Tolvaptan

Дополнительное лечение перегрузки по объему при сердечной недостаточности: Объемная перегрузка при сердечной недостаточности, когда адекватный ответ не достигается с другими диуретиками (например, петлевые диуретики).

Важные ограничения: Толваптан следует использовать в сочетании с другими диуретиками, например, петлевыми диуретиками, тиазидами и антагонистами альдостерона.

Гипонатриемия : Лечение клинически значимой гиперволемической и эуволемической гипонатриемии (сывороточный натрий <125 мэкв / л или менее выраженная гипонатриемия, которая является симптоматической и сопротивляется коррекции с ограничением жидкости), включая пациентов с сердечной недостаточностью и синдромом неподходящего антидиуретического гормона (SIADH).

Важные ограничения: Пациенты, которым требуется вмешательство для срочного повышения уровня натрия в сыворотке крови для предотвращения или лечения серьезных неврологических симптомов, не должны лечиться толваптаном.

Не было установлено, что повышение уровня натрия в сыворотке с помощью толваптана обеспечивает симптоматическую пользу для пациентов.

Это руководство по лекарствам предоставляет информацию о Tolvaptan бренд Толваптан. Tolvaptan - это еще одна марка Tolvaptan, которая не включена в это руководство по лекарствам.

Толваптан (Tolvaptan) используется для замедления снижения функции почек у взрослых, имеющих аутосомно-доминантную поликистозную болезнь почек.

Толваптан доступен только по специальной программе. Вы должны быть зарегистрированы в программе и понимать риски и преимущества Tolvaptan.

Толваптан также может использоваться для целей, не перечисленных в этом руководстве по лекарствам.

Обычная дозировка у взрослых

Пациенты должны находиться в больнице для начала и повторного начала терапии, чтобы оценить терапевтический ответ, и потому что слишком быстрая коррекция гипонатриемии может вызвать осмотическую демиелинизацию, приводящую к дисартрии, мутизму, дисфагии, вялости, аффективным изменениям, спастическому квадрипарезу, судорогам, коме и смерти.

Обычная начальная доза для Толваптана составляет 15 мг один раз в день без учета еды. Увеличьте дозу до 30 мг один раз в день, по крайней мере, через 24 часа, максимум до 60 мг один раз в день, что необходимо для достижения желаемого уровня сывороточного натрия. Не вводите Толваптан более 30 дней, чтобы минимизировать риск повреждения печени.

Во время инициации и титрования часто отслеживают изменения в электролитах и объеме сыворотки. Избегайте ограничения жидкости в течение первых 24 часов терапии. Пациентам, получающим толваптан, следует рекомендовать продолжать прием жидкости в ответ на жажду.

Снятие наркотиков

После прекращения приема Толваптана пациентам следует рекомендовать возобновить ограничение жидкости и контролировать их на предмет изменений сывороточного натрия и объемного статуса.

Совместное управление с ингибиторами CYP 3A, индукторами CYP 3A и ингибиторами P-gp

Ингибиторы CYP 3A

Толваптан метаболизируется CYP 3A, и использование с сильными ингибиторами CYP 3A вызывает заметное (5-кратное) увеличение воздействия. Влияние умеренных ингибиторов CYP 3A на воздействие толваптана не оценивалось. Избегайте совместного введения Tolvaptan и умеренных ингибиторов CYP 3A.

Индукторы CYP 3A

Совместное введение толваптана с мощными индукторами CYP 3A (например,., рифампин) снижает концентрацию толваптана в плазме на 85%. Следовательно, ожидаемые клинические эффекты Толваптана могут не наблюдаться в рекомендуемой дозе. Ответ пациента должен контролироваться, а доза корректируется соответствующим образом.

Ингибиторы P-gp

Толваптан является субстратом P-gp. Совместное введение толваптана с ингибиторами P-gp (например,.циклоспорин) может потребовать снижения дозы толваптана.

Как поставляется

Дозировка форм и сильных сторон

Толваптан (Толваптан) выпускается в таблетках по 15 и 30 мг.

Толваптан® (Толваптан) таблетки доступны в следующих сильных сторонах и упаковках.

Толваптан 15 таблетки мг не имеют запаха, синие, треугольные, мелко выпуклые, с нанесенными надписями «OTSUKA» и «15» на одной стороне.

Блистер 10 NDC 59148-020-50

Толваптан 30 таблетки мг не забиты, синие, круглые, мелко выпуклые, с нанесенными надписями «OTSUKA» и «30» на одной стороне.

Блистер 10 NDC 59148-021-50

Хранение и обработка

Хранить при 25 ° C (77 ° F), экскурсии разрешены от 15 ° C до 30 ° C (от 59 ° F до 86 ° F).

Хранить в недоступном для детей месте.

Изготовлено Otsuka Pharmaceutical Co.ООО.Токио, 101-8535 Япония. Распространяется и продается Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Роквилл, MD 20850. Пересмотрено: февраль 2014 г

Смотрите также:
Какую самую важную информацию я должен знать о Толваптане?

Толваптан противопоказан при следующих условиях:

Срочно нужно резко повысить уровень натрия в сыворотке

Толваптан не был изучен в условиях срочной необходимости остро повышать уровень натрия в сыворотке.

Неспособность пациента чувствовать или адекватно реагировать на жажду

Пациенты, которые не могут автоматически регулировать баланс жидкости, подвергаются существенно повышенному риску чрезмерно быстрой коррекции сывороточного натрия, гипернатриемии и гиповолемии.

Гиповолемическая гипонатриемия

Риски, связанные с ухудшением гиповолемии, включая такие осложнения, как гипотония и почечная недостаточность, перевешивают возможные преимущества.

Одновременный прием сильных ингибиторов CYP 3A

Кетоконазол 200 мг, вводимый с толваптаном, увеличивал воздействие толваптана в 5 раз. Ожидается, что более крупные дозы приведут к большему увеличению воздействия толваптана. Не существует достаточного опыта для определения коррекции дозы, которая потребовалась бы для безопасного использования толваптана с сильными ингибиторами CYP 3A, такими как кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, нефазодон и телитромицин.

Анурические пациенты

У пациентов, неспособных сделать мочу, никакой клинической пользы ожидать не ожидается.

Гиперчувствительность

Толваптан противопоказан пациентам с гиперчувствительностью (например,. анафилактический шок, генерализованная сыпь) на толваптан или любой компонент продукта.

Используйте Толваптан по указанию вашего доктора. Проверьте этикетку на лекарстве для точных инструкций дозирования.

• Толваптан поставляется с дополнительным информационным листом для пациентов, который называется «Руководство по лекарствам». Прочитайте это внимательно. Читайте это снова каждый раз, когда вы пополняете Tolvaptan.
• Принимайте Толваптан внутрь с едой или без.
• Не ешьте грейпфрут и не пейте грейпфрутовый сок во время приема Толваптана.
• Продолжайте принимать Толваптан, даже если вы чувствуете себя хорошо. Не пропустите ни одной дозы.
• Если вы пропустите дозу Толваптана, примите ее как можно скорее. Если время для следующей дозы почти пришло, пропустите пропущенную дозу и вернитесь к своему обычному графику дозирования. Не принимайте 2 дозы одновременно. Если вы пропустите несколько доз Tolvaptan, обратитесь к врачу за инструкциями.

Задайте своему врачу любые ваши вопросы о том, как использовать Tolvaptan.

Этот препарат используется для лечения низкого уровня соли (натрия) в крови, что может быть результатом таких состояний, как сердечная недостаточность и определенные гормональные дисбалансы. Толваптан относится к классу лекарств, известных как антагонисты рецепторов вазопрессина. Он работает, увеличивая количество мочи, которое вы делаете, заставляя ваше тело избавляться от лишней воды. Это помогает медленно увеличивать до нормального уровня соли (натрия) в крови.

Как использовать Толваптан

Прочитайте Руководство по лекарствам, предоставленное вашим фармацевтом, прежде чем начать использовать Tolvaptan и каждый раз, когда вы получаете пополнение. Если у вас есть какие-либо вопросы, проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Принимайте это лекарство внутрь с пищей или без нее, обычно один раз в день или по указанию врача. Вы не должны принимать Толваптан дольше 30 дней.

Чтобы не потерять слишком много воды для тела (обезвоживание), имейте воду, которую можно пить в любое время во время приема Толваптана. Пейте, когда хотите пить, если иное не предписано врачом.

Регулярно используйте этот препарат, чтобы получить максимальную пользу от него. Чтобы помочь вам вспомнить, принимайте его в одно и то же время каждый день. Не останавливайте и перезапускайте это лекарство самостоятельно. Возможно, вам придется вернуться в больницу, чтобы возобновить прием этого лекарства. Немедленно сообщите своему врачу, если вы перестанете принимать это лекарство по любой причине.

Не употребляйте грейпфрут или грейпфрутовый сок во время использования этого лекарства, если ваш врач не проинструктирует вас об ином. Грейпфрут может увеличить количество этого лекарства в крови. Проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом для получения более подробной информации.

Дозировка основана на вашем состоянии здоровья и реакции на лечение.

Смотрите также:
Какие другие наркотики повлияют на Толваптан?

Влияние наркотиков на Толваптан

Кетоконазол и другие сильные ингибиторы CYP 3A

Толваптан метаболизируется главным образом CYP 3A. Кетоконазол является сильным ингибитором CYP 3A, а также ингибитором P-gp. Совместное введение толваптана и кетоконазола по 200 мг в день приводит к 5-кратному увеличению воздействия толваптана. Совместное введение толваптана с 400 мг кетоконазола в день или с другими сильными ингибиторами CYP 3A (например,.кларитромицин, итраконазол, телитромицин, саквинавир, нелфинавир, ритонавир и нефазодон) в самой высокой меченой дозе, как ожидается, вызовет еще большее увеличение воздействия толваптана. Таким образом, Tolvaptan и сильные ингибиторы CYP 3A не должны вводиться совместно.

Умеренные ингибиторы CYP 3A

Влияние умеренных ингибиторов CYP 3A (например,.эритромицин, флуконазол, апрепитант, дилтиазем и верапамил) на воздействие совместно вводимого толваптана не оценивалось. Ожидается существенное увеличение воздействия толваптана при одновременном назначении толваптана с умеренными ингибиторами CYP 3A. Поэтому следует избегать совместного введения толваптана с умеренными ингибиторами CYP3A.

Грейпфрутовый сок

Совместное введение грейпфрутового сока и толваптана приводит к увеличению воздействия толваптана в 1,8 раза.

Ингибиторы P-gp

Снижение дозы Толваптана может потребоваться у пациентов, одновременно получавших ингибиторы P-gp, такие как, например,.циклоспорин, основанный на клиническом ответе.

Рифампин и другие индукторы CYP 3A

Рифампин является индуктором CYP 3A и P-gp. Совместное применение рифампина и толваптана снижает воздействие толваптана на 85%. Следовательно, ожидаемые клинические эффекты толваптана в присутствии рифампина и других индукторов (например,.рифабутин, рифапентин, барбитураты, фенитоин, карбамазепин и св. John's Wort) не может наблюдаться при обычных уровнях дозы Tolvaptan.

Доза Толваптана, возможно, должна быть увеличена [Дозировка и администрация (2.3) и ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ (5.5)].

Ловастатин, дигоксин, фуросемид и гидрохлоротиазид

Совместное введение ловастатина, дигоксина, фуросемида и гидрохлоротиазида с толваптаном не оказывает клинически значимого влияния на воздействие толваптана.

Влияние Толваптана на другие наркотики

Дигоксин

Дигоксин является субстратом P-gp. Совместное введение толваптана с дигоксином увеличило AUC дигоксина на 20% и Cmax на 30%.

Варфарин, амиодарон, фуросемид и гидрохлоротиазид

Совместное введение толваптана, по-видимому, не изменяет фармакокинетику варфарина, фуросемида, гидрохлоротиазида или амиодарона (или его активного метаболита, дезетиламиодарона) в клинически значимой степени.

Ловастатин

Толваптан является слабым ингибитором CYP 3A. Совместное введение ловастатина и толваптана увеличивает воздействие ловастатина и его активного метаболита ловастатин-β гидроксикислоты с помощью факторов 1,4 и 1,3 соответственно. Это не клинически значимое изменение.

Фармакодинамические взаимодействия

Толваптан производит больший 24-часовой объем мочи / скорость экскреции, чем фуросемид или гидрохлоротиазид. Одновременный прием Толваптана с фуросемидом или гидрохлоротиазидом приводит к 24-часовому объему / скорости экскреции мочи, которая аналогична скорости после одного только введения Толваптана.

Хотя конкретные исследования взаимодействия не проводились, в клинических исследованиях Толваптан использовался одновременно с бета-блокаторами, блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и калийсберегающими диуретиками. Побочные реакции гиперкалиемии были примерно на 1-2% выше, когда Толваптан вводили с блокаторами ангиотензиновых рецепторов, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и калийсберегающими диуретиками по сравнению с введением этих препаратов плацебо. Уровни калия в сыворотке следует контролировать во время сопутствующей лекарственной терапии.

Как антагонист рецептора V2, Толваптан может влиять на агонистическую активность V2 десмопрессина (dDAVP). У мужчины с легкой болезнью фон Виллебранда (vW) внутривенная инфузия dDAVP через 2 часа после приема перорального препарата Толваптан не вызывала ожидаемого увеличения активности фактора VW антигена или фактора VIII. Не рекомендуется вводить Толваптан с агонистом V2.

Смотрите также:
Каковы возможные побочные эффекты Толваптана?

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике. Информация о нежелательных явлениях из клинических испытаний, однако, обеспечивает основу для выявления нежелательных явлений, которые, по-видимому, связаны с употреблением наркотиков, и для аппроксимации показателей.

В многодозовых плацебо-контролируемых исследованиях 607 пациентов с гипонатрием (сывороточный натрий <135 мг-экв / л) получали тольваптан. Средний возраст этих пациентов составил 62 года; 70% пациентов были мужчинами и 82% были кавказцами. Сто восемьдесят девять (189) пациентов, получавших толваптан, имели сывороточный натрий <130 мг-экв / л, а у 52 пациентов - сывороточный натрий <125 мг-экв / л. Гипонатриемия была приписана циррозу у 17% пациентов, сердечной недостаточности у 68% и SIADH / других у 16%. Из этих пациентов 223 получали рекомендованную дозу титрования (15 мг титровали до 60 мг по мере необходимости для повышения уровня натрия в сыворотке).

В целом, более 4000 пациентов были обработаны пероральными дозами Толваптана в открытых или плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Приблизительно у 650 из этих пациентов была гипонатриемия; приблизительно 219 из этих пациентов с гипонатрием получали тольваптан в течение 6 месяцев и более.

Наиболее распространенными побочными реакциями (заболеваемость ≥ на 5% больше, чем плацебо), наблюдаемыми в двух 30-дневных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях гипонатриемии, в которых Толваптан вводили в титрованных дозах (от 15 до 60 мг один раз в день), были жажда, сухость рот, астения, запоры, поллакиурия или полиурия и гипергликемия. В этих исследованиях 10% (23/223) пациентов, получавших толваптан, прекратили лечение из-за неблагоприятного события по сравнению с 12% (26/220) пациентов, получавших плацебо; неблагоприятная реакция, приводящая к прекращению приема пробного препарата, не возникала при частоте> 1% у пациентов, получавших толваптан.

В таблице 1 перечислены побочные реакции, отмеченные у пациентов, получавших толваптан, с гипонатриемией (сывороточный натрий <135 мэкв / л) и со скоростью, по меньшей мере, на 2% больше, чем у пациентов, получавших плацебо, в двух 30-дневных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. ,. В этих исследованиях 223 пациента подвергались воздействию толваптана (начальная доза 15 мг, титрованная до 30 и 60 мг по мере необходимости для повышения уровня натрия в сыворотке). Неблагоприятные события, приводящие к смерти в этих исследованиях, составляли 6% у пациентов, получавших тольваптан, и 6% у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 1: Неблагоприятные реакции (> на 2% больше, чем плацебо) у пациентов, получавших толваптан, в исследованиях гипонатриемии с двойным слепым и плацебо-контролируемым контролем

В подгруппе пациентов с гипонатриемией (N = 475, сыворотка натрия <135 мэкв / л) зачислен в двойной слепой, плацебо-контролируемое исследование (средняя продолжительность лечения составила 9 месяцев) пациентов с обострением сердечной недостаточности, у пациентов, получавших тольваптан, наблюдались следующие побочные реакции со скоростью, по меньшей мере, на 2% превышающей уровень плацебо: смертность (42% Толваптан, 38% плацебо) тошнота (21% Толваптан, 16% плацебо) жажда (12% Толваптан, 2% плацебо) сухой рот (7% Толваптан, 2% плацебо) и полиурия или поллакиурия (4% Толваптан, 1% плацебо).

Желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с циррозом печени

У пациентов с циррозом, получавших толваптан в исследованиях гипонатриемии, желудочно-кишечные кровотечения были зарегистрированы у 6 из 63 (10%) пациентов, получавших толваптан, и у 1 из 57 (2%) пациентов, получавших плацебо.

Следующие побочные реакции имели место у <2% пациентов с гипонатрием, получавших тольваптан, и со скоростью, превышающей плацебо в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (N = 607 Толваптан; N = 518 плацебо) или у <2% пациентов в неконтролируемом исследовании пациентов с гипонатриемией (N = 111) и не упоминаются в других местах на этикетке.

Расстройства крови и лимфатической системы : Распространенная внутрисосудистая коагуляция

Сердечные расстройства: Внутрижелудочный тромб, фибрилляция желудочков

Расследования: Протромбиновое время продлено

Желудочно-кишечные расстройства : Ишемический колит

Нарушения обмена веществ и питания: Диабетический кетоацидоз

Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: Рабдомиолиз

Нервная система: Цереброваскулярная авария

Почечные и мочевые расстройства: Уретральное кровоизлияние

Репродуктивная система и заболевания молочной железы (женщины): Вагинальное кровоизлияние

Респираторные, грудной и средостения расстройства: Легочная эмболия, дыхательная недостаточность

Сосудистое расстройство: Тромбоз глубоких вен

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Tolvaptan после одобрения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неизвестного размера, не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.

Неврология: Синдром осмотической демиелинизации

Расследования: Гипернатриемия

Удаление избытка свободной воды в организме повышает осмоляльность сыворотки и концентрацию натрия в сыворотке. Все пациенты, получавшие Толваптан, особенно те, у которых уровень натрия в сыворотке крови становится нормальным, должны продолжать контролироваться, чтобы гарантировать, что уровень натрия в сыворотке остается в пределах нормы. Если наблюдается гипернатриемия, лечение может включать снижение дозы или прерывание лечения толваптаном в сочетании с модификацией свободного потребления или инфузии. Во время клинических испытаний пациентов с гипонатрием гипернатриемия была отмечена как неблагоприятное событие у 0,7% пациентов, получавших толваптан против. 0,6% пациентов, получавших плацебо; анализ лабораторных показателей показал частоту гипернатриемии 1,7% у пациентов, получавших толваптан против. 0,8% у пациентов, получающих плацебо.

Расстройства иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок и генерализованную сыпь.

Каждая таблетка также содержит следующие неактивные ингредиенты: кукурузный крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, моногидрат лактозы, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза, а также FD & C blue no. 2 алюминиевых озера в качестве красителя.

Толваптан является (±) -4 '- [(7-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-5-гидрокси-1H-1-бензазепин-1-ил) карбонил] -o-Толу-m-толуидид. Эмпирическая формула C₂₆H₂₅ClN₂O₃ с молекулярной массой 448,94.