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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 21.03.2022
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Yi Li Xi & reg; es un antidiabético de tiazolidinediona que se indica como un suplemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control del azúcar en la sangre en adultos con diabetes mellitus tipo 2.
Importantes restricciones de aplicación
- Debido a su mecanismo de acción, Yi Li Xi solo es activo en presencia de insulina endógena. Por lo tanto, Yi Li Xi no debe usarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para tratar la cetoacidosis diabética.
- No se recomienda la administración conjunta de Yi Li Xi e insulina.
Yi Li Xi se puede administrar con una dosis inicial de 4 mg como una dosis diaria única o en 2 dosis divididas. En pacientes que no responden adecuadamente después de 8 a 12 semanas de tratamiento, la dosis se puede aumentar a 8 mg al día, según se determina reduciendo la glucosa plasmática en ayunas (FPG). Un aumento en la dosis de Yi Li Xi debe ir acompañado de un cuidadoso monitoreo de los eventos adversos relacionados con la retención de líquidos. Yi Li Xi puede tomarse con o sin alimentos.
La dosis diaria total de Yi Li Xi no debe exceder los 8 mg.
Los pacientes que reciben Yi Li Xi en combinación con otros agentes hipoglucemiantes pueden estar en riesgo de hipoglucemia y puede ser necesaria una reducción en la dosis del producto para el cuidado.
Poblaciones específicas de pacientes
Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis cuando Yi Li Xi se usa como monoterapia en pacientes con insuficiencia renal. Debido a que la metformina está contraindicada en tales pacientes, la administración concomitante de metformina y Yi Li Xi también está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
Las enzimas hepáticas deben medirse antes de comenzar el tratamiento con Yi Li Xi. la terapia con Yi Li Xi no debe iniciarse si el paciente muestra signos clínicos de enfermedad hepática activa o aumento de los niveles séricos de transaminasas (ALT> 2.5 X límite superior de la normalidad al comienzo de la terapia). Después de que comience Yi Li Xi, las enzimas hepáticas deben controlarse regularmente de acuerdo con el juicio clínico de los profesionales médicos.
Niños
Los datos no son suficientes para recomendar el uso pediátrico de Yi Li Xi.
- El inicio de Yi Li Xi en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) de clase III o IV está contraindicado.
- Uso en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a rosiglitazona o cualquiera de los ingredientes del producto.
WARNHINWEISE
Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.
VORSICHTSMAßNAHMEN
Herzinsuffizienz
Yi Li Xi kann wie andere thiazolidindione allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika eine Flüssigkeitsretention verursachen, die sich verschlimmern oder zu Herzinsuffizienz führen kann. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz beobachtet werden. Wenn sich diese Anzeichen und Symptome entwickeln, sollte die Herzinsuffizienz nach den aktuellen versorgungsstandards behandelt werden. Darüber hinaus muss ein absetzen oder eine Dosisreduktion von Rosiglitazon in Betracht gezogen werden.
Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) NYHA Klasse I und II, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Eine 52-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte echokardiographische Studie wurde an 224 Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus und NYHA-Klasse I oder II CHF (Ejektionsfraktion < 45%) auf hintergrund-Antidiabetika und CHF-Therapie. Ein unabhängiges Komitee führte eine Geblendete Bewertung von flüssigkeitsbedingten Ereignissen (einschließlich Herzinsuffizienz) und kardiovaskulären Krankenhausaufenthalten nach vordefinierten Kriterien durch (Entscheidung). Getrennt von der Entscheidung wurden andere kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse von den Ermittlern gemeldet. Obwohl kein behandlungsunterschied in der Veränderung der ejektionsfraktionen gegenüber dem Ausgangswert beobachtet wurde, wurden nach der Behandlung mit Yi Li Xi im Vergleich zu placebo während der 52-wöchigen Studie mehr kardiovaskuläre Nebenwirkungen beobachtet. (Siehe Tabelle 1.max.
In einer Langzeitstudie mit kardiovaskulärem Ausgang (RECORD) bei Patienten mit Typ-2-diabetes war die Inzidenz von Herzinsuffizienz bei Patienten , die mit Yi Li Xi behandelt wurden,höher [2,7% (61/2, 220) im Vergleich zur aktiven Kontrolle 1, 3% (29/2, 227), HR 2, 10 (95% CI: 1, 35, 3, 27)].
Die Einleitung von Yi Li Xi bei Patienten mit etablierter NYHA-Klasse III oder IV Herzinsuffizienz ist kontraindiziert. Yi Li Xi wird bei Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz nicht empfohlen.
Patienten mit akuten koronarsyndromen wurden in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Angesichts des Potenzials für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz bei Patienten mit einem akuten koronarereignis wird die Einleitung von Yi Li Xi für Patienten mit einem akuten koronarereignis nicht empfohlen, und ein absetzen von Yi Li Xi während dieser akuten phase sollte in Betracht gezogen werden.
Patienten mit NYHA-herzstatus der Klassen III und IV (mit oder ohne CHF) wurden in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Yi Li Xi wird bei Patienten mit NYHA-herzstatus der Klassen III und IV nicht empfohlen.
Kongestive Herzinsuffizienz Während der Koadministration von Yi Li Xi mit Insulin
In Studien, in denen Yi Li Xi insulin zugesetzt wurde, erhöhte Yi Li Xi das Risiko einer Herzinsuffizienz. Coadministration von Yi Li Xi und insulin wird nicht empfohlen.
In 7 kontrollierten, randomisierten doppelblindstudien mit einer Dauer von 16 bis 26 Wochen und die in eine Metaanalyse einbezogen wurden, wurden Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus randomisiert zur Gleichbehandlung von Yi Li Xi und insulin (N = 1,018) oder insulin (N = 815). In diesen 7 Studien wurde Yi Li Xi insulin zugesetzt. Diese Studien umfassten Patienten mit langjährigem diabetes (mittlere Dauer von 12 Jahren) und einer hohen Prävalenz vorbestehender Erkrankungen, einschließlich peripherer Neuropathie, Retinopathie, ischämischer Herzkrankheit, Gefäßerkrankungen und kongestiver Herzinsuffizienz. Die Gesamtzahl der Patienten mit emergenter kongestiver Herzinsuffizienz Betrug 23 (2.3%) und 8 (1.0%) in der Gruppe, die Yi Li Xi plus insulin bzw. die insulingruppe erhält.
Herzinsuffizienz in Beobachtungsstudien an Älteren Diabetikern, bei denen Yi Li Xi mit Pioglitazon Verglichen wurde
Drei Beobachtungsstudien an älteren Diabetikern (Alter 65 Jahre und älter) zeigten, dass Yi Li Xi das Risiko einer Herzinsuffizienz im Krankenhaus im Vergleich zur Anwendung von Pioglitazon statistisch signifikant erhöhte. Eine weitere Beobachtungsstudie bei Patienten mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren, die auch eine Analyse in einer subpopulation von Patienten beinhaltete > 65 Jahre alt, fand keinen statistisch signifikanten Anstieg der Notaufnahme Besuche oder Krankenhausaufenthalt für Herzinsuffizienz bei Patienten mit Yi Li Xi im Vergleich zu Pioglitazon in der älteren Untergruppe behandelt.
Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse
Daten aus langfristigen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Yi Li Xi im Vergleich zu metformin oder sulfonylharnstoffen, insbesondere einer kardiovaskulären outcome-Studie (RECORD), beobachteten keinen Unterschied in der gesamtmortalität oder in den wichtigsten unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) UND seinen Komponenten. Eine Metaanalyse von meist kurzfristigen Studien deutete auf ein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt mit Yi Li Xi im Vergleich zu placebo hin.
Kardiovaskuläre Ereignisse in Großen, Langfristigen, Prospektiven, Randomisierten, Kontrollierten Studien mit Yi Li Xi
Aufnahme einer prospektiv konzipiert kardiovaskulären outcome-Studie (mittlere follow-up 5.5 Jahre; 4.447 Patienten), verglichen die Zugabe von Yi Li Xi zu metformin oder einem Sulfonylharnstoff (N = 2.220) mit einer Kontrollgruppe von metformin plus Sulfonylharnstoff (N = 2.227) bei Patienten mit Typ-2-diabetes. Nicht-Minderwertigkeit wurde für den primären Endpunkt, kardiovaskulären Krankenhausaufenthalt oder kardiovaskulären Tod, für Yi Li Xi im Vergleich zur Kontrolle nachgewiesen [HR 0.99 (95% ): 0.85, 1.16)] kein insgesamt erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität. Die gefahrenverhältnisse für gesamtmortalität und STREITKOLBEN stimmten mit dem primären Endpunkt überein, und die 95% - KI Schloss in ähnlicher Weise einen 20% igen risikoanstieg für Yi Li Xi aus. Die gefahrenverhältnisse für die Komponenten von MACE waren 0.72 (95% ): 0.49, 1.06) für Schlaganfall, 1.14 (95%): 0.80, 1.63) für Myokardinfarkt und 0.84 (95% ): 0.59, 1.18) für kardiovaskulären Tod.
Die Ergebnisse der AUFZEICHNUNG werden im Einklang mit den Ergebnissen von 2 früheren langfristigen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien (für jede Prüfung >3 Jahre Dauer; insgesamt 9.620 Patienten) (siehe Abbildung 1). Bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz (DREAM-Studie) wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede für Keule UND Ihre Bestandteile zwischen Yi Li Xi und placebo beobachtet, obwohl die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse bei Probanden, die randomisiert zu Yi Li Xi in Kombination mit ramipril waren, höher war als bei Probanden, die randomisiert zu ramipril allein. Bei Typ-2-diabetes-Patienten, die eine orale wirkstoffmonotherapie einleiteten (ADOPT-Studie), wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede für KEULE und Ihre Bestandteile zwischen Yi Li Xi und metformin oder einem Sulfonylharnstoff beobachtet.
Abbildung 1: Gefahrenverhältnisse Für das Risiko von KEULE, Myokardinfarkt und Gesamtmortalität mit Yi Li Xi im Vergleich Zu einer Kontrollgruppe in Langzeitversuchen
Kardiovaskuläre Ereignisse in einer Gruppe von 52 Klinischen Studien
In einer Metaanalyse von 52 doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien zur Beurteilung der glukosesenkenden Wirksamkeit bei Typ-2-diabetes (mittlere Dauer 6 Monate) wurde ein statistisch signifikant erhöhtes myokardinfarktrisiko mit Yi Li Xi im Vergleich zu gepoolten Komparatoren beobachtet [0.4% gegenüber 0.3%; ODER 1.8, (95%): 1.03, 3.25)]. Ein statistisch nicht signifikantes erhöhtes MACE-Risiko wurde bei Yi Li Xi im Vergleich zu gepoolten Komparatoren (ODER 1) beobachtet.44, 95% CI: 0.95, 2.20). In den placebokontrollierten Studien ein statistisch signifikant erhöhtes myokardinfarktrisiko [0.4% gegenüber 0.2%, ODER 2.23 (95% ): 1.14, 4.64)] und statistisch nicht signifikant erhöhtes MACE-Risiko [0.7% gegenüber 0.5%, ODER 1.53 (95%): 0.94, 2.54)] mit Yi Li Xi beobachtet wurden. In den aktiv kontrollierten Studien gab es kein erhöhtes Risiko für Myokardinfarkt oder KEULE.
Mortalität in Beobachtungsstudien von Yi Li Xi im Vergleich zu Pioglitazon
Drei Beobachtungsstudien an älteren Diabetikern (Alter 65 Jahre und älter) zeigten, dass Yi Li Xi das Risiko einer gesamtmortalität im Vergleich zur Anwendung von Pioglitazon statistisch signifikant erhöhte. Eine Beobachtungsstudie an Patienten mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren ergab keinen Unterschied in der gesamtmortalität zwischen mit Yi Li Xi behandelten Patienten im Vergleich zu Pioglitazon und berichtete über ähnliche Ergebnisse bei der subpopulation von Patienten >65 Jahre. Eine weitere kleine, prospektive Beobachtungsstudie ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede für die CV-Mortalität und die gesamtmortalität bei Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, im Vergleich zu Pioglitazon.
Ödem
Yi Li Xi sollte bei Patienten mit ödemen mit Vorsicht angewendet werden. In einer klinischen Studie an gesunden Freiwilligen, die 8 Wochen lang einmal täglich 8 mg Yi Li Xi erhielten, gab es einen statistisch signifikanten Anstieg des mittleren plasmavolumens im Vergleich zu placebo.
Da thiazolidindione, einschließlich Rosiglitazon, Flüssigkeitsretention verursachen können, die sich verschlimmern oder zu Herzinsuffizienz führen kann, sollte Yi Li Xi bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.
In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Typ-2-diabetes wurde bei Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, ein leichtes bis mittelschweres ödem berichtet und kann dosisabhängig sein. Patienten mit anhaltendem ödem hatten häufiger unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit ödemen, wenn Sie mit einer Kombinationstherapie mit insulin und Yi Li Xi begonnen wurden.
Gewichtszunahme
Dosisbedingte Gewichtszunahme wurde mit Yi Li Xi allein und in Kombination mit anderen hypoglykämischen Wirkstoffen beobachtet (Tabelle 2). Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
In der postmarketing-Erfahrung gab es Berichte über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahmen und Gewichtszunahmen, die über die in klinischen Studien allgemein beobachteten Zunahmen hinausgingen. Patienten, bei denen solche Erhöhungen auftreten, sollten auf Flüssigkeitsansammlung und volumenbedingte Ereignisse wie übermäßiges ödem und kongestive Herzinsuffizienz untersucht werden.
Tabelle 2: Gewichtsveränderungen (kg) Vom Ausgangswert am Endpunkt während Klinischer Studien
Monotherapie | Dauer | Kontrollgruppe | Yi Li Xi 4 mg | Yi Li Xi 8 mg | |
Median (25th, 75th perzentiles) | Median (25th, 75th perzentiles) | Median (25th, 75th perzentiles) | |||
!"das ist ein ganz normaler Vorgang", sagte er der "Süddeutschen Zeitung"..9 (-2.8, 0.9) N = 210 | 1.0 (-0.9, 3.6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 | |||
52 Wochen | Sulfonylharnstoff | 2.0 (0, 4.0) N = 173 | 2.0 (-0.6, 4.0) N = 150 | 2.6 (0, 5.3) N = 157 | |
Kombinationstherapie | |||||
Sulfonylharnstoff | 24-26 Wochen | Sulfonylharnstoff | 0 (-1.0, 1.3) N = 1,155 | 2.2 (0.5, 4.0) N = 613 | 3.5 (1.4, 5.9) N = 841 |
Metformin | 26 Wochen | metformin | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 | 0.8 (-1.0, 2.6) N = 100 | 2.1 (0, 4.3) N = 184 |
Insulin | 26 Wochen | insulin | 0.9 (-0.5, 2.7) N = 162 | 4.1 (1.4, 6.3) N = 164 | 5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
Sulfonylharnstoff + metformin | 26 Wochen | Sulfonylharnstoff + metformin | 0.2 (-1.2, 1.6) N = 272 | 2.5 (0.8, 4.6) N = 275 | 4.5 (2.4, 7.3) N = 276 |
In einer 4-bis 6-jährigen Monotherapie-Vergleichsstudie (ADOPT) mit Patienten, bei denen kürzlich Typ-2-diabetes diagnostiziert wurde, der zuvor nicht mit Antidiabetika behandelt wurde , Betrug die mittlere gewichtsänderung (25., 75. Perzentile) gegenüber dem Ausgangswert nach 4 Jahren 3,5 kg (0,0, 8,1) für Yi Li Xi, 2,0 kg (-1,0, 4,8) für glyburid und -2,4 kg (-5,4, 0,5) für metformin.
In einer 24-wöchigen Studie an pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren, die täglich mit 4 bis 8 mg Yi Li Xi behandelt wurden , wurde eine mittlere Gewichtszunahme von 2, 8 kg (25., 75.
Hepatische Wirkungen
Leberenzyme sollten vor Beginn der Therapie mit Yi Li Xi bei allen Patienten und periodisch danach gemäß dem klinischen Urteil des medizinischen Fachpersonals gemessen werden. Die Therapie mit Yi Li Xi sollte bei Patienten mit erhöhten leberenzymwerten (ALT >2.5X Obere Grenze der normalen). Patienten mit leicht erhöhten Leberenzymen (ALT-Spiegel ≤ 2.DIE Obere Grenze des normalwerts) zu Studienbeginn oder während der Therapie mit Yi Li Xi sollte untersucht werden, um die Ursache für die Erhöhung des leberenzyms zu bestimmen. Die Einleitung oder Fortsetzung der Therapie mit Yi Li Xi bei Patienten mit leichten leberenzymerhöhungen sollte mit Vorsicht erfolgen und eine enge klinische Nachsorge umfassen, einschließlich der überwachung von Leberenzymen, um festzustellen, ob sich die leberenzymerhöhungen auflösen oder verschlimmern. Wenn zu jeder Zeit ALT Ebenen erhöhen >3X die Obere Grenze der normalen bei Patienten auf Therapie mit Yi Li Xi, leberenzymspiegel sollten so schnell wie möglich überprüft werden. Wenn ALT-Level bleiben >3X die Obere Grenze der normalen, Therapie mit Yi Li Xi sollte abgebrochen werden.
Wenn ein patient Symptome entwickelt, die auf eine leberfunktionsstörung hindeuten, zu denen ungeklärte übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkler Urin gehören können, sollten Leberenzyme überprüft werden. Die Entscheidung, ob der patient die Therapie mit Yi Li Xi fortsetzen soll, sollte sich bis zu laborbewertungen an klinischen urteilen orientieren. Wenn Gelbsucht beobachtet wird, sollte die medikamentöse Therapie abgebrochen werden.
Makulaödem
Bei einigen Diabetikern, die Yi Li Xi oder ein anderes thiazolidindion Einnahmen, wurde über makulaödeme nach der Markteinführung berichtet. Einige Patienten zeigten verschwommenes sehen oder verminderte Sehschärfe, aber einige Patienten scheinen bei einer routinemäßigen augenärztlichen Untersuchung diagnostiziert worden zu sein. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose eines makulaödems ein peripheres ödem. Einige Patienten hatten eine Verbesserung Ihres makulaödems nach absetzen von theirthiazolidindion. Patienten mit diabetes sollten gemäß den Versorgungsstandards der American Diabetes Association regelmäßige Augenuntersuchungen durch einen Augenarzt durchführen lassen. Darüber hinaus sollte jeder Diabetiker, der über visuelle Symptome jeglicher Art berichtet, unverzüglich an einen Augenarzt überwiesen werden, unabhängig von den zugrunde liegenden Medikamenten oder anderen körperlichen befunden des Patienten.
Brüche
Langzeitstudien (ADOPT und RECORD) zeigen eine erhöhte Inzidenz von Knochenbrüchen bei Patienten, insbesondere weiblichen Patienten, die Yi Li Xi einnehmen. Diese erhöhte Inzidenz wurde nach dem ersten behandlungsjahr festgestellt und blieb im Verlauf der Studie bestehen. Die meisten Frakturen bei den Frauen, die Yi Li Xi erhielten, traten in Oberarm, hand und Fuß auf. Diese frakturstellen unterscheiden sich von denen, die normalerweise mit postmenopausaler Osteoporose assoziiert sind (e.g., Hüfte oder Wirbelsäule). Andere Studien legen nahe, dass dieses Risiko auch für Männer gelten kann, obwohl das Frakturrisiko bei Frauen höher zu sein scheint als bei Männern. Das Frakturrisiko sollte bei der Versorgung von Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, berücksichtigt und die Beurteilung und Aufrechterhaltung der Knochengesundheit gemäß den aktuellen versorgungsstandards berücksichtigt werden.
Hämatologische Effekte
Bei Erwachsenen Patienten, die mit Yi Li Xi behandelt wurden, traten dosisabnahmen des mittleren Hämoglobins und hämatokrits auf. die beobachteten Veränderungen können mit dem bei der Behandlung mit Yi Li Xi beobachteten erhöhten Plasmavolumen zusammenhängen.
Diabetes Und Blutzuckerkontrolle
Patienten, die Yi Li Xi in Kombination mit anderen hypoglykämischen Wirkstoffen erhalten, können ein Risiko für eine Hypoglykämie haben, und eine Verringerung der Dosis des begleitmittels kann erforderlich sein.
Regelmäßige Nüchternblutzucker - und HbA1c-Messungen sollten durchgeführt werden, um das therapeutische ansprechen zu überwachen.
Eisprung
Die Therapie mit Yi Li Xi kann wie andere thiazolidindione bei einigen prämenopausalen anovulatorischen Frauen zum Eisprung führen. Infolgedessen können diese Patienten während der Einnahme von Yi Li Xi ein erhöhtes schwangerschaftsrisiko haben. Daher sollte eine adäquate Empfängnisverhütung bei prämenopausalen Frauen empfohlen werden. Dieser mögliche Effekt wurde in klinischen Studien nicht speziell untersucht, daher ist die Häufigkeit dieses Auftretens nicht bekannt.
Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht festgestellt wurde, ist die klinische Bedeutung dieses Befundes nicht bekannt. Wenn unerwartete Menstruationsstörungen auftreten, sollten die Vorteile einer fortgesetzten Therapie mit Yi Li Xi überprüft werden.
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung (Medikationsleitfaden) zu Lesen.
Es gibt mehrere Medikamente zur Behandlung von Typ-2-diabetes. Die Vorteile und Risiken jedes verfügbaren diabetes-Medikaments sollten bei der Auswahl eines bestimmten diabetes-Medikaments für einen bestimmten Patienten berücksichtigt werden.
Patienten sollten über Folgendes informiert werden:
- Yi Li Xi wird nicht für Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz empfohlen.
- eine Metaanalyse von meist kurzfristigen Studien deutete auf ein erhöhtes myokardinfarktrisiko mit Yi Li Xi im Vergleich zu placebo hin. Daten aus klinischen langzeitversuchen mit Yi Li Xi im Vergleich zu anderen antidiabetes-Wirkstoffen (metformin oder sulfonylharnstoffe), einschließlich einer kardiovaskulären outcome-Studie (RECORD), zeigten keinen Unterschied in der gesamtmortalität oder bei schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) und seinen Bestandteilen.
- Yi Li Xi wird nicht für Patienten empfohlen, die insulin einnehmen.
- die Behandlung von Typ-2-diabetes sollte eine diätkontrolle umfassen. Kalorienrestriktion, Gewichtsverlust und Bewegung sind für die richtige Behandlung des Diabetikers unerlässlich, da Sie zur Verbesserung der Insulinsensitivität beitragen. Dies ist nicht nur bei der primären Behandlung von Typ-2-diabetes wichtig, sondern auch bei der Aufrechterhaltung der Wirksamkeit der medikamentösen Therapie.
- es ist wichtig, die diätetischen Anweisungen einzuhalten und regelmäßig Blutzucker und glykosyliertes Hämoglobin testen zu lassen. Es kann 2 Wochen dauern, bis der Blutzucker gesenkt ist, und 2 bis 3 Monate, um die volle Wirkung von Yi Li Xi zu sehen.
- Blut wird entnommen, um Ihre Leberfunktion vor Beginn der Therapie und danach regelmäßig gemäß dem klinischen Urteil des medizinischen Fachpersonals zu überprüfen. Patienten mit ungeklärten Symptomen von übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder dunklem Urin sollten diese Symptome sofort Ihrem Arzt melden.
- Patienten, Bei denen bei Yi Li Xi eine ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahme oder ein ödem Auftritt oder bei denen Atemnot oder andere Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, sollten diese Symptome sofort Ihrem Arzt melden.
- Yi Li Xi kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
- Bei der Anwendung von Yi Li Xi in Kombination mit anderen hypoglykämischen Wirkstoffen sollten Patienten und Ihren Familienmitgliedern das Risiko einer Hypoglykämie, Ihre Symptome und Behandlung sowie Bedingungen, die für Ihre Entwicklung prädisponieren, erklärt werden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Eine 2-jährige karzinogenitätsstudie wurde an Charles River CD-1-Mäusen in Dosen von 0,4, 1,5 und 6 mg/kg/Tag in der Nahrung durchgeführt (höchste Dosis entspricht etwa dem 12-fachen der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Sprague-Dawley-Ratten wurden 2 Jahre lang durch orale Gabe in Dosen von 0,05, 0,3 und 2 mg/kg/Tag dosiert(höchste Dosis entspricht etwa der 10 - bzw.
Rosiglitazon war bei der Maus nicht krebserregend. Es gab eine Zunahme der Inzidenz von fetthyperplasie in der Maus bei Dosen ≥1.5 mg/kg/Tag (ungefähr 2 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Bei Ratten gab es einen signifikanten Anstieg der Inzidenz von gutartigen fettgewebetumoren (Lipomen) in Dosen ≥0.3 mg/kg/Tag (ungefähr 2 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Diese proliferativen Veränderungen bei beiden Arten werden aufgrund der anhaltenden pharmakologischen überstimulation von Fettgewebe in Betracht gezogen.
Mutagenese
Rosiglitazon war in den in-vitro-bakterientests für Genmutationen, dem in vitro - chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten, dem in-vivo-Maus-mikronukleustest und dem in-vivo/ - in-vitro - Ratten-UDS-Test nicht mutagen oder klastogen. Es gab einen kleinen (etwa 2-fachen) Anstieg der mutation im in vitro - mauslymphom-assay bei metabolischer Aktivierung.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Rosiglitazon hatte keine Auswirkungen auf die Paarung oder Fertilität männlicher Ratten, denen bis zu 40 mg/kg/Tag verabreicht wurden (ungefähr 116-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Rosiglitazon veränderte die östrouszyklizität (2 mg / kg / Tag) und reduzierte die Fertilität (40 mg/kg/Tag) weiblicher Ratten in Verbindung mit niedrigeren plasmaspiegeln von Progesteron und estradiol (etwa 20-bzw.). Bei 0 wurden keine derartigen Effekte festgestellt.2 mg / kg / Tag (ungefähr 3 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). Bei juvenilen Ratten, die im Alter von 27 Tagen bis zur Geschlechtsreife (mit bis zu 40 mg/kg/Tag) dosiert wurden, gab es keine Auswirkungen auf die männliche fortpflanzungsleistung oder auf die östrouszyklizität, die paarungsleistung oder die schwangerschaftsinzidenz bei Frauen (ungefähr 68-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis). In Affen, Rosiglitazon (0.6 und 4.3-und 15-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis) verringerte den Anstieg der follikelphase im serumestradiol mit einer daraus resultierenden Verringerung des luteinisierenden hormonanstiegs, eines niedrigeren progesteronspiegels in der Lutealphase und einer Amenorrhoe. Der Mechanismus für diese Effekte scheint eine direkte Hemmung der ovarialsteroidogenese zu sein.
Verwendung in Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C.
Alle Schwangerschaften haben ein hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Verlust oder andere unerwünschte Folgen, unabhängig von der arzneimittelexposition. Dieses hintergrundrisiko ist bei durch Hyperglykämie komplizierten Schwangerschaften erhöht und kann bei guter stoffwechselkontrolle verringert werden. Für Patienten mit diabetes oder Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte ist es unerlässlich, vor der Empfängnis und während der Schwangerschaft eine gute stoffwechselkontrolle aufrechtzuerhalten. Eine sorgfältige überwachung der glukosekontrolle ist bei solchen Patienten unerlässlich. Die meisten Experten empfehlen, dass die insulinmonotherapie während der Schwangerschaft angewendet wird, um den Blutzuckerspiegel so nahe wie möglich am Normalwert zu halten.
Menschliche Daten
Es wurde berichtet, dass Rosiglitazon die menschliche Plazenta überquert und im fötalen Gewebe nachweisbar ist. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Yi Li Xi sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Tierversuche
Es gab keine Auswirkungen auf die implantation oder den embryo mit Rosiglitazon-Behandlung während der frühen Schwangerschaft bei Ratten, aber die Behandlung während der mittleren späten Schwangerschaft war mit dem Tod des Fötus und der wachstumsverzögerung bei Ratten und Kaninchen verbunden. Teratogenität wurde bei Dosen von bis zu 3 mg/kg bei Ratten und 100 mg/kg bei Kaninchen (etwa 20-bzw. 75-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis) nicht beobachtet). Rosiglitazon verursachte plazentapathologie bei Ratten (3 mg / kg / Tag). Die Behandlung von Ratten während der Schwangerschaft durch Laktation reduzierte die Wurfgröße, die Lebensfähigkeit von Neugeborenen und das postnatale Wachstum, wobei die wachstumsverzögerung nach der Pubertät reversibel war. Bei Wirkungen auf Plazenta, embryo/Fötus und Nachkommen Betrug die Dosis ohne Wirkung 0.2 mg/kg/Tag bei Ratten und 15 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Diese no-effect-Spiegel sind ungefähr 4 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen menschlichen Tagesdosis. Rosiglitazon reduzierte die Anzahl der uterusimplantationen und lebenden Nachkommen, wenn Jugendliche weibliche Ratten im Alter von 27 Tagen bis zur Geschlechtsreife mit 40 mg/kg/Tag behandelt wurden (ungefähr 68-fache menschliche AUC bei der maximal empfohlenen Tagesdosis). Das no-effect-Niveau Betrug 2 mg / kg / Tag (ungefähr 4 mal menschliche AUC bei der maximal empfohlenen Tagesdosis). Es gab keinen Einfluss auf das Prä-oder postnatale überleben oder Wachstum.
Arbeit und Lieferung
Die Wirkung von Rosiglitazon auf Arbeit und Entbindung beim Menschen ist nicht bekannt.
Stillende Mütter
Drogenbezogenes material wurde in Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Yi Li Xi in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden, sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob die Stillzeit abgebrochen oder Yi Li Xi abgebrochen werden soll.
Pädiatrische Anwendung
Nach einem placebo-Einlauf einschließlich Ernährungsberatung wurden Kinder mit Typ-2-diabetes mellitus im Alter von 10 bis 17 Jahren mit einem mittleren Body-mass-index (BMI) von 33 kg/m randomisiert Behandlung mit 2 mg zweimal täglich von Yi Li Xi (n = 99) oder 500 mg zweimal täglich von metformin (n = 101) in einer 24-wöchigen, doppelblinden klinischen Studie. Wie erwartet nahm die FPG bei Patienten ab, die keine diabetesmedikation erhielten (n = 104) , und stieg bei Patienten, die während der Einlaufzeit von früheren Medikamenten (normalerweise metformin) (n = 90) zurückgezogen wurden. Nach mindestens 8-wöchiger Behandlung hatten 49% der mit Yi Li Xi und 55% der mit metformin behandelten Patienten Ihre Dosis verdoppelt, wenn FPG >126 mg/dL. Für die gesamte intent-to-treat-population, in Woche 24, die mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in HbA1c war -0.14% mit Yi Li Xi und -0.49% mit metformin. Es gab eine Unzureichende Anzahl von Patienten in dieser Studie, um statistisch festzustellen, ob diese beobachteten mittleren behandlungseffekte ähnlich oder unterschiedlich waren. Die behandlungseffekte unterschieden sich bei Patienten, die eine Therapie mit Antidiabetika ablehnten, und bei Patienten, die zuvor mit einer Antidiabetika-Therapie behandelt wurden (Tabelle 6).
Tabelle 6: Woche 24 FPG und HbA1c Ändern sich Gegenüber der letzten Grundlagenbeobachtung—vorwärts bei Kindern mit Baseline HbA1c durchgeführt >6.max.3 8.2 8.8 8.5 Wechsel von der Basislinie (Mittelwert) -0.7 -0.5 -0.4 0.1 Angepasste behandlungsdifferenza (Rosiglitazon-metformin)b (95% CI) 0.2 (-0.6, 0.9) 0.5 (-0.2, 1.3) % der Patienten mit ≥ 0.7% Abnahme von baseline 63% 52% 54% 31% a Änderung von baseline bedeutet sind kleinste Quadrate bedeutet Anpassung für baseline HbA1c, Geschlecht, und region.
bPositive Werte für die Differenz zugunsten metformin.
Die behandlungsunterschiede hingen vom BMI oder dem Ausgangsgewicht ab, so dass die Wirkungen von Yi Li Xi und metformin bei schwereren Patienten enger vergleichbar waren. Die mittlere Gewichtszunahme Betrug 2,8 kg mit Rosiglitazon und 0,2 kg mit metformin. Vierundfünfzig Prozent der mit Rosiglitazon behandelten Patienten und 32% der mit metformin behandelten Patienten gewannen ≥2 kg und 33% der mit Rosiglitazon behandelten Patienten und 7% der mit metformin behandelten Patienten gewannen & ge;5 kg in der Studie.
Nebenwirkungen, die in dieser Studie beobachtet wurden, werden in NEBENWIRKUNGENbeschrieben.
Abbildung 2: Mittlere HbAlc Im Laufe der Zeit in einer 24-Wöchigen Studie mit Yi Li Xi und Metformin bei Pädiatrischen Patienten — Drogen-naive Untergruppe
Geriatrische Anwendung
Ergebnisse der pharmakokinetischen populationsanalyse zeigten, dass das Alter die Pharmakokinetik von Rosiglitazon nicht signifikant beeinflusst. Daher sind keine dosisanpassungen für ältere Menschen erforderlich. In kontrollierten klinischen Studien keine Allgemeinen Unterschiede in Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren ( < 65 Jahre) Patienten wurden beobachtet.
Los siguientes efectos secundarios se explican en otra parte de la etiqueta:
- Insuficiencia cardíaca
- Eventos cardiovasculares adversos graves
- Edema
- Aumento de peso
- Efectos hepáticos
- Edema macular
- Fracturas
- Efectos hematológicos
- Ovulaciones
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Adultos
En ensayos clínicos, aproximadamente 9.900 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados con Yi Li Xi.
Experimentos a corto plazo con Yi Li Xi en monoterapia y en combinación con otros agentes hipoglucemiantes: La frecuencia y los tipos de eventos adversos informados como monoterapia en estudios clínicos a corto plazo con Yi Li Xi se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Efectos secundarios (≥5% en cada grupo de tratamiento) informados por los pacientes a corto plazoa estudios clínicos doble ciego con Yi Li Xi como monoterapia
término preferido | estudios clínicos con Yi Li Xi en monoterapia | |||
Monoterapia Yi Li Xi N = 2.526% | Placebo N = 601% | metformina N = 225% | sulfonilureasB N = 626% | |
Infección del tracto respiratorio superior | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
< | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
3 | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
Dolor de espalda | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
Hiperglucemia | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
< | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
Inflamación de los senos paranasales | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
1 | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
Hipoglucemia | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
a Los ensayos a corto plazo oscilaron entre 8 semanas y 1 año. b Incluye pacientes que reciben gliburida (N = 514), gliclazida (N = 91) o glipizida (N = 21)). |
En general, los tipos de efectos secundarios, independientemente de la causalidad, informados cuando se usó Yi Li Xi en combinación con una sulfonilurea o metformina, fueron similares a los de la monoterapia con Yi Li XI .
Los eventos de anemia y edema tendieron a informarse con mayor frecuencia en dosis más altas y generalmente fueron leves a moderadas y generalmente no requirieron la interrupción del tratamiento con Yi Li XI
Se informó anemia en estudios doble ciego en el 1.9% de los pacientes que recibieron Yi Li Xi como monoterapia, en comparación con el 0.7% con placebo, el 0.6% con sulfonilureas y el 2.2% con metformina. Los informes de anemia fueron en pacientes, con una combinación de Yi Li Xi y metformina (7, 1%) y una combinación de Yi Li Xi y sulfonilurea más metformina (6, 7%) fueron tratados, en comparación con la monoterapia con Yi Li Xi o en combinación con sulfonilurea (2o, 3%) más grande. Los niveles más bajos de hemoglobina / hematocrito antes del tratamiento en pacientes que han participado en estudios clínicos con una combinación de metformina pueden haber contribuido a una mayor tasa de informes previos a la muerte en estos estudios.
En ensayos clínicos, se informó edema en el 4,8% de los pacientes que recibieron Yi Li Xi en monoterapia, en comparación con el 1,3% con placebo, el 1,0% con sulfonilureas y el 2,2% con metformina. La tasa de notificación de edema fue mayor (12.4%) en Yi Li Xi 8 mg en combinaciones de sulfonilurea que en otras combinaciones, con la excepción de la insulina. En el 14,7% de los pacientes que recibieron Yi Li Xi, se informó edema en los estudios de combinación de insulina, en comparación con el 5,4% con insulina sola. Los informes de un nuevo inicio o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca ocurrieron al 1% para la insulina sola y al 2% (4 mg) y al 3% (8 mg) para la insulina en combinación con Yi Li Xi.
Los estudios de terapia combinada controlada con sulfonilureas han informado síntomas hipoglucemiantes leves a moderados que parecen depender de la dosis. Pocos pacientes se consideraron graves sobre la hipoglucemia (<1%) y algunos episodios de hipoglucemia (<1%). La hipoglucemia fue el evento adverso más comúnmente reportado en los estudios de combinación de insulina de dosis fija, aunque pocos pacientes se retiraron debido a la hipoglucemia (4 de 408 para Yi Li Xi más insulina y 1 de 203 para insulina sola). Las tasas de hipoglucemia, confirmadas por la concentración de azúcar en sangre capilares ≤ 50 mg / dL, fueron del 6% para la insulina sola y del 12% (4 mg) y del 14% (8 mg) para la insulina en combinación con Yi Li Xi.
Estudio a largo plazo con Yi Li Xi en monoterapia: Un estudio de 4 a 6 años (ADOPT) comparó el uso de Yi Li Xi (n = 1,456), gliburido (n = 1,441) y metformina (n = 1,454) como monoterapia en pacientes que recientemente han sido diagnosticados con diabetes tipo 2 que no había sido tratado previamente con medicamentos antidiabéticos. La Tabla 4 muestra los efectos secundarios independientemente de la causalidad; Las tasas se expresan por exposición de 100 pacientes-años (PY) para tener en cuenta las diferencias en la exposición a medicamentos de estudio en los 3 grupos de tratamiento.
Además, se han informado fracturas en un mayor número de mujeres tratadas con Yi Li Xi (9) 3%, 2.7 / 100 pacientes-años) en comparación con gliburida (3.5%, 1.3 / 100 pacientes-años) o metformina (5.1%, 1.5 / 100 pacientes-años). La mayoría de las fracturas en las mujeres que recibieron rosiglitazona se informaron en la parte superior del brazo, la mano y el pie. La incidencia observada de fracturas en pacientes masculinos fue similar en los 3 grupos de tratamiento.
Tabla 4: Eventos adversos en terapia [≥5 eventos por 100 años de paciente (PY)] en cada grupo de tratamiento Reportado en un estudio clínico de 4 a 6 años por Yi Li Xi como monoterapia (ADDED)
Nombre preferido | Yi Li Xi N = 1.456 PY = 4,954 | Gliburides N = 1.441 PY = 4,244 | Metformina N = 1.454 PY = 4,906 |
Nasofaringitis | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Dolor de espalda | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
3 | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infección del tracto respiratorio superior | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hipoglucemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
1 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Estudio a largo plazo con Yi Li Xi como terapia combinada (RECORD): REGISTRO (Rosiglitazona examinó los resultados cardíacos y la regulación de la glucemia en la diabetes) fue un multicéntrico, aleatorizado, abierto, estudio de no inferioridad en pacientes con diabetes tipo 2, que ha sido insuficientemente controlado, dosis máximas de metformina o sulfonilurea (gliburido, gliclazida o glimepirida) aleatorizado a la adición de yi li xi versus metformina o sulfonilurea por el momento para alcanzar el punto final cardiovascular combinado de muerte cardiovascular u hospitalización cardiovascular entre pacientes. El estudio incluyó pacientes, en el que la monoterapia con metformina o sulfonilurea ha fallado; esos, donde metformina (n = 2,222) falló, fueron aleatorizados, a Yi Li Xi como terapia complementaria (n = 1.117) o complemento de sulfonilurea (n = 1.105) para conseguir, y esos, en el que sulfonilurea (n = 2,225) falló, fueron asignados al azar para recibir Yi Li Xi como terapia complementaria (n = 1.103) o complemento de metformina (n = 1.122).). Los pacientes fueron tratados para apuntar a HbA1c ≤ 7% durante todo el estudio.
La edad promedio de los pacientes en este estudio fue de 58 años, el 52% eran hombres y la duración promedio del seguimiento fue de 5.5 años. Yi Li Xi mostró una inferioridad al control activo para el criterio de valoración primario de hospitalización cardiovascular o muerte cardiovascular (HR 0.99, IC 95%: 0.85-1.16). No hubo diferencias significativas entre los grupos para los puntos finales secundarios que no sean insuficiencia cardíaca congestiva (ver Tabla 5). La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva fue significativamente mayor en pacientes aleatorizados con Yi Li Xi.
Tabla 5: resultados cardiovasculares (CV) del estudio RECORD
Punto final primario | Yi Li Xi N = 2,220 | Contro activo l N = 2,227 | Relación de peligro | 95% CI |
CV de muerte u hospitalización CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Punto final secundario | ||||
Todas las causas de muerte | 136) | 157 | 0,86 | 0.68-1.08 |
CV muerte | 60 | 71 | 0,84 | 0.59-1.18 |
Infarto de miocardio | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
63 | 46 | 63 | 0,72 | 0.49-1.06 |
CV muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Insuficiencia cardíaca | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
Hubo una mayor incidencia de fracturas óseas en sujetos aleatorizados aleatorizados a Yi Li Xi además de metformina o sulfonilurea en comparación con los aleatorizados a metformina más sulfonilurea (8.3% vs. 5.3%). La mayoría de las fracturas se informaron en las extremidades superiores y las extremidades inferiores distales. El riesgo de fracturas parecía ser mayor en las mujeres en comparación con el control (11.5% versus 6.3%) que en los hombres en comparación con el control (5.3% versus 4.3%). Se requieren datos adicionales para determinar si existe un mayor riesgo de fractura en los hombres después de un período de seguimiento más largo.
Niños
Yi Li Xi se sometió a pruebas de seguridad en un solo estudio controlado activamente en pacientes pediátricos con diabetes tipo 2, en el que 99 fueron tratados con Yi Li Xi y 101 con metformina. Los efectos secundarios más comunes (> 10%) independientemente de la causalidad de Yi Li Xi o metformina fueron dolor de cabeza (17% versus 14%), náuseas (4% versus 11%), nasofaringitis (3% versus 12%) y diarrea (1 % versus 13%). En este estudio se informó un caso de cetoacidosis diabética en el grupo de metforming. También hubo 3 pacientes en el grupo de rosiglitazona que tenían FPG de aproximadamente 300 mg / dL, 2+ cetonuria y una mayor brecha aniónica.
Anomalías de laboratorio
Hematológico
En pacientes adultos tratados con Yi Li Xi, se produjeron disminuciones de la dosis con hemoglobina y hematocrito moderados (disminución media en estudios individuales de hasta 1.0 g / dL de hemoglobina y hasta 3.3% de hematocrito). Los cambios ocurrieron principalmente en los primeros 3 meses después de comenzar la terapia con Yi Li Xi o después de un aumento de dosis de Yi Li Xi. El curso y el alcance de la disminución fueron similares en pacientes tratados con una combinación de Yi Li Xi y otros agentes hipoglucemiantes o en monoterapia con Yi Li Xi. Los niveles previos al tratamiento de hemoglobina y hematocrito fueron más bajos en pacientes en estudios combinados de metformina y pueden haber contribuido a la mayor tasa de notificación de anemia. En un solo estudio en pacientes pediátricos, la hemoglobina y el hematocrito disminuyen (disminución media de 0.29 g / dL y 0.95% o.) fueron reportados. También se ha informado una ligera disminución en la hemoglobina y el hematocrito en pacientes pediátricos tratados con Yi Li Xi. El número de glóbulos blancos disminuyó ligeramente en pacientes adultos tratados con Yi Li Xi. Una disminución en los parámetros hematológicos puede estar relacionada con un aumento en el volumen plasmático observado en el tratamiento con Yi Li Xi.
Lípidos
Se han observado cambios lipídicos séricos en adultos después del tratamiento con Yi Li Xi. Se han informado pequeños cambios en los parámetros lipídicos séricos en niños tratados con Yi Li Xi durante 24 semanas.
Niveles de transaminasas séricas
En ensayos clínicos previos a la aprobación en 4.598 pacientes tratados con Yi Li Xi (exposición de 3.600 pacientes-años) y en un estudio a largo plazo de 4 a 6 años en 1.456 pacientes tratados con Yi Li Xi (exposición de 4.954 pacientes-años), no hubo evidencia de hepatotoxicidad relacionada con medicamentos.
En ensayos controlados previos a la aprobación, el 0.2% de los pacientes tratados con Yi Li Xi tuvieron un aumento en ALT> 3 veces el límite superior de la normalidad en comparación con el 0.2% en placebo y el 0.5% en comparadores activos. Los aumentos de ALT en pacientes tratados con Yi Li Xi fueron reversibles. Se encontró hiperbilirrubinemia en el 0.3% de los pacientes tratados con Yi Li Xi, en comparación con el 0.9% tratados con placebo y el 1% en pacientes tratados con comparadores activos. En ensayos clínicos previos a la aprobación, no hubo casos de reacciones a medicamentos idiosincrásicos que condujeron a insuficiencia hepática.
En el estudio ADOPT de 4 a 6 años, los pacientes tratados con Yi Li Xi (exposición de 4,954 años-paciente), gliburida (exposición de 4,244 años-paciente) o metformina (exposición de 4,906 años-paciente) como monoterapia tuvieron la misma tasa de ALT aumentar a> 3X límite superior de normal (0.
En el estudio RECORD, los pacientes asignados al azar a Yi Li Xi y metformina más sulfonilurea (exposición de 10.849 pacientes-años) además de metformina o sulfonilurea (exposición de 10.209 pacientes-años) tuvieron una tasa de aumento de ALT a ≥3X límite superior de lo normal de aproximadamente 0.2 o.
Experiencia post marketing
Además de los efectos secundarios informados en ensayos clínicos, los eventos descritos a continuación se identificaron durante el uso de Yi Li Xi después de la aprobación. Dado que estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer siempre una relación causal con la exposición a drogas.
Se han informado eventos adversos graves con o sin desenlace fatal en pacientes que reciben terapia con tiazolidinediona que pueden estar relacionados con la expansión del volumen (p. Ej. insuficiencia cardíaca, edema pulmonar y derrame pleural).
Hay informes posteriores a la comercialización con Yi Li Xi sobre hepatitis, elevaciones de enzimas hepáticas a 3 o más del límite superior del valor normal e insuficiencia hepática con y sin desenlace fatal, aunque no se ha encontrado causalidad.
Hay informes posteriores a la comercialización de erupción cutánea Yi Li Xi, prurito, urticaria, angioedema, reacción anafiláctica, síndrome de Stevens-Johnson.
solo hay datos limitados sobre sobredosis humana. En estudios clínicos en voluntarios, Yi Li Xi se administró en dosis orales únicas de hasta 20 mg y fue bien tolerado. En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de apoyo adecuado, que está determinado por el estado clínico del paciente.
Los pacientes con anomalías lipídicas no fueron excluidos de los estudios clínicos con Yi Li Xi. En todos los ensayos controlados de 26 semanas en todo el rango de dosis recomendado, Yi Li Xi fue monoterapia con un aumento en el colesterol total, LDL y HDL y una disminución en los ácidos grasos libres conectados. Estos cambios diferían estadísticamente significativamente de los controles de placebo o gliburida (Tabla 7).
El crecimiento de LDL se produjo principalmente durante los primeros 1 a 2 meses de la terapia con Yi Li Xi, y los niveles de LDL se mantuvieron por encima del valor inicial durante los estudios. En contraste, HDL continuó aumentando con el tiempo. Como resultado, la relación LDL / HDL alcanzó su punto máximo después de 2 meses de terapia y luego pareció disminuir con el tiempo. Debido a la naturaleza temporal de los cambios lipídicos, el estudio controlado con glicinuros de 52 semanas es el más relevante para evaluar los efectos a largo plazo sobre los lípidos. Al inicio del estudio, la semana 26 y la semana 52, las relaciones medias de LDL / HDL fueron 3.1, 3.2 y 3.0, cada una para Yi Li Xi 4 mg dos veces al día. Los valores correspondientes para gliburida fueron 3.2, 3.1 y 2.9. Las diferencias en el cambio desde el inicio entre Yi Li Xi y gliburida en la semana 52 fueron estadísticamente significativas.
El patrón de cambios de LDL y HDL después de la terapia con Yi Li Xi en combinación con otros agentes hipoglucemiantes fue generalmente similar al de Yi Li Xi en monoterapia.
Los cambios en los triglicéridos durante la terapia con Yi Li Xi fueron variables y generalmente no diferían estadísticamente de los controles de placebo o gliburidos. Máx.1 17.5 17.9 26.4 26.4 26.9 26.6 Cambio desde el valor inicial (media) + 0.2% -7.8% -14.7% -4 LDL N 19040037417516016133 Línea de base (media)% 123.7 126.8 125.3 142.7 141.9 142.1 142.1 Cambio desde el valor inicial (media) + 4.8% + 14.6% HDL N 208 429 436 184 170 170 145 Línea de base (media)% 44.1 44.4 43.0 47.2 47.7 48.4 48.3 Cambio desde la línea de base (media) + 8.0% + 11.4% + 14 a Los grupos se agruparon una vez al día y dos veces al día.
La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC) de rosiglitazona aumentan en proporción a la dosis en el rango de dosis terapéuticas (Tabla 8). La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.
Tabla 8: Parámetros farmacocinéticos medios (DE) para rosiglitazona Según dosis únicas orales (N = 32)
Parámetros | 1 mg de ayuno | 2 mg de ayuno | 8 mg de ayuno | 8 mg revestidos |
AUC0-inf (ng.h / ml) | 358 (112) | 733 (184) | 2.971 (730) | 2.890 (795) |
Cmax (ng / ml) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
CL / F (L / h) | 3.03 (0.87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2.97 (0.81) |
AUC = área bajo la curva; Cmax = concentración máxima; T½ = vida media terminal; CL / F = aclaramiento oral. |
Absorción
La biodisponibilidad absoluta de rosiglitazona es del 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la dosificación. La administración de rosiglitazona con alimentos no cambió la exposición total (AUC), pero hubo una disminución en la Cmáx en aproximadamente un 28% y un retraso en la Tmáx (1,75 horas). Estos cambios probablemente no sean clínicamente significativos; por lo tanto, Yi Li Xi puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución
El volumen medio de distribución oral (30%) de rosiglitazona es de aproximadamente 17,6 (30%) litros según un análisis de población farmacocinético. El 99.8% de la rosiglitazona se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.
Metabolismo
La rosiglitazona se metaboliza en gran medida sin excretar un fármaco inalterado en la orina. Las principales rutas del metabolismo fueron la N-desmetilación y la hidroxilación, seguidas de la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son mucho menos potentes que los padres y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante de la insulina de la rosiglitazona.
Los datos in vitro muestran que la rosiglitazona se metaboliza predominantemente por la isoenzima 2c8 del citocromo P450 (CYP), con CYP2C9 contribuyendo como una ruta lateral.
Eliminación
Después de la administración oral o intravenosa de [14C] el maleato de rosiglitazona era aproximadamente del 64% o. La vida media plasmática de [14C] el material relacionado varió de 103 a 158 horas.
Farmacocinética de la población En pacientes con diabetes tipo 2
Los análisis farmacocinéticos de la población de 3 grandes estudios clínicos, incluidos 642 hombres y 405 mujeres con diabetes tipo 2 (de 35 a 80 años), mostraron que la farmacocinética de rosiglitazona no se ve afectada por la edad, la raza, el tabaquismo o el consumo de alcohol. Se ha demostrado que tanto el aclaramiento oral (CL / F) como el volumen de distribución oral constante (Vss / F) aumentan al aumentar el peso corporal. El rango de valores predichos de CL / F y Vss / F varió en <1.7 veces y <2.3 veces sobre el rango de peso observado en estos análisis.. Además, se ha demostrado que la rosiglitazona CL / F está influenciada tanto por el peso como por el género y es menor en las pacientes femeninas (alrededor del 15%) .
However, we will provide data for each active ingredient