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Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 24.03.2022
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L'acétate d'Abiraterone
Substance-poudre
La dose recommandée d'acétate d'abiratérone est de 1 000 mg (quatre comprimés de 250 mg) administrés par voie orale une fois par jour en association avec 5 mg de prednisone administrés par voie orale deux fois par jour. L'acétate d'abiratérone doit être pris à jeun. Aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins deux heures avant la prise de la dose d'acétate d'abiratérone et pendant au moins une heure après la prise de la dose d'acétate d'abiratérone. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ne pas écraser ou mâcher les comprimés.
Recommandations De Modification De Dose En Cas D'Insuffisance Hépatique Et D'Hépatotoxicité
Insuffisance Hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion (classe B de Child-Pugh), réduire la dose recommandée d'acétate d'abiratérone à 250 mg une fois par jour. Une dose de 250 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée devrait entraîner une zone sous la courbe de concentration (ASC) similaire à l'ASC observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale recevant 1 000 mg une fois par jour. Cependant, il n'existe aucune donnée clinique à la dose de 250 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et la prudence est recommandée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, surveillez les ALAT, les ASAT et la bilirubine avant le début du traitement, toutes les semaines pendant le premier mois, toutes les deux semaines pendant les deux mois de traitement suivants et tous les mois par la suite. Si des élévations des ALAT et/ou ASAT supérieures à 5 FOIS la limite supérieure de la normale (LSN) ou de la bilirubine totale supérieures à 3 FOIS la LSN surviennent chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion, interrompre le traitement par l'acétate d'abiratérone et ne pas traiter à nouveau les patients avec l'acétate d'abiratérone
N'utilisez pas l'acétate d'abiratérone chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère à l'inclusion (classe C de Child-Pugh).
Hépatotoxicité
Pour les patients qui développent une hépatotoxicité pendant le traitement par l'acétate d'abiratérone (ALAT et/ou ASAT supérieurs à 5X LSN ou bilirubine totale supérieure à 3X LSN), interrompre le traitement par l'acétate d'abiratérone. Le traitement peut être repris à une dose réduite de 750 mg une fois par jour après le retour des tests de la fonction hépatique aux valeurs initiales du patient ou à des ASAT et des ALAT inférieurs ou égaux à 2,5 X LSN et une bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 X LSN. Pour les patients qui reprennent le traitement, surveiller les transaminases sériques et la bilirubine au moins toutes les deux semaines pendant trois mois et tous les mois par la suite.
Si l'hépatotoxicité réapparaît à la dose de 750 mg une fois par jour, le nouveau traitement peut être repris à une dose réduite de 500 mg une fois par jour après le retour des tests de la fonction hépatique aux valeurs initiales du patient ou à des ASAT et ALAT inférieurs ou égaux à 2,5 X LSN et à une bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5 X LSN.
Si l'hépatotoxicité réapparaît à la dose réduite de 500 mg une fois par jour, interrompre le traitement par l'acétate d'abiratérone. L'innocuité du nouveau traitement par l'acétate d'abiratérone chez les patients présentant une ASAT ou une ALAT supérieure ou égale à 20X LSN et/ou une bilirubine supérieure ou égale à 10X LSN est inconnue.
Cesser définitivement l'acétate d'abiratérone chez les patients présentant une élévation concomitante de l'ALAT supérieure à 3 x LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN en l'absence d'obstruction biliaire ou d'autres causes responsables de l'élévation concomitante.
Recommandations De Modification De Dose Pour Les Inducteurs Puissants Du CYP3A4
AVERTISSEMENT
PRÉCAUTION section.
Hypertension, Hypokaliémie Et Rétention D'Eau Due À Un Excès De Minéralocorticoïdes
L'acétate d'abiratérone peut provoquer une hypertension, une hypokaliémie et une rétention d'eau en raison de l'augmentation des taux de minéralocorticoïdes résultant de l'inhibition du CYP17. Dans les deux essais cliniques randomisés, une hypertension de grade 3 à 4 est survenue chez 2% des patients, une hypokaliémie de grade 3 à 4 chez 4% des patients et un œdème de grade 3 à 4 chez 1% des patients traités par l'acétate d'abiratérone.
La co-administration d'un corticostéroïde supprime la commande d'hormone adrénocorticotrope (ACTH), ayant pour résultat une réduction de l'incidence et de la sévérité de ces réactions défavorables. Soyez prudent lorsque vous traitez des patients dont les conditions médicales sous-jacentes pourraient être compromises par une augmentation de la pression artérielle, une hypokaliémie ou une rétention d'eau, e.g. ceux avec l'insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde récent ou d'arythmie ventriculaire. Utilisez l'acétate d'abiratérone avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. L'innocuité de l'acétate d'abiratérone chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50% ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (dans l'étude 1) ou une insuffisance cardiaque de classe II à IV de la NYHA (dans l'étude 2) n'a pas été établie car ces patients ont été exclus de ces essais cliniques randomisés. Surveiller les patients pour l'hypertension, l'hypokaliémie et la rétention d'eau au moins une fois par mois. Contrôler l'hypertension et corriger l'hypokaliémie avant et pendant le traitement par l'acétate d'abiratérone
Insuffisance Corticosurrénale
Dans l'expérience post-commercialisation, il y a eu une toxicité hépatique sévère associée à l'acétate d'abiratérone,y compris une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique aiguë et des décès.
Cesser définitivement l'acétate d'abiratérone chez les patients présentant une élévation concomitante de l'ALAT supérieure à 3 x LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN en l'absence d'obstruction biliaire ou d'autres causes responsables de l'élévation concomitante.
L'innocuité du nouveau traitement par l'acétate d'abiratérone chez les patients présentant une ASAT ou une ALAT supérieure ou égale à 20X LSN et/ou une bilirubine supérieure ou égale à 10X LSN est inconnue.
Étirage patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS SUR LE PATIENT)
- Les patients doivent être informés que l'acétate d'abiratérone et la prednisone sont utilisés ensemble et qu'ils ne doivent pas interrompre ou arrêter l'un ou l'autre de ces médicaments sans consulter leur médecin.
- Les patients doivent être informés que leur fonction hépatique sera surveillée à l'aide de tests sanguins.
- Les patients doivent être informés que l'acétate d'anticorps peut nuire à un fœtus en développement, ainsi, les femmes enceintes ou les femmes enceintes ne doivent pas manipuler l'acétate d'anticorps sans protection, par exemple des gants. Les patients doivent également être informés que l'on ne sait pas si l'embryon ou ses métabolites sont présents dans le sperme et qu'ils doivent utiliser un préservatif en cas de relations sexuelles avec une femme enceinte. Le patient doit utiliser un préservatif et une autre méthode efficace de contraception s'il a des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer. Ces mesures sont nécessaires pendant et pendant une semaine après le traitement par l'état d'iran
Une étude de carcinogénicité de deux ans a été menée chez le rat à des doses orales d'acétate d'abiratérone de 5, 15 et 50 mg/kg/jour pour les mâles et de 15, 50 et 150 mg/kg/jour pour les femelles. L'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence combinée des adénomes et des carcinomes des cellules interstitielles dans les testicules à toutes les doses testées. Cette découverte est considérée comme liée à l'activité pharmacologique de l'abiratérone. Les rats sont considérés comme plus sensibles que les humains au développement de tumeurs à cellules interstitielles dans les testicules. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérogène chez les rats femelles à des niveaux d'exposition allant jusqu'à 0.8 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérigène dans une étude de 6 mois chez le transgénique (Tg.rasH2) souris
test cytogénétique à l'aide des lymphocytes humains primaires et in vivo du micronoyau chez le rat dosage.
L'acétate d'abiratérone a le potentiel d'altérer la fonction reproductrice et la fertilité chez les humains basés sur des résultats chez les animaux. Dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat mâle (13 et 26 semaines) et le singe (39 semaines), une atrophie, une aspermie/hypospermie et une hyperplasie de l'appareil reproducteur ont été observées à des doses ≥ 50 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 250 mg/kg/jour chez le singe et étaient compatibles avec l'activité pharmacologique antiandrogène de l'abiratérone. Ces effets ont été observés chez le rat à des expositions systémiques similaires à celles de l'homme et chez le singe à des expositions environ 0,6 fois supérieures à l'ASC chez l'homme.
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L'acétate d'abiratérone peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte en fonction de son mécanisme d'action et de ses résultats chez les animaux. Bien qu "il n" y ait pas d "études adéquates et bien contrôlées avec l "acétate d" abiratérone chez les femmes enceintes et l "acétate d" abiratérone n "est pas indiqué pour une utilisation chez les femmes, il est important de savoir que l" utilisation maternelle d " un inhibiteur du CYP17 pourrait affecter le développement du fœtus. L'acétate d'abiratérone a provoqué une toxicité pour le développement chez les rates gravides à des expositions plus faibles que chez les patientes recevant la dose recommandée. L'acétate d'abiratérone est contre indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes tout en recevant le médicament. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informez-la du danger potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de perte de grossesse. Aviser les femelles du potentiel reproducteur pour éviter de devenir enceintes pendant le traitement par l'acétate d'abiratérone
Dans une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal chez le rat, l'acétate d'abiratérone a provoqué une toxicité pour le développement lorsqu'il était administré à des doses orales de 10, 30 ou 100 mg / kg / jour tout au long de la période d'organogenèse (jours gestationnels 6-17). Les résultats comprenaient une létalité embryo-fœtale (augmentation de la perte et des résorptions post-implantation et diminution du nombre de fœtus vivants), un retard de développement fœtal (effets squelettiques)et des effets urogénitaux (dilatation bilatérale de l'uretère) à des doses ≥ 10 mg/kg/jour, une diminution de la distance ano-génitale fœtale à ≥ 30 mg / kg / jour et une diminution du poids corporel fœtal à 100 mg / kg / jour. Des doses ≥ 10 mg / kg / jour ont causé une toxicité maternelle. Les doses testées chez le rat ont entraîné une exposition systémique (ASC) d'environ 0.03, 0.1 et 0.3 fois, respectivement, l'ASC chez les patients
Les Mères Qui Allaitent
Utilisation Pédiatrique
La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (N=8) ou modérée (N=8) à l'inclusion (Classe A et B de Child-Pugh, respectivement) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L 'exposition systémique (ASC) à l' abiratérone après une dose orale unique de 1 000 mg d 'acétate d' abiratérone a augmenté d 'environ 1,1 fois et 3,6 fois chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et modérée à l' inclusion, respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
Dans un autre essai, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (N=8) à l'inclusion (classe C de Child-Pugh) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique (ASC) à l'abiratérone a été multipliée par environ 7 et la fraction de médicament libre a été multipliée par 2 chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère à l'inclusion par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de base d'insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion (classe B de Child-Pugh), réduire la dose recommandée d'acétate d'abiratérone à 250 mg une fois par jour. N'utilisez pas l'acétate d'abiratérone chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère à l'inclusion (classe C de Child-Pugh). Si des élévations des ALAT ou ASAT > 5X LSN ou de la bilirubine totale > 3X LSN surviennent chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion, interrompre le traitement par l'acétate d'abiratérone.
Pour les patients qui développent une hépatotoxicité pendant le traitement, une interruption du traitement et un ajustement posologique peuvent être nécessaires.
Dans un essai dédié à l'insuffisance rénale, les paramètres pharmacocinétiques moyens étaient comparables entre les sujets sains ayant une fonction rénale normale (N=8) et ceux atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse (N=8) après une dose orale unique de 1 000 mg d'acétate d'abiratérone. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Les éléments suivants sont abordés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:
- L'hépatotoxicité.
Expérience des Essais Cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Deux essais cliniques multicentriques contrôlés par placebo randomisés ont inclus des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui utilisaient un agoniste de l'hormone libérant la gonadotrophine (GnRH) ou qui avaient déjà été traités par orchiectomie. Dans les études 1 et 2, l'acétate d'abiratérone a été administré à une dose de 1 000 mg par jour en association avec 5 mg de prednisone deux fois par jour dans les bras de traitement actifs. Un placebo plus 5 mg de prednisone deux fois par jour a été administré aux patients témoins.
Les effets indésirables les plus fréquents ( ≥ 10%) rapportés dans les deux essais cliniques randomisés plus fréquents ( > 2%) dans le bras acétate d'abiratérone ont été la fatigue, l'enflure ou l'inconfort articulaire, l'œdème, les bouffées de chaleur, la diarrhée, les vomissements, la toux, l'hypertension, la dyspnée, l'infection des voies urinaires et la contusion.
Les anomalies biologiques les plus courantes ( > 20%) rapportées dans les deux essais cliniques randomisés qui se sont produites plus fréquemment ( ≥ 2%) dans le bras acétate d'abiratérone étaient l'anémie, l'élévation de la phosphatase alcaline, l'hypertriglycéridémie, la lymphopénie, l'hypercholestérolémie, l'hyperglycémie, l'élévation de l'ASAT, l'hypophosphatémie, l'élévation de l'ALAT et l'hypokaliémie.
L'étude 1 a inclus 1195 patients atteints de CRPC métastatique qui avaient déjà reçu une chimiothérapie au docétaxel. Les patients n'étaient pas éligibles si ASAT et / ou ALT ≥ 2,5 X LSN en l'absence de métastases hépatiques. Les patients présentant des métastases hépatiques ont été exclus si ASAT et / ou ALT > 5X LSN.
Le tableau 1 montre les effets indésirables sur le bras acétate d'abiratérone de l'étude 1 qui se sont produits avec une augmentation absolue ≥ 2% de la fréquence par rapport au placebo ou étaient des événements d'intérêt particulier. La durée médiane du traitement par l'acétate d'abiratérone était de 8 mois.
Tous Les Grades1 | ||||
23.4 | ||||
2.3 | ||||
1.9 | ||||
Hypertension | ||||
0 | 3.3 | |||
Infections et infestations | ||||
7.1 | ||||
5.4 | 0 | |||
La fréquence urinaire | 0.3 | 5.1 | ||
0 | 4.1 | |||
Blessure, empoisonnement et procédure | ||||
2.3 | 0 | |||
7.2 | 1.0 | |||
3.8 | 0.5 | 2.8 | ||
1.9 | ||||
Événements irréalisables classés selon CTCAE version 3.0. 5 Comprendre les termes Insuffisance cardiaque, Insuffisance cardiaque congestive, Dysfonction ventriculaire gauche, choc cardiogénique, Cardiomégalie, cardiomyopathie et Fraction d'éjection diminuée. |
Abiraterone | ||||
0.4 | ||||
19.8 | ||||
Hypophosphatémie | ||||
1.4 | 10.4 | |||
0.1 |
Étude 2: CRPC Métastatique Avant Chimiothérapie
L'étude 2 a inclus 1088 patients atteints de CRPC métastatique qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure. Les patients étaient inadmissibles en cas d'ASAT et/ou d'ALT ≥ 2,5 X LSN et les patients étaient exclus en cas de métastases hépatiques.
(N = 540) | ||||
Grade 3-4% | ||||
0.2 | ||||
Affections Musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||||
Gonflement/gêne articulaire | 2.0 | |||
0.4 | 0.7 | |||
23.1 | ||||
Diarrhée | ||||
Dyspepsie | 0.0 | 5.0 | ||
Hypertension | 13.1 | |||
Toux | 0.2 | |||
Insomnie | ||||
0.0 | ||||
0.0 | ||||
0.6 | ||||
8.1 | 0.0 | |||
Le tableau 4 montre des anomalies de laboratoire survenues chez plus de 15% des patients et plus fréquemment ( > 5%) dans le bras acétate d'abiratérone par rapport au placebo dans l'étude 2. Une lymphopénie de grade 3-4 (9%), une hyperglycémie (7%) et une alanine aminotransférase élevée (6%) sont survenues à un taux supérieur à 5% dans le bras acétate d'abiratérone.
Grade 1-4 % | Grade 1-4 % | |||
7.4 | ||||
Chimie | ||||
Hyperglycémie | 5.2 | |||
6.1 | 29.1 | |||
3.1 | ||||
Hypernatrémie | 0.4 | |||
Expérience Post-Commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de l'acétate d'abiratérone après approbation. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Les Troubles Musculo-Squelettiques et du Tissu Conjonctif: le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse.
Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, arrêtez l'acétate d'abiratérone, prenez des mesures générales de soutien, y compris la surveillance des arythmies et de l'insuffisance cardiaque et évaluez la fonction hépatique.
Après administration d'acétate d'abiratérone, la pharmacocinétique de l'abiratérone et de l'acétate d'abiratérone a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC). In vivo
Distribution Et Liaison Aux Protéines
L'abiratérone est fortement liée (>99%) aux protéines plasmatiques humaines, à l'albumine et à la glycoprotéine acide alpha-1. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) est de 19 669 ± 13 358 L. des études montrent qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone ne sont pas des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) et que l'acétate d'abiratérone est un inhibiteur de la P-gp.
Métabolisme
Après administration orale d'acétate de 14C-abiratérone sous forme de capsules, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé en abiratérone (métabolite actif). La conversion est probablement due à l'activité de l'estérase (les estérases n'ont pas été identifiées) et n'est pas médiée par CYP. Les deux principaux métabolites circulants de l'abiratérone dans le plasma humain sont le sulfate d'abiratérone (inactif) et le sulfate d'abiratérone N-oxyde (inactif), qui représentent chacun environ 43% de l'exposition. CYP3A4 et SULT2A1 sont les enzymes impliquées dans la formation du sulfate d'abiratérone N-oxyde et SULT2A1 est impliqué dans la formation du sulfate d'abiratérone.
Excrétion
Chez les patients atteints de CRPC métastatique, la demi-vie terminale moyenne de l'abiratérone dans le plasma (moyenne ± SD) est de 12 ± 5 heures. Après administration orale d'acétate de 14C-abiratérone, environ 88% de la dose radioactive est récupérée dans les fèces et environ 5% dans l'urine. Les principaux composés présents dans les fèces sont l'acétate d'abiratérone inchangé et l'abiratérone (environ 55% et 22% de la dose administrée, respectivement).
Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique
Les Patients Avec Insuffisance Rénale
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