Tolvaptan

Tratamiento adjunto de la sobrecarga de volumen en insuficiencia cardíaca: Sobrecarga de volumen en insuficiencia cardíaca cuando no se obtiene una respuesta adecuada con otros diuréticos (p. Ej., Diuréticos de asa).

Limitaciones importantes: Tolvaptan debe usarse en combinación con otros diuréticos, por ejemplo, diuréticos de asa, tiazidas y antagonistas de la aldosterona.

Hipotremia : Tratamiento de la hiponatremia hipervolémica y euvolemica clínicamente significativa (suero sódico <125 mEq / L o hiponatremia menos marcada que es sintomática y ha resistido la corrección con restricción de líquidos), incluidos los pacientes con insuficiencia cardíaca y síndrome de hormona antidiurética inapropiada (SIADH).

Limitaciones importantes: los pacientes que requieren intervención para elevar el sodio sérico con urgencia para prevenir o tratar síntomas neurológicos graves no deben ser tratados con Tolvaptan.

No se ha establecido que elevar el sodio sérico con Tolvaptan proporcione un beneficio sintomático a los pacientes.

Esta guía de medicamentos proporciona información sobre el Tolvaptán marca de Tolvaptan. Tolvaptan es otra marca de Tolvaptan que no está cubierta en esta guía de medicamentos.

Tolvaptan (Tolvaptan) se usa para disminuir la disminución de la función renal en adultos que tienen enfermedad renal poliquística autosómica dominante.

Tolvaptan está disponible solo bajo un programa especial. Debe estar registrado en el programa y comprender los riesgos y beneficios de Tolvaptan.

Tolvaptan también se puede usar para fines no enumerados en esta guía de medicamentos.

Dosis habitual en adultos

Los pacientes deben estar en un hospital para iniciar y reiniciar la terapia para evaluar la respuesta terapéutica y porque la corrección demasiado rápida de la hiponatremia puede causar desmielinización osmótica, lo que resulta en disartria, mutismo, disfagia, letargo, cambios afectivos, cuadriparesis espástica, convulsiones, coma y muerte. .

La dosis inicial habitual para Tolvaptan es de 15 mg administrados una vez al día sin tener en cuenta las comidas. Aumente la dosis a 30 mg una vez al día, después de al menos 24 horas, hasta un máximo de 60 mg una vez al día, según sea necesario para alcanzar el nivel deseado de sodio sérico. No administre Tolvaptan durante más de 30 días para minimizar el riesgo de lesión hepática.

Durante el inicio y la titulación, controle con frecuencia los cambios en los electrolitos y el volumen del suero. Evite la restricción de líquidos durante las primeras 24 horas de terapia. Se debe informar a los pacientes que reciben Tolvaptan que pueden continuar la ingestión de líquido en respuesta a la sed.

Retirada de drogas

Después de la interrupción de Tolvaptan, se debe aconsejar a los pacientes que reanuden la restricción de líquidos y se deben controlar los cambios en el estado sérico del sodio y el volumen.

Coadministración con inhibidores de CYP 3A, inductores de CYP 3A e inhibidores de P-gp

Inhibidores de CYP 3A

Tolvaptan es metabolizado por CYP 3A, y el uso con inhibidores potentes de CYP 3A provoca un aumento marcado (5 veces) en la exposición. No se ha evaluado el efecto de los inhibidores moderados de CYP 3A sobre la exposición a Tolvaptan. Evite la administración conjunta de Tolvaptan y los inhibidores moderados de CYP 3A.

CYP 3A Inductores

Administración conjunta de Tolvaptan con potentes inductores de CYP 3A (p. Ej., rifampicina) reduce las concentraciones plasmáticas de Tolvaptan en un 85%. Por lo tanto, los efectos clínicos esperados de Tolvaptan pueden no observarse a la dosis recomendada. La respuesta del paciente debe ser monitoreada y la dosis ajustada en consecuencia.

Inhibidores de P-gp

Tolvaptan es un sustrato de P-gp. Administración conjunta de Tolvaptan con inhibidores de P-gp (p. Ej., ciclosporina) puede requerir una disminución en la dosis de Tolvaptan.

Cómo se suministra

Formas de dosificación y fortalezas

Tolvaptan (Tolvaptan) está disponible en tabletas de 15 mg y 30 mg.

Tolvaptan® (Tolvaptan) Las tabletas están disponibles en las siguientes concentraciones y paquetes.

Tolvaptán 15 Las tabletas mg son sin puntaje, azules, triangulares, poco profundas, grabadas con "OTSUKA" y "15" en un lado.

Blister de 10 NDC 59148-020-50

Tolvaptán 30 Las tabletas mg son sin puntaje, azul, redondo, poco profundo, grabado con "OTSUKA" y "30" en un lado.

Blister de 10 NDC 59148-021-50

Almacenamiento y manejo

Almacenar a 25 ° C (77 ° F), se permiten excursiones entre 15 ° C y 30 ° C (59 ° F a 86 ° F).

Mantener fuera del alcance de los niños.

Fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio, 101-8535 Japón. Distribuido y comercializado por Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Rockville, MD 20850. Revisado: febrero de 2014

Ver también:
¿Cuál es la información más importante que debo saber sobre Tolvaptan??

Tolvaptan está contraindicado en las siguientes condiciones:

Necesidad urgente de elevar el sodio sérico de manera aguda

Tolvaptan no se ha estudiado en un contexto de necesidad urgente de elevar el sodio sérico de manera aguda.

Incapacidad del paciente para sentir o responder adecuadamente a la sed

Los pacientes que no pueden regular automáticamente el equilibrio de líquidos tienen un riesgo sustancialmente mayor de incurrir en una corrección demasiado rápida de sodio sérico, hipernatremia e hipovolemia.

Hiponatremia hipovolémica

Los riesgos asociados con el empeoramiento de la hipovolemia, incluidas las complicaciones como la hipotensión y la insuficiencia renal, superan los posibles beneficios.

Uso concomitante de inhibidores potentes de CYP 3A

Ketoconazol 200 mg administrado con Tolvaptan aumentó la exposición a Tolvaptan en 5 veces. Se esperaría que dosis más grandes produzcan mayores aumentos en la exposición a Tolvaptan. No existe una experiencia adecuada para definir el ajuste de dosis que sería necesario para permitir el uso seguro de Tolvaptan con inhibidores potentes del CYP 3A como claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, nefazodona y telitromicina.

Pacientes anúricos

En pacientes que no pueden producir orina, no se puede esperar ningún beneficio clínico.

Hipersensibilidad

Tolvaptan está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad (p. Ej. shock anafiláctico, erupción generalizada) a Tolvaptan o cualquier componente del producto.

Use Tolvaptan según las indicaciones de su médico. Verifique la etiqueta en el medicamento para obtener instrucciones exactas de dosificación.

• Tolvaptan viene con una hoja de información adicional para el paciente llamada Guía de medicamentos. Léelo cuidadosamente. Léalo nuevamente cada vez que recupere Tolvaptan.
• Tome Tolvaptan por vía oral con o sin alimentos.
• No coma toronja ni beba jugo de toronja mientras esté tomando Tolvaptan.
• Continúa tomando Tolvaptan incluso si te sientes bien. No te pierdas ninguna dosis.
• Si olvida una dosis de Tolvaptan, tómela lo antes posible. Si es casi la hora de su próxima dosis, omita la dosis omitida y vuelva a su horario regular de dosificación. No tome 2 dosis a la vez. Si omite varias dosis de Tolvaptan, comuníquese con su médico para obtener instrucciones.

Hágale a su proveedor de atención médica cualquier pregunta que pueda tener sobre cómo usar Tolvaptan.

Este medicamento se usa para tratar niveles bajos de sal (sodio) en la sangre, lo que puede resultar de afecciones como insuficiencia cardíaca y ciertos desequilibrios hormonales. Tolvaptan pertenece a una clase de medicamentos conocidos como antagonistas de los receptores de vasopresina. Funciona al aumentar la cantidad de orina que produce, haciendo que su cuerpo se deshaga del agua extra. Esto ayuda a aumentar lentamente a niveles normales de sal (sodio) en la sangre.

Cómo usar Tolvaptan

Lea la Guía de medicamentos proporcionada por su farmacéutico antes de comenzar a usar Tolvaptan y cada vez que obtenga una recarga. Si tiene alguna pregunta, consulte a su médico o farmacéutico.

Tome este medicamento por vía oral con o sin alimentos, generalmente una vez al día o según las indicaciones de su médico. No debe tomar Tolvaptan por más de 30 días.

Para evitar perder demasiada agua corporal (deshidratación), tenga agua disponible para beber en todo momento mientras toma Tolvaptan. Beba cuando tenga sed a menos que su médico le indique lo contrario.

Use este medicamento regularmente para obtener el mayor beneficio. Para ayudarlo a recordar, tómelo a la misma hora todos los días. No pare y reinicie este medicamento por su cuenta. Es posible que deba volver a un hospital para reiniciar este medicamento. Informe a su médico de inmediato si deja de tomar este medicamento por algún motivo.

Evite comer toronja o beber jugo de toronja mientras usa este medicamento a menos que su médico le indique lo contrario. La toronja puede aumentar la cantidad de este medicamento en el torrente sanguíneo. Consulte a su médico o farmacéutico para obtener más detalles.

La dosis se basa en su condición médica y la respuesta al tratamiento.

Ver también:
Qué otras drogas afectarán a Tolvaptan?

Efectos de las drogas en Tolvaptán

Ketoconazol y otros inhibidores fuertes de CYP 3A

Tolvaptan se metaboliza principalmente por CYP 3A. El ketoconazol es un inhibidor fuerte de CYP 3A y también un inhibidor de P-gp. La administración conjunta de Tolvaptan y ketoconazol 200 mg al día da como resultado un aumento de 5 veces en la exposición a Tolvaptan. Administración conjunta de Tolvaptan con 400 mg de ketoconazol al día o con otros inhibidores potentes del CYP 3A (p. Ej., claritromicina, itraconazol, telitromicina, saquinavir, nelfinavir, ritonavir y nefazodona) a la dosis más alta etiquetada se espera que cause un aumento aún mayor en la exposición a Tolvaptan. Por lo tanto, Tolvaptan y los inhibidores potentes del CYP 3A no deben administrarse conjuntamente.

Inhibidores moderados de CYP 3A

El impacto de los inhibidores moderados del CYP 3A (p. Ej., eritromicina, fluconazol, aprepitant, diltiazem y verapamilo) sobre la exposición al tolvaptán coadministrado no se ha evaluado. Se esperaría un aumento sustancial en la exposición a Tolvaptan cuando Tolvaptan se coadministre con inhibidores moderados del CYP 3A. Por lo tanto, generalmente se debe evitar la administración conjunta de Tolvaptan con inhibidores moderados de CYP3A.

Jugo de pomelo

La administración conjunta de jugo de toronja y Tolvaptan produce un aumento de 1,8 veces en la exposición a Tolvaptan.

Inhibidores de P-gp

Se puede requerir una reducción en la dosis de Tolvaptan en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores de la P-gp, como p., ciclosporina, basada en la respuesta clínica.

Rifampina y otros inductores de CYP 3A

La rifampicina es un inductor de CYP 3A y P-gp. La administración conjunta de rifampicina y Tolvaptan reduce la exposición a Tolvaptan en un 85%. Por lo tanto, los efectos clínicos esperados de Tolvaptan en presencia de rifampicina y otros inductores (p. Ej., rifabutina, rifapentina, barbitúricos, fenitoína, carbamazepina y St. John's Wort) no se puede observar a los niveles de dosis habituales de Tolvaptan.

Es posible que deba aumentarse la dosis de Tolvaptan [Dosificación y administración (2.3) y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES (5.5)].

Lovastatina, digoxina, furosemida e hidroclorotiazida

La administración conjunta de lovastatina, digoxina, furosemida e hidroclorotiazida con Tolvaptán no tiene un impacto clínicamente relevante en la exposición a Tolvaptán.

Efectos de Tolvaptan sobre otras drogas

Digoxina

La digoxina es un sustrato P-gp. La administración conjunta de Tolvaptan con digoxina aumentó el AUC de digoxina en un 20% y la Cmáx en un 30%.

Warfarina, amiodarona, furosemida e hidroclorotiazida

La administración conjunta de Tolvaptan no parece alterar la farmacocinética de warfarina, furosemida, hidroclorotiazida o amiodarona (o su metabolito activo, desetilamiodarona) en un grado clínicamente significativo.

Lovastatina

Tolvaptan es un inhibidor débil de CYP 3A. La administración conjunta de lovastatina y Tolvaptan aumenta la exposición a lovastatina y su metabolito activo lovastatina-β hidroxiácido por factores de 1.4 y 1.3, respectivamente. Este no es un cambio clínicamente relevante.

Interacciones farmacodinámicas

Tolvaptan produce una mayor tasa de excreción / volumen de orina de 24 horas que la furosemida o la hidroclorotiazida. La administración concomitante de Tolvaptan con furosemida o hidroclorotiazida da como resultado una tasa de excreción / volumen de orina de 24 horas que es similar a la tasa después de la administración de Tolvaptan solo.

Aunque no se realizaron estudios de interacción específicos, en estudios clínicos Tolvaptan se usó concomitantemente con betabloqueantes, bloqueadores de los receptores de angiotensina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y diuréticos ahorradores de potasio. Las reacciones adversas de la hipercalemia fueron aproximadamente un 1-2% más altas cuando se administró Tolvaptan con bloqueadores de los receptores de angiotensina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y diuréticos ahorradores de potasio en comparación con la administración de estos medicamentos con placebo. Los niveles séricos de potasio deben controlarse durante la terapia concomitante con medicamentos.

Como antagonista del receptor V2, Tolvaptan puede interferir con la actividad agonista V2 de la desmopresina (dDAVP). En un sujeto masculino con enfermedad leve de Von Willebrand (vW), la infusión intravenosa de dDAVP 2 horas después de la administración de Tolvaptan oral no produjo los aumentos esperados en la actividad del Factor Antigen vW o del Factor VIII. No se recomienda administrar Tolvaptan con un agonista V2.

Ver también:
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de Tolvaptan??

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Sin embargo, la información sobre eventos adversos de los ensayos clínicos proporciona una base para identificar los eventos adversos que parecen estar relacionados con el uso de drogas y para tasas aproximadas.

En ensayos controlados con placebo de dosis múltiples, 607 pacientes hiponatremicos (suero sódico <135 mEq / L) fueron tratados con Tolvaptan. La edad media de estos pacientes fue de 62 años; El 70% de los pacientes eran hombres y el 82% eran caucásicos. Ciento ochenta y nueve (189) pacientes tratados con Tolvaptan tenían un suero de sodio <130 mEq / L, y 52 pacientes tenían un suero de sodio <125 mEq / L. La hiponatremia se atribuyó a la cirrosis en el 17% de los pacientes, insuficiencia cardíaca en el 68% y SIADH / otro en el 16%. De estos pacientes, 223 fueron tratados con la titulación de dosis recomendada (15 mg titulados a 60 mg según sea necesario para elevar el sodio sérico).

En general, más de 4.000 pacientes han sido tratados con dosis orales de Tolvaptan en ensayos clínicos abiertos o controlados con placebo. Aproximadamente 650 de estos pacientes tenían hiponatremia; aproximadamente 219 de estos pacientes hiponatremicos fueron tratados con Tolvaptan durante 6 meses o más.

Las reacciones adversas más comunes (incidencia ≥ 5% más que el placebo) observadas en dos ensayos de hiponatremia doble ciego controlados con placebo de 30 días en los que se administró Tolvaptan en dosis tituladas (15 mg a 60 mg una vez al día) fueron sed, sequedad boca, astenia, estreñimiento, polaquiuria o poliuria e hiperglucemia. En estos ensayos, el 10% (23/223) de los pacientes tratados con Tolvaptan interrumpieron el tratamiento debido a un evento adverso, en comparación con el 12% (26/220) de los pacientes tratados con placebo; no se produjo ninguna reacción adversa que produjera la interrupción de la medicación del ensayo con una incidencia> 1% en pacientes tratados con Tolvaptan.

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas informadas en pacientes tratados con Tolvaptan con hiponatremia (suero sódico <135 mEq / L) y a una tasa al menos un 2% mayor que los pacientes tratados con placebo en dos ensayos de 30 días, doble ciego, controlados con placebo . En estos estudios, 223 pacientes fueron expuestos a Tolvaptan (dosis inicial de 15 mg, titulada a 30 y 60 mg según sea necesario para elevar el sodio sérico). Los eventos adversos que resultaron en la muerte en estos ensayos fueron del 6% en pacientes tratados con Tolvaptan y del 6% en pacientes tratados con placebo.

Tabla 1: Reacciones adversas (> 2% más que placebo) en pacientes tratados con Tolvaptan en ensayos de hiponatremia doble ciego controlada por placebo

En un subgrupo de pacientes con hiponatremia (N = 475, sodio sérico <135 mEq / L) inscrito en doble ciego, ensayo controlado con placebo (La duración media del tratamiento fue de 9 meses) de pacientes con insuficiencia cardíaca que empeora, Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en pacientes tratados con Tolvaptan a una tasa al menos 2% mayor que el placebo: mortalidad (42% Tolvaptan, 38% placebo) náuseas (21% de tolvaptán, 16% de placebo) sed (12% de Tolvaptán, 2% de placebo) boca seca (7% de Tolvaptán, 2% de placebo) y poliuria o polaquiuria (4% de tolvaptán, 1% de placebo).

Sangrado gastrointestinal en pacientes con cirrosis

En pacientes con cirrosis tratados con Tolvaptan en los ensayos de hiponatremia, se notificó hemorragia gastrointestinal en 6 de 63 (10%) pacientes tratados con Tolvaptan y 1 de 57 (2%) pacientes tratados con placebo.

Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en <2% de los pacientes hiponatremicos tratados con Tolvaptan y a una tasa mayor que el placebo en ensayos doble ciego controlados con placebo (N = 607 Tolvaptan; N = 518 placebo) o en <2% de los pacientes en un ensayo no controlado de pacientes con hiponatremia (N = 111) y no se mencionan en otra parte de la etiqueta.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Coagulación intravascular diseminada

Trastornos cardíacos : Trombo intracardiaco, fibrilación ventricular

Investigaciones : Tiempo de protrombina prolongado

Trastornos gastrointestinales : Colitis isquémica

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Cetoacidosis diabética

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Rabdomiólisis

Sistema nervioso: Accidente cerebrovascular

Trastornos renales y urinarios: Hemorragia uretral

Sistema reproductivo y trastornos mamarios (hembra) : Hemorragia vaginal

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Embolia pulmonar, insuficiencia respiratoria

Trastorno vascular: Trombosis venosa profunda

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Tolvaptan. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de un tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Neurológica: Síndrome de desmielinización osmótica

Investigaciones : Hipernatremia

La eliminación del exceso de agua corporal libre aumenta la osmolalidad sérica y las concentraciones séricas de sodio. Todos los pacientes tratados con Tolvaptan, especialmente aquellos cuyos niveles séricos de sodio se vuelven normales, deben continuar siendo monitoreados para garantizar que el sodio sérico permanezca dentro de los límites normales. Si se observa hipernatremia, el tratamiento puede incluir disminuciones de la dosis o interrupción del tratamiento con Tolvaptan, combinado con la modificación de la ingesta o infusión de agua libre. Durante los ensayos clínicos de pacientes hiponatremicos, se informó hipernatremia como un evento adverso en el 0.7% de los pacientes que recibieron Tolvaptan vs. 0.6% de los pacientes que reciben placebo; El análisis de los valores de laboratorio demostró una incidencia de hipernatremia del 1,7% en pacientes que recibieron Tolvaptan vs. 0.8% en pacientes que reciben placebo.

Trastornos del sistema inmunitario

Reacciones de hipersensibilidad que incluyen shock anafiláctico y erupción generalizada.

Cada comprimido también contiene los siguientes ingredientes inactivos: almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa, lactosa monohidrato, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, estearato de magnesio y celulosa microcristalina, y FD&C azul no. 2 lagos de aluminio como colorante.

Tolvaptán es (±) -4 '- [(7-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-5-hidroxi-1H-1-benzazepin-1-il) carbonil] -o-tolu-m-toluidida. La fórmula empírica es C₂₆H₂₅ClN₂O₃ con un peso molecular de 448,94.