Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 28.03.2022
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Абиратерона ацетат
La dose recommandée de 1 000 mg (quatre comprimés de 250 mg) est administrée par voie orale une fois par jour en association avec 5 mg de prednisone administrés par voie orale deux fois par jour. Абиратерона ацетат doit être pris sur un estomac vide. Aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins deux heures avant la prise de la dose de Абиратерона метат et pendant au moins une heure après la prise de la dose de Сбиратерона метат. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ne pas écraser ou mâcher les comprimés.
Recommandations De Modification De Dose En Cas D'Insuffisance Hépatique Et D'Hépatotoxicité
Hépatotoxicité
Évitez les inducteurs puissants du CYP3A4 concomitants (par exemple, phénytoïne, carbamazépine, rifampine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital) pendant le traitement. Bien qu 'il n' y ait pas de données cliniques sur cette adaptation posologique chez les patients recevant des inducteurs puissants du CYP3A4, en raison du potentiel d 'interaction, si un inducteur fort du CYP3A4 doit être co-administré, augmenter la fréquence d' administration à deux fois par jour uniquement pendant la période d ' administration concomitante (par exemple, de 1 000 mg une fois par jour à 1 000 mg deux fois par jour). Ramener la dose à la dose et à la fréquence précédentes, si l'inducteur fort concomitant du CYP3A4 est arrêté.
Grossesse
AVERTISSEMENT
section.
Сбиратерона петат peut provoquer une hypertension, une hypokaliémie et une rétention d'eau en raison de l'augmentation des taux de minéralocorticoïdes résultant de l'inhibition du CYP17. Dans les deux essais cliniques randomisés, une hypertension de grade 3 à 4 est survenue chez 2% des patients, une hypokaliémie de grade 3 à 4 chez 4% des patients et un œdème de grade 3 à 4 chez 1% des patients traités par Кетатерона петат.
La co-administration d'un corticostéroïde supprime la commande d'hormone adrénocorticotrope (ACTH), ayant pour résultat une réduction de l'incidence et de la sévérité de ces réactions défavorables. Soyez prudent lorsque vous traitez des patients dont les conditions médicales sous-jacentes pourraient être compromises par une augmentation de la pression artérielle, une hypokaliémie ou une rétention d'eau, e.g. ceux avec l'insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde récent ou d'arythmie ventriculaire. Utiliser avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. L'innocuité de Кератерона метат chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50% ou une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (dans l'étude 1) ou une insuffisance cardiaque de classe II à IV de la NYHA (dans l'étude 2) n'a pas été établie car ces patients ont été exclus de ces essais cliniques randomisés. Surveiller les patients pour l'hypertension, l'hypokaliémie et la rétention d'eau au moins une fois par mois.
Une insuffisance surrénale est survenue dans les deux études cliniques randomisées dans 0.5% des patients qui prennent de l'acide aminé et 0% des patients qui prennent de l'acide aminé.2% des patients prenant le placebo. Une insuffisance corticosurrénale a été rapportée chez des patients recevant un traitement en association avec la prednisone, à la suite d'une interruption de la prise quotidienne de stéroïdes et / ou d'une infection concomitante ou d'un stress. Soyez prudent et surveillez les symptômes et les signes d'insuffisance corticosurrénale, en particulier si les patients sont retirés de la prednisone, ont des réductions de dose de prednisone ou éprouvent un stress inhabituel. Les symptômes et les signes d'insuffisance corticosurrénale peuvent être masqués par des effets indésirables associés à un excès de minéralocorticoïdes observés chez les patients traités par Сбиратерона метат. Si cela est cliniquement indiqué, effectuez des tests appropriés pour confirmer le diagnostic d'insuffisance corticosurrénale. Une dose accrue de corticostéroïdes peut être indiquée avant, pendant et après des situations stressantes
Dans les deux essais cliniques randomisés, des augmentations d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 ou 4 (au moins 5X LSN) ont été rapportées chez 4% des patients qui ont reçu un traitement de grade 3 ou 4, généralement au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement. Les patients dont les valeurs initiales d'ALAT ou d'ASAT étaient élevées étaient plus susceptibles de présenter une élévation du test hépatique que ceux commençant par des valeurs normales. L'arrêt du traitement en raison d'une augmentation des enzymes hépatiques s'est produit chez 1% des patients prenant un médicament. Aucun décès clairement lié aux événements hépatotoxiques n'a été signalé.
Mesurer les taux sériques de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine avant de commencer le traitement par Кетатерона метат, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement et tous les mois par la suite. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion recevant une dose réduite de 250 mg, mesurer l'ALT, l'ASAT et la bilirubine avant le début du traitement, toutes les semaines pendant le premier mois, toutes les deux semaines pendant les deux mois de traitement suivants et tous les mois par la suite. Mesurez rapidement la bilirubine totale sérique, l'ASAT et l'ALAT si des symptômes cliniques ou des signes évocateurs d'hépatotoxicité apparaissent. L'élévation de l'ASAT, de l'ALAT ou de la bilirubine par rapport aux valeurs initiales du patient devrait inciter à une surveillance plus fréquente. Si, à tout moment, l'ASAT ou l'ALAT dépassent cinq fois la LSN, ou si la bilirubine dépasse trois fois la LSN, interrompre le traitement et surveiller de près la fonction hépatique
L'arrêt définitif du traitement chez les patients présentant une élévation concomitante de l'ALAT supérieure à 3 x LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN en l'absence d'obstruction biliaire ou d'autres causes responsables de l'élévation concomitante.
Informations sur le Conseil des Patients
Voir
- Les patientes doivent être informées que les femmes enceintes ou susceptibles de l'être ne doivent pas manipuler les femmes enceintes sans protection, par exemple des gants. Les patients doivent également être informés que l'on ne sait pas si l'embryon ou ses métabolites sont présents dans le sperme et qu'ils doivent utiliser un préservatif en cas de relations sexuelles avec une femme enceinte. Le patient doit utiliser un préservatif et une autre méthode efficace de contraception s'il a des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer. Du ces mesures sont nécessaires pendentif et pendentif une semaine après le traitement par Пратерона метат
Carcinogenèse, Mutagenèse Et Altération De La Fertilité
Une étude de carcinogénicité de deux ans a été menée chez le rat à des doses orales d'acétate d'abiratérone de 5, 15 et 50 mg/kg/jour pour les mâles et de 15, 50 et 150 mg/kg/jour pour les femelles. L'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence combinée des adénomes et des carcinomes des cellules interstitielles dans les testicules à toutes les doses testées. Cette découverte est considérée comme liée à l'activité pharmacologique de l'abiratérone. Les rats sont considérés comme plus sensibles que les humains au développement de tumeurs à cellules interstitielles dans les testicules. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérogène chez les rats femelles à des niveaux d'exposition allant jusqu'à 0.8 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérigène dans une étude de 6 mois chez le transgénique (Tg.rasH2) souris
L'acétate d'abiratérone et l'abiratérone n'ont pas induit de mutations dans le test de mutagenèse microbienne (Ames) et n'ont pas été clastogènes dans les deux cas.
D'après les résultats obtenus chez les animaux, la fonction reproductrice et la fertilité chez l'homme pourraient être altérées. Dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat mâle (13 et 26 semaines) et le singe (39 semaines), une atrophie, une aspermie/hypospermie et une hyperplasie de l'appareil reproducteur ont été observées à des doses ≥ 50 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 250 mg/kg/jour chez le singe et étaient compatibles avec l'activité pharmacologique antiandrogène de l'abiratérone. Ces effets ont été observés chez le rat à des expositions systémiques similaires à celles de l'homme et chez le singe à des expositions environ 0,6 fois supérieures à l'ASC chez l'homme.
Dans les études de fertilité chez le rat, une réduction du poids des organes du système reproducteur, du nombre de spermatozoïdes, de la motilité des spermatozoïdes, une modification de la morphologie des spermatozoïdes et une diminution de la fertilité ont été observées chez les mâles ayant reçu une dose ≥ 30 mg/kg/jour pendant 4 semaines. L'accouplement de femelles non traitées avec des mâles ayant reçu 30 mg/kg / jour d'acétate d'abiratérone a entraîné une réduction du nombre de corps jaunes, d'implantations et d'embryons vivants et une augmentation de l'incidence de la perte préimplantatoire. Les effets sur les rats mâles étaient réversibles après 16 semaines de la dernière administration d'acétate d'abiratérone. Les rats femelles ayant reçu une dose ≥ 30 mg/kg/jour pendant 2 semaines jusqu'au 7e jour de grossesse ont eu une incidence accrue de cycles œstraux irréguliers ou prolongés et de pertes préimplantatoires (300 mg / kg / jour). Il n'y avait aucune différence dans l'accouplement, la fertilité, et les paramètres de portée chez les rats femelles qui ont reçu l'acétate d'abiratérone. Les effets sur les rats femelles étaient réversibles après 4 semaines de la dernière administration d'acétate d'abiratérone. La dose de 30 mg/kg/jour chez le rat est d'environ 0.3 fois la dose recommandée de 1 000 mg / jour en fonction de la surface corporelle
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse Catégorie X.
Les Mères Qui Allaitent
L'innocuité et l'efficacité de Абиратерона ацетат chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation Gériatrique
Dans les essais de phase 3, 73% des patients avaient 65 ans et plus et 30% avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients âgés et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas permis d'identifier de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Dans un autre essai, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (N=8) à l'inclusion (classe C de Child-Pugh) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique (ASC) à l'abiratérone a été multipliée par environ 7 et la fraction de médicament libre a été multipliée par 2 chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère à l'inclusion par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints de base d'insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion (Classe B de Child-Pugh), réduire la dose recommandée de 250 mg une fois par jour. Ne pas utiliser Сбиратерона метат chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère à l'inclusion (classe C de Child-Pugh). Si des élévations de l'ALAT ou de l'ASAT > 5X LSN ou de la bilirubine totale > 3X LSN surviennent chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à l'inclusion, interrompre le traitement.
Pour les patients qui développent une hépatotoxicité pendant le traitement, une interruption du traitement et un ajustement posologique peuvent être nécessaires.
Dans un essai dédié à l'insuffisance rénale, les paramètres pharmacocinétiques moyens ont été comparables entre les sujets sains ayant une fonction rénale normale (N=8) et ceux atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse (N=8) après une dose orale unique de 1 000 mg d'Кетатерона метат. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Les éléments suivants sont abordés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Hypertension, Hypokaliémie et Rétention d'eau due à un excès de Minéralocorticoïdes.
- Insuffisance corticosurrénale.
Expérience des Essais Cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Deux essais cliniques multicentriques contrôlés par placebo randomisés ont inclus des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui utilisaient un agoniste de l'hormone libérant la gonadotrophine (GnRH) ou qui avaient déjà été traités par orchiectomie. Dans les deux études 1 et 2, la dose de 1 000 mg par jour a été administrée en association avec 5 mg de prednisone deux fois par jour dans les bras de traitement actifs. Un placebo plus 5 mg de prednisone deux fois par jour a été administré aux patients témoins.
Les effets indésirables les plus fréquents ( ≥ 10%) rapportés dans les deux essais cliniques randomisés plus fréquents ( > 2%) dans le bras acétate d'abiratérone ont été la fatigue, l'enflure ou l'inconfort articulaire, l'œdème, les bouffées de chaleur, la diarrhée, les vomissements, la toux, l'hypertension, la dyspnée, l'infection des voies urinaires et la contusion.
Les anomalies biologiques les plus courantes ( > 20%) rapportées dans les deux essais cliniques randomisés qui se sont produites plus fréquemment ( ≥ 2%) dans le bras acétate d'abiratérone étaient l'anémie, l'élévation de la phosphatase alcaline, l'hypertriglycéridémie, la lymphopénie, l'hypercholestérolémie, l'hyperglycémie, l'élévation de l'ASAT, l'hypophosphatémie, l'élévation de l'ALAT et l'hypokaliémie.
Étude 1: CRPC Métastatique Après Chimiothérapie
L'étude 1 a inclus 1195 patients atteints de CRPC métastatique qui avaient déjà reçu une chimiothérapie au docétaxel. Les patients n'étaient pas éligibles si ASAT et / ou ALT ≥ 2,5 X LSN en l'absence de métastases hépatiques. Les patients présentant des métastases hépatiques ont été exclus si ASAT et / ou ALT > 5X LSN.
Le tableau 1 montre les effets indésirables observés sur le bras de l'étude 1 avec une augmentation absolue ≥ 2% de la fréquence par rapport au placebo ou présentant un intérêt particulier. La durée médiane du traitement par Сбиратерона метат était de 8 mois.
Абиратерона ацетат avec de la Prednisone | (N=394) | |||
% | Grade 3-4% | |||
difficulté | ||||
4.1 | ||||
Œdème | 0.8 | |||
Troubles gastro-intestinaux | ||||
6.1 | 0 | |||
2.1 | ||||
5.4 | 0 | |||
10.6 | ||||
La fréquence urinaire | ||||
Complication | ||||
Fracture | 5.9 | |||
Troubles cardiaques | ||||
Arythmie | 1.1 | 1.0 | ||
Douleur thoracique ou inconfort thoracique | 3.8 | 0 | ||
1.9 | ||||
2 Comprendre les termes Arthrite, Arthralgie, Gonflage des articulations et Raideur articulaire. 5 |
Le tableau 2 montre les anomalies biologiques d'intérêt de l'étude 1. Le taux de phosphore sérique de grade 3-4 (7%) et de potassium (5%) est supérieur ou égal à 5% dans le bras de la vitamine a.
Tableau 2: Anomalies biologiques d'intérêt pour l'étude 1
Anomalie de Laboratoire | (N=394) | |||
Grade 3-4 (%) | ||||
Hypertriglycéridémie | 62.5 | |||
AST élevé | 36.3 | |||
19.8 | ||||
23.8 | ||||
Étude 2: CRPC Métastatique Avant Chimiothérapie
L'étude 2 a inclus 1088 patients atteints de CRPC métastatique qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure. Les patients étaient inadmissibles en cas d'ASAT et/ou d'ALT ≥ 2,5 X LSN et les patients étaient exclus en cas de métastases hépatiques.
Le tableau 3 montre les effets indésirables sur le bras de l'étude 2 qui se sont produits avec une augmentation absolue ≥ 2% de la fréquence par rapport au placebo. La durée médiane du traitement par Пратерона петат était de 13,8 mois.
(N = 542) | ||||
Tous Les Grades | Tous Les Grades% | |||
39.1 | ||||
20.7 | ||||
2.0 | 25.2 | |||
0.7 | ||||
0.4 | 0.6 | |||
0.9 | ||||
0.2 | ||||
Bouffées de chaleurs | ||||
Hypertension | 13.1 | 3.0 | ||
Dyspnée | ||||
0.0 | ||||
Tombe | 0.0 | |||
0.0 | ||||
8.1 | 3.7 | |||
Le tableau 4 montre des anomalies de laboratoire survenues chez plus de 15% des patients, et plus fréquemment ( > 5%) dans le bras Кератерона петат comparativement au placebo dans l'étude 2. Une lymphopénie de grade 3-4 (9%), une hyperglycémie (7%) et une teneur élevée en alanine aminotransférase (6%) sont survenues à un taux supérieur à 5% dans le bras de la maladie.
Abiraterone | ||||
Grade 3-4 % | ||||
38.2 | ||||
50.9 | ||||
0.7 | ||||
3.1 | 28.7 | |||
Hypernatrémie | 0.4 | |||
1.7 | ||||
Basé sur des prélèvements sanguins non à jeune. |
Effets Indésirables Cardiovasculaires
Dans les données combinées des études 1 et 2, l'insuffisance cardiaque est survenue plus fréquemment chez les patients traités par Кетатерона петат comparativement aux patients sous placebo (2,1% contre 0,7%). Une insuffisance cardiaque de grade 3-4 a été observée chez 1,6% des patients prenant de l ' Кетатерона петат et a entraîné 5 interruptions de traitement et 2 décès. Une insuffisance cardiaque de grade 3-4 est survenue chez 0,2% des patients sous placebo. Il n'y a eu aucun arrêt du traitement et un décès dû à une insuffisance cardiaque dans le groupe placebo.
Dans les études 1 et 2, la majorité des arythmies étaient de grade 1 ou 2. Il y a eu un décès associé à une arythmie et un patient avec une mort subite dans les bras du placebo et aucun décès dans les bras du placebo. Il y a eu 7 (0,5%) décès dus à un arrêt cardiorespiratoire dans les bras du placebo et 3 (0,3%) décès dans les bras du placebo. L'ischémie myocardique ou l'infarctus du myocarde a entraîné la mort de 3 patients dans les bras placebo et de 2 décès dans les bras Сбиратерона метат.
Expérience Post-Commercialisation
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l 'utilisation post-approbation de l' acide hyaluronique. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Troubles respiratoires, Thoraciques et Médiastinaux: pneumonite non infectieuse.
hépatite fulminante, y compris insuffisance hépatique aiguë et décès.
L'expérience humaine de surdosage avec Кетатерона метат est limitée.
Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, arrêtez de prendre des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des arythmies et de l'insuffisance cardiaque, et évaluez la fonction hépatique.
Après administration d'acétate d'abiratérone, la pharmacocinétique de l'abiratérone et de l'acétate d'abiratérone a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC). , l'acétate d'abiraterone est converti à l'abiraterone. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques d'acétate d'abiratérone étaient inférieures aux niveaux détectables ( < 0,2 ng/mL) dans > 99% des échantillons analysés.
Absorption
Les expositions systémiques à l'abiratérone chez les patients atteints de CRPC métastatique, après des doses répétées d'acétate d'abiratérone étaient similaires lorsque l'acétate d'abiratérone était pris avec des repas faibles en gras pendant 7 jours et augmentaient d'environ 2 fois lorsqu'il était pris avec des repas riches en gras pendant 7 jours par rapport à lorsqu'il était pris au moins 2 heures après un repas et au moins 1 heure avant un repas pendant 7 jours.
Distribution Et Liaison Aux Protéines
L'abiratérone est fortement liée (>99%) aux protéines plasmatiques humaines, à l'albumine et à la glycoprotéine acide alpha-1. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) est de 19 669 ± 13 358 L. des études montrent qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone ne sont pas des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) et que l'acétate d'abiratérone est un inhibiteur de la P-gp.
Après administration orale d'acétate de 14C-abiratérone sous forme de capsules, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé en abiratérone (métabolite actif). La conversion est probablement due à l'activité de l'estérase (les estérases n'ont pas été identifiées) et n'est pas médiée par CYP. Les deux principaux métabolites circulants de l'abiratérone dans le plasma humain sont le sulfate d'abiratérone (inactif) et le sulfate d'abiratérone N-oxyde (inactif), qui représentent chacun environ 43% de l'exposition. CYP3A4 et SULT2A1 sont les enzymes impliquées dans la formation du sulfate d'abiratérone N-oxyde et SULT2A1 est impliqué dans la formation du sulfate d'abiratérone.
Excrétion
Chez les patients atteints de CRPC métastatique, la demi-vie terminale moyenne de l'abiratérone dans le plasma (moyenne ± SD) est de 12 ± 5 heures. Après administration orale d'acétate de 14C-abiratérone, environ 88% de la dose radioactive est récupérée dans les fèces et environ 5% dans l'urine. Les principaux composés présents dans les fèces sont l'acétate d'abiratérone inchangé et l'abiratérone (environ 55% et 22% de la dose administrée, respectivement).
Dans un autre essai, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (N=8) à l'inclusion (classe C de Child-Pugh) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L 'exposition systémique (ASC) à l' abiratérone a été multipliée par environ 7 chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère à l ' inclusion par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. En outre, la liaison moyenne aux protéines s'est avérée plus faible dans le groupe insuffisance hépatique sévère par rapport au groupe fonction hépatique normale, ce qui a entraîné une augmentation de deux fois la fraction de médicament libre chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
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