atteindre un plasma maximal les concentrations d'abiratérone sont de 2 heures. Une accumulation d'abiratérone est observée à à l'état d'équilibre, avec une exposition 2 fois plus élevée (ASC à l'état d'équilibre) par rapport à a dose unique de 1 000 mg d'acétate d'abiratérone.

À la dose de 1 000 mg par jour chez les patients métastatiques CRPC, les valeurs à l'état d'équilibre (moyenne ± ET) de Cmax étaient de 226 ± 178 ng / ml et d'ASC étaient de 993 ± 639 ng.hr/mL. Aucun écart majeur par rapport à la proportionnalité de la dose n'était observé dans la plage de doses de 250 mg à 1 000 mg. Cependant, l'exposition ne l'était pas a augmenté de manière significative lorsque la dose a été doublée, passant de 1 000 à 2 000 mg (8% augmentation de l'ASC moyenne).

L'exposition systémique à l'abiratérone augmente lorsque l'acétate d'abiratérone est administré avec de la nourriture. Chez les sujets sains, l'abiratérone La Cmax et l'ASC0-∞ étaient respectivement environ 7 et 5 fois plus élevées lorsqu'une dose unique d'acétate d'abiratérone a été administrée avec un repas faible en gras (7% de matières grasses, 300 calories) et environ 17 et 10 fois plus élevé, respectivement lorsqu'une dose unique d'acétate d'abiratérone a été administrée avec une matière grasse élevée (57% gras, 825 calories) repas par rapport au jeûne pendant la nuit. Abiraterone AUC0-∞ était respectivement environ 7 fois ou 1,6 fois plus élevé lorsqu'une dose unique de l'acétate d'abiratérone a été administré 2 heures après ou 1 heure avant un milieu farine de graisse (25% de matières grasses, 491 calories) par rapport au jeûne pendant la nuit.

Expositions systémiques de l'abiratérone chez les patients atteints CRPC métastatique, après administration répétée d'acétate d'abiratérone, étaient similaires lorsque l'acétate d'abiratérone a été pris avec des repas faibles en gras pendant 7 jours et a augmenté environ 2 fois lorsqu'il est pris avec des repas riches en matières grasses pendant 7 jours par rapport à quand pris au moins 2 heures après un repas et au moins 1 heure avant un repas pour 7 jours.

Compte tenu de la variation normale du contenu et de la composition des repas, la prise de ZYTIGA avec les repas peut entraîner une augmentation et expositions très variables. Par conséquent, aucun aliment ne doit être consommé au moins deux heures avant la prise de la dose de ZYTIGA et pendant au moins une heure après la dose de ZYTIGA est prise. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau.

Distribution et liaison aux protéines

L'abiratérone est fortement liée (> 99%) au plasma humain protéines, albumine et glycoprotéine d'acide alpha-1. L'état d'équilibre apparent le volume de distribution (moyenne ± ET) est de 19 669 ± 13 358 L In vitro des études montrent qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone ne sont pas des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) et cet acétate d'abiratérone est un inhibiteur de la P-gp.

Métabolisme

Après administration orale d'acétate de 14C-abiratérone sous forme de gélules, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé en abiratérone (actif métabolite). La conversion est probable par l'activité estérase (les estérases n'ont pas été identifiés) et n'est pas médié par le CYP. Les deux principaux circulent les métabolites de l'abiratérone dans le plasma humain sont le sulfate d'abiratérone (inactif) et le sulfate de N-oxyde abiratérone (inactif), qui représentent environ 43% de exposition chacun. CYP3A4 et SULT2A1 sont les enzymes impliquées dans la formation de Le sulfate d'abiratérone à oxyde N et SULT2A1 sont impliqués dans la formation de sulfate d'abiratérone.

Excrétion

Chez les patients atteints de CRPC métastatique, le terminal moyen la demi-vie de l'abiratérone dans le plasma (moyenne ± ET) est de 12 ± 5 heures. Après oral administration d'acétate de 14C-abiratérone, environ 88% des radioactifs la dose est récupérée dans les fèces et environ 5% dans l'urine. Les principaux composés présent dans les matières fécales sont inchangés l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone (environ 55% et 22% de la dose administrée, respectivement).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée dans sujets présentant une insuffisance hépatique légère (N = 8) ou modérée (N = 8) (Child-Pugh Class A et B, respectivement) et chez 8 sujets témoins sains avec fonction hépatique normale. Exposition systémique à l'abiratérone après une seule paroi La dose de 1 000 mg administrée à jeun a été multipliée par 1,1 environ et 3,6 fois chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique de base légère et modérée respectivement. La demi-vie moyenne de l'abiratérone est prolongée à environ 18 heures chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et à environ 19 heures chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée.

Dans un autre essai, la pharmacocinétique de l'abiratérone ont été examinés chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (N = 8) de base (Child-Pugh classe C) et chez 8 sujets témoins sains avec une insuffisance hépatique normale fonction. L'exposition systémique (ASC) à l'abiratérone a augmenté d'environ 7 fois chez les sujets présentant une insuffisance hépatique de base sévère par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. De plus, la liaison moyenne aux protéines a été trouvée être plus faible dans le groupe d'insuffisance hépatique sévère par rapport à la normale groupe de fonctions hépatiques, ce qui a entraîné une double augmentation de la fraction de médicament libre chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Patients atteints de déficience rénale

La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ESRD) selon un calendrier d'hémodialyse stable (N = 8) et chez les sujets témoins appariés ayant une fonction rénale normale (N = 8). Dans le Cohorte ESRD de l'essai, une dose unique de 1 000 mg de ZYTIGA a été administrée à jeun les conditions 1 heure après la dialyse et les échantillons pour l'analyse pharmacocinétique l'étaient collecté jusqu'à 96 heures après la dose. Exposition systémique à l'abiratérone après a la dose orale unique de 1 000 mg n'a pas augmenté chez les sujets atteints de rénal terminal maladie sous dialyse, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.