Теронред

Теронред est un inhibiteur du CYP17 indiqué en association avec la prednisone pour le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique.

Posologie recommandée

La dose recommandée de Теронред est de 1 000 mg (quatre comprimés de 250 mg) administrés par voie orale une fois par jour en association avec de la prednisone 5 mg administrée par voie orale deux fois par jour. Теронред doit être pris à jeun. Aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins deux heures avant la prise de la dose de Теронред et pendant au moins une heure après la prise de la dose de Теронред. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. N'écrasez pas et ne mâchez pas de comprimés.

Lignes directrices sur la modification de la dose en cas d'insuffisance hépatique et d'hépatotoxicité

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée de base (Child-Pugh classe B), réduire la dose recommandée de Теронред à 250 mg une fois par jour. Une dose une fois par jour de 250 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée devrait entraîner une zone sous la courbe de concentration (ASC) similaire à l'ASC observée chez les patients dont la fonction hépatique est normale et qui reçoit 1 000 mg une fois par jour. Cependant, il n'y a pas de données cliniques à la dose de 250 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et la prudence est recommandée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, surveiller l'ALAT, l'AST et la bilirubine avant le début du traitement, chaque semaine pendant le premier mois, toutes les deux semaines pendant les deux mois de traitement suivants et par la suite. Si des élévations de l'ALAT et / ou de l'AST supérieures à la limite supérieure de 5X de la normale (LSN) ou de la bilirubine totale supérieure à 3X LSN surviennent chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée de base, arrêtez Теронред et ne recadrez pas les patients avec Теронред.

N'utilisez pas Теронред chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de base (Child-Pugh classe C).

Hépatotoxicité

Pour les patients qui développent une hépatotoxicité pendant le traitement par Теронред (ALT et / ou AST supérieur à 5X ULN ou bilirubine totale supérieure à 3X ULN), interrompre le traitement par Теронред. Le traitement peut être repris à une dose réduite de 750 mg une fois par jour après le retour des tests de la fonction hépatique à la base du patient ou à l'AST et à l'ALT inférieurs ou égaux à 2,5X LSN et à la bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5X LSN. Pour les patients qui reprennent traitement, surveiller les transaminases sériques et la bilirubine au moins toutes les deux semaines pendant trois mois et tous les mois par la suite.

Si l'hépatotoxicité réapparaît à la dose de 750 mg une fois par jour, le retraitement peut être repris à une dose réduite de 500 mg une fois par jour après le retour des tests de la fonction hépatique à la ligne de base du patient ou à l'AST et à l'ALT inférieurs ou égaux à 2,5X LSN et à la bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5X LSN

Si l'hépatotoxicité réapparaît à la dose réduite de 500 mg une fois par jour, arrêtez le traitement par Теронред. L'innocuité du retraitement Теронред des patients qui développent une AST ou une ALT supérieure ou égale à 20X ULN et / ou de la bilirubine supérieure ou égale à 10X ULN est inconnue.

Arrêter définitivement Теронред pour les patients qui développent une élévation simultanée de l'ALAT supérieure à 3 x LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN en l'absence d'obstruction biliaire ou d'autres causes responsables de l'élévation simultanée.

Lignes directrices pour la modification de la dose pour les fortes inducteurs du CYP3A4

Évitez les inducteurs puissants concomitants du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital) pendant le traitement par Теронред. Bien qu'il n'y ait pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose chez les patients recevant de forts inducteurs du CYP3A4, en raison du potentiel d'interaction, si un inducteur du CYP3A4 fort doit être co-administré, augmenter la fréquence d'administration de Теронред à deux fois par jour uniquement pendant la période de co-administration (par ex., de 1 000 mg une fois par jour à 1 000 mg deux fois par jour). Réduisez la dose à la dose et à la fréquence précédentes si l'inducteur CYP3A4 fort concomitant est arrêté.

Grossesse

Теронред peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Теронред n'est pas indiqué chez la femme. Теронред est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de devenir enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informez la patiente du danger potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de perte de grossesse.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Hypertension, hypokaliémie et rétention hydrique dues à un excès de minéralocorticoïdes

Теронред peut provoquer une hypertension, une hypokaliémie et une rétention hydrique en raison de l'augmentation des taux de minéralocorticoïdes résultant de l'inhibition du CYP17. Dans les deux essais cliniques randomisés, une hypertension de grade 3 à 4 est survenue chez 2% des patients, une hypokaliémie de grade 3 à 4 chez 4% des patients et un œdème de grade 3 à 4 chez 1% des patients traités par Теронред.

La co-administration d'un corticostéroïde supprime la pulsion d'hormone adrénocorticotrope (ACTH), ce qui entraîne une réduction de l'incidence et de la gravité de ces effets indésirables. Soyez prudent lorsque vous traitez des patients dont les conditions médicales sous-jacentes peuvent être compromises par une augmentation de la pression artérielle, une hypokaliémie ou une rétention hydrique, par ex., ceux qui ont une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde récent ou une arythmie ventriculaire. Utilisez Теронред avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire. L'innocuité de Теронред chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche <50% ou New York Heart Association (NYHA) Insuffisance cardiaque de classe III ou IV (dans l'étude 1) ou l'insuffisance cardiaque NYHA classe II à IV (dans l'étude 2) n'a pas été établi car ces patients ont été exclus de ces essais cliniques randomisés. Surveillez les patients pour l'hypertension, l'hypokaliémie et la rétention d'eau au moins une fois par mois. Contrôler l'hypertension et corriger l'hypokaliémie avant et pendant le traitement par Теронред.

Insuffisance surrénocorticale

Une insuffisance surrénale s'est produite dans les deux études cliniques randomisées chez 0,5% des patients prenant Теронред et chez 0,2% des patients sous placebo. Une insuffisance surrénocorticale a été rapportée chez des patients recevant Теронред en association avec de la prednisone, après une interruption des stéroïdes quotidiens et / ou avec une infection ou un stress simultané. Soyez prudent et surveillez les symptômes et les signes d'insuffisance adrénocorticale, en particulier si les patients sont retirés de la prednisone, ont une réduction de la dose de prednisone ou subissent un stress inhabituel. Les symptômes et les signes d'insuffisance adrénocorticale peuvent être masqués par des effets indésirables associés à un excès de minéralocorticoïdes observés chez les patients traités par Теронред. Si cliniquement indiqué, effectuez des tests appropriés pour confirmer le diagnostic d'insuffisance adrénocorticale. Une posologie accrue de corticostéroïdes peut être indiquée avant, pendant et après des situations stressantes.

Hépatotoxicité

Dans l'expérience post-commercialisation, il y a eu une toxicité hépatique sévère associée à Теронред, y compris une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique aiguë et des décès.

Dans les deux essais cliniques randomisés, des augmentations de grade 3 ou 4 ALT ou AST (au moins 5X ULN) ont été rapportées chez 4% des patients ayant reçu Теронред, généralement au cours des 3 premiers mois suivant le début du traitement. Les patients dont l'ALAT ou l'AST de base étaient élevés étaient plus susceptibles de subir une élévation du test hépatique que ceux commençant par des valeurs normales. L'arrêt du traitement dû à une augmentation des enzymes hépatiques s'est produit chez 1% des patients prenant Теронред. Aucun décès clairement lié à Теронред n'a été signalé en raison d'événements d'hépatotoxicité.

Mesurer les taux de transaminases sériques (ALT et AST) et de bilirubine avant de commencer le traitement par Теронред, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement et mensuellement par la suite. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée de base recevant une dose réduite de 250 mg de Теронред, mesurer l'ALAT, l'AST et la bilirubine avant le début du traitement, chaque semaine pendant le premier mois, toutes les deux semaines pendant les deux mois de traitement suivants et mensuellement par la suite. Mesurer rapidement la bilirubine totale sérique, l'AST et l'ALAT si des symptômes ou des signes cliniques évoquant une hépatotoxicité se développent. Des élévations de l'AST, de l'ALAT ou de la bilirubine par rapport à la base de référence du patient devraient inciter à une surveillance plus fréquente. Si à tout moment l'AST ou l'ALAT dépassent cinq fois la LSN, ou si la bilirubine dépasse trois fois la LSN, interrompre le traitement par Теронред et surveiller étroitement la fonction hépatique.

Le retraitement avec Теронред à une dose réduite ne peut avoir lieu qu'après le retour des tests de la fonction hépatique à la ligne de base du patient ou à l'AST et à l'ALT inférieurs ou égaux à 2,5X ULN et à la bilirubine totale inférieure ou égale à 1,5X ULN .

Arrêter définitivement Теронред pour les patients qui développent une élévation simultanée de l'ALAT supérieure à 3 x LSN et de la bilirubine totale supérieure à 2 x LSN en l'absence d'obstruction biliaire ou d'autres causes responsables de l'élévation simultanée.

L'innocuité du retraitement Теронред des patients qui développent une AST ou une ALT supérieure ou égale à 20X ULN et / ou de la bilirubine supérieure ou égale à 10X ULN est inconnue.

Information sur le conseil aux patients

Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES)

• Les patients doivent être informés que Теронред et prednisone sont utilisés ensemble et qu'ils ne doivent interrompre ou arrêter aucun de ces médicaments sans consulter leur médecin.
• Les patients recevant des agonistes de la GnRH doivent être informés qu'ils doivent maintenir ce traitement pendant le traitement par Теронред et prednisone.
• Les patients doivent être informés que Теронред ne doit pas être pris avec de la nourriture et qu'aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins deux heures avant la prise de la dose de Теронред et pendant au moins une heure après la prise de la dose de Теронред. Ils doivent être informés que les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau sans écraser ni mâcher. Les patients doivent être informés que la prise de Теронред avec des aliments provoque une exposition accrue, ce qui peut entraîner des effets indésirables.
• Les patients doivent être informés que Теронред est pris une fois par jour et que la prednisone est prise deux fois par jour selon les instructions de leur médecin.
• Les patients doivent être informés qu'en cas de dose quotidienne oubliée de Теронред ou de prednisone, ils doivent prendre leur dose normale le lendemain. Si plus d'une dose quotidienne est ignorée, les patients doivent être informés d'informer leur médecin.
• Les patients doivent être informés des effets secondaires courants associés à Теронред, y compris l'œdème périphérique, l'hypokaliémie, l'hypertension, les tests de fonction hépatique élevés et l'infection des voies urinaires. Dirigez le patient vers une liste complète des effets indésirables dans les INFORMATIONS PATIENTES
• Les patients doivent être informés que leur fonction hépatique sera surveillée à l'aide de tests sanguins.
• Les patientes doivent être informées que Теронред peut nuire au développement du fœtus; par conséquent, les femmes enceintes ou les femmes qui peuvent être enceintes ne doivent pas manipuler Теронред sans protection, par ex., gants. Les patientes doivent également être informées que l'on ne sait pas si l'abiratérone ou ses métabolites sont présents dans le sperme et qu'elles doivent utiliser un préservatif si elles ont des relations sexuelles avec une femme enceinte. Le patient doit utiliser un préservatif et une autre méthode efficace de contraception s'il a des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer. Ces mesures sont nécessaires pendant et pendant une semaine après le traitement par Теронред.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse et altération de la fertilité

Une étude de cancérogénicité de deux ans a été menée chez le rat à des doses orales d'acétate d'abiratérone de 5, 15 et 50 mg / kg / jour pour les mâles et de 15, 50 et 150 mg / kg / jour pour les femelles. L'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence combinée des adénomes et carcinomes des cellules interstitielles dans les testicules à tous les niveaux de dose testés. Cette constatation est considérée comme liée à l'activité pharmacologique de l'abiratérone. Les rats sont considérés comme plus sensibles que les humains au développement de tumeurs cellulaires interstitielles dans les testicules. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérogène chez les rats femelles à des niveaux d'exposition jusqu'à 0,8 fois l'exposition clinique humaine basée sur l'ASC. L'acétate d'abiratérone n'était pas cancérogène dans une étude de 6 mois chez la souris transgénique (Tg.rasH2).

L'acétate d'abiratérone et l'abiratérone n'ont pas induit de mutations dans le test de mutagenèse microbienne (Ames) et n'ont pas été clastogènes dans les deux in vitro essai cytogénétique utilisant des lymphocytes humains primaires et dans le test du micronoyau chez le rat in vivo.

Теронред a le potentiel d'altérer la fonction reproductrice et la fertilité chez l'homme sur la base des résultats chez les animaux. Dans les études de toxicité à doses répétées chez des rats mâles (13 et 26 semaines) et des singes (39 semaines), une atrophie, une aspermie / hypospermie et une hyperplasie dans le système reproducteur ont été observées à ≥ 50 mg / kg / jour chez le rat et ≥ 250 mg / kg / jour chez le singe et étaient compatibles avec l'activité pharmacologique antiandérogénique de l'abrégénique. Ces effets ont été observés chez le rat à des expositions systémiques similaires à l'homme et chez le singe à des expositions d'environ 0,6 fois l'ASC chez l'homme.

Dans les études de fertilité chez le rat, une réduction du poids des organes du système reproducteur, du nombre de spermatozoïdes, de la motilité des spermatozoïdes, une modification de la morphologie des spermatozoïdes et une diminution de la fertilité ont été observées chez les mâles traités pendant 4 semaines à ≥ 30 mg / kg / jour. L'accouplement de femelles non traitées avec des mâles ayant reçu 30 mg / kg / jour d'acétate d'abiratérone a entraîné une réduction du nombre de corps jaunes, d'implantations et d'embryons vivants et une augmentation de l'incidence de la perte préimplantatoire. Les effets sur les rats mâles étaient réversibles après 16 semaines à compter de la dernière administration d'acétate d'abiratérone. Les rats femelles dosés pendant 2 semaines jusqu'au jour 7 de la grossesse à ≥ 30 mg / kg / jour avaient une incidence accrue de cycles œstraux irréguliers ou prolongés et une perte préimplantatoire (300 mg / kg / jour). Il n'y avait aucune différence dans les paramètres d'accouplement, de fertilité et de litière chez les rats femelles qui recevaient de l'acétate d'abiratérone. Les effets sur les rats femelles étaient réversibles après 4 semaines à compter de la dernière administration d'acétate d'abiratérone. La dose de 30 mg / kg / jour chez le rat est d'environ 0,3 fois la dose recommandée de 1 000 mg / jour en fonction de la surface corporelle.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse X.

Теронред peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte en fonction de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux. Bien qu'il n'y ait pas d'études adéquates et bien contrôlées avec Теронред chez la femme enceinte et Теронред n'est pas indiqué chez la femme, il est important de savoir que l'utilisation maternelle d'un inhibiteur du CYP17 pourrait affecter le développement du fœtus. L'acétate d'abiratérone a provoqué une toxicité pour le développement chez les rates gravides à des expositions inférieures à celles des patientes recevant la dose recommandée. Теронред est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou peuvent devenir enceintes pendant la réception du médicament. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant la prise de ce médicament, informez la patiente du danger potentiel pour le fœtus et du risque potentiel de perte de grossesse. Conseillez aux femelles en potentiel reproducteur d'éviter de devenir enceintes pendant le traitement par Теронред.

Dans une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal chez le rat, l'acétate d'abiratérone a provoqué une toxicité pour le développement lorsqu'il a été administré à des doses orales de 10, 30 ou 100 mg / kg / jour pendant toute la période d'organogenèse (jours gestationnels 6-17). Les résultats comprenaient la létalité embryo-fœtale (augmentation de la perte et des résorptions post-implantation et diminution du nombre de fœtus vivants), le retard de développement fœtal (effets squelettiques) et les effets urogénitaux (dilatation bilatérale des utérins) à des doses ≥ 10 mg / kg / jour, diminution de la distance fœtale à ≥ 30 mg. Des doses ≥ 10 mg / kg / jour ont provoqué une toxicité maternelle. Les doses testées chez le rat ont entraîné des expositions systémiques (ASC) d'environ 0,03, 0,1 et 0,3 fois, respectivement, l'ASC chez les patients.

Mères infirmières

Теронред n'est pas indiqué chez la femme. On ne sait pas si l'acétate d'abiratérone est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de Теронред, il convient de décider soit d'arrêter les soins infirmiers, soit d'arrêter le médicament en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Теронред chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur le nombre total de patients recevant Теронред dans les essais de phase 3, 73% des patients avaient 65 ans et plus et 30% avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces patients âgés et les patients plus jeunes. D'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (N = 8) ou modérée (N = 8) (Child-Pugh classe A et B, respectivement) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique (ASC) de l'abiratérone après une dose orale unique de 1 000 mg de Теронред a augmenté d'environ 1,1 fois et 3,6 fois chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique de base légère et modérée, respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

Dans un autre essai, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (N = 8) de base (Child-Pugh classe C) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique (ASC) à l'abiratérone a été multipliée par 7 environ et la fraction de médicament libre a été multipliée par 2 chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique de base sévère par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère de base. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée de base (Child-Pugh classe B), réduire la dose recommandée de Теронред à 250 mg une fois par jour. N'utilisez pas Теронред chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de base (Child-Pugh classe C). Si des élévations de l'ALAT ou de l'AST> 5X LSN ou de la bilirubine totale> 3X LSN surviennent chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée de base, arrêtez le traitement par Теронред.

Pour les patients qui développent une hépatotoxicité pendant le traitement, une interruption du traitement et un ajustement posologique peuvent être nécessaires.

Patients atteints de déficience rénale

Dans un essai d'insuffisance rénale dédié, les paramètres PK moyens étaient comparables entre les sujets sains ayant une fonction rénale normale (N = 8) et ceux atteints d'insuffisance rénale terminale (ESRD) sous hémodialyse (N = 8) après une dose orale unique de 1000 mg de Теронред. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale.

Les éléments suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:

• Hypertension, hypokaliémie et rétention hydrique dues à un excès de minéralocorticoïdes.
• Insuffisance surrénocorticale.
• Hépatotoxicité.

Expérience d'essai clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Deux essais cliniques multicentriques contrôlés contre placebo randomisés ont recruté des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique qui utilisaient un agoniste de l'hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH) ou qui avaient déjà été traités par orchiectomie. Dans les études 1 et 2, Теронред a été administré à une dose de 1 000 mg par jour en association avec de la prednisone 5 mg deux fois par jour dans les bras de traitement actifs. Placebo plus prednisone 5 mg deux fois par jour a été administré aux patients témoins.

Les effets indésirables les plus courants (≥ 10%) rapportés dans les deux essais cliniques randomisés survenus plus fréquemment (> 2%) dans le bras acétate d'abiratérone étaient la fatigue, l'enflure ou l'inconfort articulaire, l'œdème, la bouffée de chaleur, la diarrhée, les vomissements, la toux, hypertension, dyspnée, infection des voies urinaires et contusion.

Les anomalies biologiques les plus courantes (> 20%) rapportées dans les deux essais cliniques randomisés survenus plus fréquemment (≥ 2%) dans le bras acétate d'abiratérone étaient l'anémie, l'hyperphosphatémie alcaline élevée, l'hypertriglycéridémie, la lymphopénie, l'hypercholestérolémie, l'hyperglycémie, l'augmentation de l'ALAT.

Étude 1: CRPC métastatique après la chimiothérapie

L'étude 1 a recruté 1195 patients atteints de CRPC métastatique qui avaient reçu une chimiothérapie antérieure au docétaxel. Les patients n'étaient pas éligibles en cas d'AST et / ou d'ALT ≥ 2,5X ULN en l'absence de métastases hépatiques. Les patients atteints de métastases hépatiques ont été exclus si AST et / ou ALT> 5X ULN

Le tableau 1 présente les effets indésirables sur le bras Теронред de l'étude 1 survenus avec une augmentation absolue de fréquence ≥ 2% par rapport au placebo ou sur des événements présentant un intérêt particulier. La durée médiane du traitement par Теронред était de 8 mois.

Tableau 1: Effets indésirables dus à Теронред dans l'étude 1

Le tableau 2 présente les anomalies biologiques d'intérêt de l'étude 1. Le phosphore sérique faible de grade 3-4 (7%) et le potassium faible (5%) sont survenus à un taux supérieur ou égal à 5% dans le bras Теронред.

Tableau 2: Anomalies de laboratoire présentant un intérêt pour l'étude 1

Étude 2: CRPC métastatique avant la chimiothérapie

L'étude 2 a recruté 1088 patients atteints de CRPC métastatique qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure. Les patients n'étaient pas éligibles si l'AST et / ou l'ALAT ≥ 2,5X ULN et les patients étaient exclus s'ils avaient des métastases hépatiques.

Le tableau 3 présente les effets indésirables sur le bras Теронред de l'étude 2 survenus avec une augmentation ≥ 2% de la fréquence absolue par rapport au placebo. La durée médiane du traitement par Теронред était de 13,8 mois.

Tableau 3: Effets indésirables chez ≥ 5% des patients du bras Теронред dans l'étude 2

Le tableau 4 présente les anomalies biologiques survenues chez plus de 15% des patients et plus fréquemment (> 5%) dans le bras Теронред par rapport au placebo dans l'étude 2. Une lymphopénie de grade 3-4 (9%), une hyperglycémie (7%) et une alanine aminotransférase élevée (6%) sont survenues à un taux supérieur à 5% dans le bras Теронред.

Tableau 4: Anomalies de laboratoire chez> 15% des patients du bras d'étude Теронред 2

Effets indésirables cardiovasculaires

Dans les données combinées pour les études 1 et 2, l'insuffisance cardiaque est survenue plus fréquemment chez les patients traités par Теронред que chez les patients sous placebo (2,1% contre 0,7%). Une insuffisance cardiaque de grade 3-4 est survenue chez 1,6% des patients prenant Теронред et a entraîné 5 arrêts de traitement et 2 décès. Une insuffisance cardiaque de grade 3-4 est survenue chez 0,2% des patients sous placebo. Il n'y a eu aucun arrêt de traitement et un décès dû à une insuffisance cardiaque dans le groupe placebo.

Dans les études 1 et 2, la majorité des arythmies étaient de grade 1 ou 2. Il y a eu un décès associé à une arythmie et un patient avec une mort subite dans les bras Теронред et aucun décès dans les bras placebo. Il y a eu 7 (0,5%) décès dus à un arrêt cardio-respiratoire dans les bras Теронред et 3 (0,3%) décès dans les bras placebo. L'ischémie myocardique ou l'infarctus du myocarde a entraîné la mort de 3 patients dans les bras placebo et de 2 décès dans les bras Теронред.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Теронред. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: pneumonite non infectieuse.

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs: myopathie, y compris rhabdomyolyse.

Troubles hépatobiliaires: hépatite fulminante, y compris insuffisance hépatique aiguë et décès.

L'expérience humaine d'une surdose avec Теронред est limitée.

Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, arrêter Теронред, prendre des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des arythmies et de l'insuffisance cardiaque et évaluer la fonction hépatique.

Après administration d'acétate d'abiratérone, la pharmacocinétique de l'abiratérone et de l'acétate d'abiratérone a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (CRPC). In vivo, l'acétate d'abiratérone est converti en abiratérone. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques d'acétate d'abiratérone étaient inférieures aux niveaux détectables (<0,2 ng / ml) dans> 99% des échantillons analysés.

Absorption

Après administration orale d'acétate d'abiratérone à des patients atteints de CRPC métastatique, le délai médian pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales d'abiratérone est de 2 heures. L'accumulation d'abiratérone est observée à l'état d'équilibre, avec une exposition 2 fois plus élevée (ASC à l'état d'équilibre) par rapport à une dose unique de 1 000 mg d'acétate d'abiratérone.

À la dose de 1 000 mg par jour chez les patients atteints de CRPC métastatique, valeurs en régime permanent (moyenne ± ET) de Cmax étaient de 226 ± 178 ng / ml et de l'ASC de 993 ± 639 ng.hr / mL. Aucun écart majeur par rapport à la proportionnalité de la dose n'a été observé dans la plage de doses de 250 mg à 1 000 mg. Cependant, l'exposition n'a pas été significativement augmentée lorsque la dose a été doublée de 1 000 à 2 000 mg (augmentation de 8% de l'ASC moyenne).

L'exposition systémique à l'abiratérone augmente lorsque l'acétate d'abiratérone est administré avec de la nourriture. Chez les sujets sains, la Cmax et l'ASC0-∞ de l'abiratérone étaient environ 7 et 5 fois plus élevées, respectivement, lorsqu'une dose unique d'acétate d'abiratérone a été administrée avec un repas faible en gras (7% de matières grasses, 300 calories) et environ 17 et 10 fois plus haut, respectivement, lorsqu'une dose unique d'acétate d'abiratérone a été administrée avec une matière grasse élevée (57% de matières grasses, 825 calories) repas par rapport au jeûne pendant la nuit. L'ASC0-∞ de l'abiratérone était respectivement d'environ 7 fois ou 1,6 fois plus élevée lorsqu'une dose unique d'acétate d'abiratérone a été administrée 2 heures après ou 1 heure avant un repas moyen en gras (25% de matières grasses, 491 calories) par rapport au jeûne pendant la nuit .

Expositions systémiques de l'abiratérone chez les patients atteints de CRPC métastatique, après administration répétée d'acétate d'abiratérone étaient similaires lorsque l'acétate d'abiratérone a été pris avec des repas faibles en gras pendant 7 jours et a augmenté d'environ 2 fois lorsqu'il est pris avec des repas riches en graisses pendant 7 jours par rapport à lorsqu'il est pris au moins 2 heures après un repas et au moins 1 heure avant a repas pendant 7 jours.

Compte tenu de la variation normale du contenu et de la composition des repas, la prise de Теронред avec les repas peut entraîner une augmentation et des expositions très variables. Par conséquent, aucun aliment ne doit être consommé pendant au moins deux heures avant la prise de la dose de Теронред et pendant au moins une heure après la prise de la dose de Теронред. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau.

Distribution et liaison aux protéines

L'abiratérone est fortement liée (> 99%) aux protéines plasmatiques humaines, à l'albumine et à la glycoprotéine acide alpha-1. Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre (moyenne ± ET) est de 19 669 ± 13 358 L In vitro des études montrent qu'à des concentrations cliniquement pertinentes, l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone ne sont pas des substrats de la glycoprotéine P (P-gp) et que l'acétate d'abiratérone est un inhibiteur de la P-gp.

Métabolisme

Après administration orale d'acétate de 14C-abiratérone sous forme de gélules, l'acétate d'abiratérone est hydrolysé en abiratérone (métabolite actif). La conversion est probable par l'activité estérase (les estérases n'ont pas été identifiées) et n'est pas médiée par le CYP. Les deux principaux métabolites circulants de l'abiratérone dans le plasma humain sont le sulfate d'abiratérone (inactif) et le sulfate d'abiratérone à oxyde N (inactif), qui représentent environ 43% de l'exposition chacun. Le CYP3A4 et le SULT2A1 sont les enzymes impliquées dans la formation de sulfate d'abiratérone à oxyde N et SULT2A1 est impliqué dans la formation de sulfate d'abiratérone.

Excrétion

Chez les patients atteints de CRPC métastatique, la demi-vie terminale moyenne de l'abiratérone dans le plasma (moyenne ± ET) est de 12 ± 5 heures. Après administration orale d'acétate de 14C-abiratérone, environ 88% de la dose radioactive est récupérée dans les fèces et environ 5% dans l'urine. Les principaux composés présents dans les matières fécales sont l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone inchangés (environ 55% et 22% de la dose administrée, respectivement).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (N = 8) ou modérée (N = 8) (Child-Pugh classe A et B, respectivement) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique à l'abiratérone après une dose orale unique de 1 000 mg administrée à jeun a augmenté d'environ 1,1 fois et 3,6 fois chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique de base légère et modérée, respectivement. La demi-vie moyenne de l'abiratérone est prolongée jusqu'à environ 18 heures chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et jusqu'à environ 19 heures chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée.

Dans un autre essai, la pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (N = 8) de base (Child-Pugh classe C) et chez 8 sujets témoins sains ayant une fonction hépatique normale. L'exposition systémique (ASC) à l'abiratérone a été multipliée par 7 environ chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique de base sévère par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. De plus, la liaison moyenne aux protéines s'est avérée plus faible dans le groupe d'insuffisance hépatique sévère par rapport au groupe de fonction hépatique normal, ce qui a entraîné une double augmentation de la fraction de médicament libre chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Patients atteints de déficience rénale

La pharmacocinétique de l'abiratérone a été examinée chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (ESRD) selon un calendrier d'hémodialyse stable (N = 8) et chez des sujets témoins appariés ayant une fonction rénale normale (N = 8). Dans la cohorte ESRD de l'essai, une dose unique de 1 000 mg Теронред a été administrée à jeun 1 heure après la dialyse, et des échantillons pour l'analyse pharmacocinétique ont été prélevés jusqu'à 96 heures après la dose. L'exposition systémique à l'abiratérone après une dose orale unique de 1 000 mg n'a pas augmenté chez les sujets atteints d'insuffisance rénale terminale sous dialyse, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.