Tolvaptan

Traitement auxiliaire de la surcharge volumique dans l'insuffisance cardiaque : Surcharge volumique en insuffisance cardiaque lorsqu'une réponse adéquate n'est pas obtenue avec d'autres diurétiques (par exemple, les diurétiques de l'anse).

Limitations importantes: Tolvaptan doit être utilisé en association avec d'autres diurétiques, par exemple, les diurétiques de l'anse, les thiazides et les antagonistes de l'aldostérone.

Hyponatrémie: Traitement de l'hyponatrémie hypervolémique et euvolémique cliniquement significative (sérum sodique <125 mEq / L ou hyponatrémie moins marquée qui est symptomatique et a résisté à la correction avec restriction hydrique), y compris les patients atteints d'insuffisance cardiaque et de syndrome d'hormone antidiurétique inappropriée (SIADH).

Limitations importantes: les patients nécessitant une intervention pour élever du sodium sérique de toute urgence pour prévenir ou traiter les symptômes neurologiques graves ne doivent pas être traités par Tolvaptan.

Il n'a pas été établi que l'augmentation du sodium sérique avec Tolvaptan offre un bénéfice symptomatique aux patients.

Ce guide de médicaments fournit des informations sur le Tolvaptan marque de Tolvaptan. Tolvaptan est une autre marque de Tolvaptan qui n'est pas couverte dans ce guide de médicaments.

Tolvaptan (Tolvaptan) est utilisé pour ralentir le déclin de la fonction rénale chez les adultes atteints d'une maladie rénale polykystique autosomique dominante.

Tolvaptan n'est disponible que dans le cadre d'un programme spécial. Vous devez être inscrit au programme et comprendre les risques et les avantages de Tolvaptan.

Tolvaptan peut également être utilisé à des fins non répertoriées dans ce guide de médicaments.

Posologie habituelle chez les adultes

Les patients doivent être hospitalisés pour l'initiation et la réinitialisation du traitement pour évaluer la réponse thérapeutique et parce qu'une correction trop rapide de l'hyponatrémie peut provoquer une démyélinisation osmotique entraînant une dysarthrie, un mutisme, une dysphagie, une léthargie, des changements affectifs, une quadripèse spastique, des convulsions, coma et mort.

La dose initiale habituelle de Tolvaptan est de 15 mg administrés une fois par jour sans égard aux repas. Augmentez la dose à 30 mg une fois par jour, après au moins 24 heures, jusqu'à un maximum de 60 mg une fois par jour, au besoin pour atteindre le niveau souhaité de sodium sérique. N'administrez pas Tolvaptan pendant plus de 30 jours pour minimiser le risque de lésion hépatique.

Pendant l'initiation et la titration, surveiller fréquemment les changements dans les électrolytes sériques et le volume. Évitez la restriction hydrique pendant les 24 premières heures de traitement. Les patients recevant Tolvaptan doivent être informés qu'ils peuvent continuer à s'ingérer dans le liquide en réponse à la soif.

Retrait de drogue

Après l'arrêt de Tolvaptan, les patients doivent être avisés de reprendre la restriction hydrique et doivent être surveillés pour les changements dans le sodium sérique et l'état volumique.

Co-administration avec les inhibiteurs du CYP 3A, les inducteurs du CYP 3A et les inhibiteurs de la P-gp

Inhibiteurs du CYP 3A

Le tolvaptan est métabolisé par le CYP 3A et son utilisation avec de forts inhibiteurs du CYP 3A entraîne une augmentation marquée (5 fois) de l'exposition. L'effet des inhibiteurs modérés du CYP 3A sur l'exposition au Tolvaptan n'a pas été évalué. Évitez la co-administration de Tolvaptan et d'inhibiteurs modérés du CYP 3A.

Inducteurs CYP 3A

Co-administration de Tolvaptan avec de puissants inducteurs du CYP 3A (par ex., rifampicine) réduit les concentrations plasmatiques de Tolvaptan de 85%. Par conséquent, les effets cliniques attendus de Tolvaptan peuvent ne pas être observés à la dose recommandée. La réponse du patient doit être surveillée et la dose ajustée en conséquence.

Inhibiteurs de la P-gp

Tolvaptan est un substrat de P-gp. Co-administration de Tolvaptan avec des inhibiteurs de la P-gp (par ex., cyclosporine) peut nécessiter une diminution de la dose de Tolvaptan.

Comment fourni

Formes posologiques et forces

Tolvaptan (Tolvaptan) est disponible en comprimés de 15 mg et 30 mg.

Tolvaptan® (Tolvaptan) les comprimés sont disponibles dans les dosages et emballages suivants.

Tolvaptan 15 les comprimés de mg sont non marqués, bleus, triangulaires, peu convexes, portant l'inscription «OTSUKA» et «15» sur une face.

Blister de 10 NDC 59148-020-50

Tolvaptan 30 les comprimés de mg sont non marqués, bleus, ronds, peu convexes, gravés «OTSUKA» et «30» sur une face.

Blister de 10 NDC 59148-021-50

Stockage et manutention

Conserver à 25 ° C (77 ° F), excursions autorisées entre 15 ° C et 30 ° C (59 ° F à 86 ° F).

Tenir hors de portée des enfants.

Fabriqué par Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., Tokyo, 101-8535 Japon. Distribué et commercialisé par Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Rockville, MD 20850. Révisé: février 2014

Voir aussi:
Quelles sont les informations les plus importantes que je devrais connaître sur Tolvaptan?

Tolvaptan est contre-indiqué dans les conditions suivantes:

Besoin urgent d'élever le sodium sérique de manière aiguë

Tolvaptan n'a pas été étudié dans un contexte de besoin urgent d'augmenter le sodium sérique de manière aiguë.

Incapacité du patient à ressentir ou à répondre de manière appropriée à la soif

Les patients qui sont incapables de réguler automatiquement l'équilibre hydrique courent un risque considérablement accru de subir une correction trop rapide du sodium sérique, de l'hypernatrémie et de l'hypovolémie.

Hypovolémie hyponatrémie

Les risques associés à une aggravation de l'hypovolémie, y compris des complications telles que l'hypotension et l'insuffisance rénale, l'emportent sur les avantages possibles.

Utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP 3A

Le kétoconazole 200 mg administré avec le tolvaptan a augmenté l'exposition au tolvaptan de 5 fois. Des doses plus importantes devraient entraîner une augmentation plus importante de l'exposition au Tolvaptan. L'expérience n'est pas adéquate pour définir l'ajustement de la dose qui serait nécessaire pour permettre une utilisation sûre de Tolvaptan avec de forts inhibiteurs du CYP 3A tels que la clarithromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, l'indinavir, le nelfinavir, le saquinavir, la néfazodone et la télithromycine.

Patients anuriques

Chez les patients incapables de faire de l'urine, aucun bénéfice clinique n'est attendu.

Hypersensibilité

Tolvaptan est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité (par ex. choc anaphylactique, éruption cutanée généralisée) à Tolvaptan ou à tout composant du produit.

Utilisez Tolvaptan comme indiqué par votre médecin. Vérifiez l'étiquette sur le médicament pour obtenir des instructions de dosage exactes.

• Tolvaptan est livré avec une fiche d'information supplémentaire sur les patients appelée guide de médicaments. Lisez-le attentivement. Relisez-le à chaque fois que vous faites recharger Tolvaptan.
• Prenez Tolvaptan par voie orale avec ou sans nourriture.
• Ne mangez pas de pamplemousse et ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant que vous prenez du Tolvaptan.
• Continuez à prendre Tolvaptan même si vous vous sentez bien. Ne manquez aucune dose.
• Si vous manquez une dose de Tolvaptan, prenez-la dès que possible. S'il est presque temps pour votre prochaine dose, sautez la dose oubliée et revenez à votre schéma posologique habituel. Ne prenez pas 2 doses à la fois. Si vous manquez plusieurs doses de Tolvaptan, contactez votre médecin pour obtenir des instructions.

Posez à votre fournisseur de soins de santé toutes vos questions sur la façon d'utiliser Tolvaptan.

Ce médicament est utilisé pour traiter de faibles niveaux de sel (sodium) dans le sang, qui peuvent résulter de conditions telles que l'insuffisance cardiaque et certains déséquilibres hormonaux. Tolvaptan appartient à une classe de médicaments appelés antagonistes des récepteurs de la vasopressine. Il agit en augmentant la quantité d'urine que vous faites, ce qui fait que votre corps se débarrasse de l'eau supplémentaire. Cela aide à augmenter lentement à des niveaux normaux de sel (sodium) dans le sang.

Comment utiliser Tolvaptan

Lisez le guide des médicaments fourni par votre pharmacien avant de commencer à utiliser Tolvaptan et chaque fois que vous obtenez une recharge. Si vous avez des questions, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Prenez ce médicament par voie orale avec ou sans nourriture, généralement une fois par jour ou selon les directives de votre médecin. Vous ne devez pas prendre Tolvaptan plus de 30 jours.

Pour éviter de perdre trop d'eau corporelle (déshydratation), buvez de l'eau à tout moment pendant que vous prenez Tolvaptan. Buvez lorsque vous avez soif, sauf indication contraire de votre médecin.

Utilisez ce médicament régulièrement pour en tirer le meilleur parti. Pour vous aider à vous souvenir, prenez-le à la même heure chaque jour. N'arrêtez pas et ne redémarrez pas ce médicament par vous-même. Vous devrez peut-être retourner à l'hôpital pour redémarrer ce médicament. Informez immédiatement votre médecin si vous arrêtez de prendre ce médicament pour une raison quelconque.

Évitez de manger du pamplemousse ou de boire du jus de pamplemousse en utilisant ce médicament, sauf indication contraire de votre médecin. Le pamplemousse peut augmenter la quantité de ce médicament dans votre circulation sanguine. Consultez votre médecin ou votre pharmacien pour plus de détails.

La posologie est basée sur votre état de santé et votre réponse au traitement.

Voir aussi:
Quels autres médicaments affecteront Tolvaptan?

Effets des drogues sur Tolvaptan

Kétoconazole et autres inhibiteurs puissants du CYP 3A

Le tolvaptan est métabolisé principalement par le CYP 3A. Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du CYP 3A et également un inhibiteur de la P-gp. La co-administration de Tolvaptan et de kétoconazole 200 mg par jour entraîne une augmentation de 5 fois de l'exposition au Tolvaptan. Co-administration de Tolvaptan avec 400 mg de kétoconazole par jour ou avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP 3A (par ex., clarithromycine, itraconazole, télithromycine, saquinavir, nelfinavir, ritonavir et néfazodone) à la dose la plus élevée étiquetée devraient entraîner une augmentation encore plus importante de l'exposition au tolvaptan. Ainsi, le tolvaptan et les inhibiteurs puissants du CYP 3A ne doivent pas être co-administrés.

Inhibiteurs modérés du CYP 3A

L'impact des inhibiteurs modérés du CYP 3A (par ex., érythromycine, fluconazole, aprépitant, diltiazem et vérapamil) sur l'exposition au Tolvaptan co-administré n'a pas été évalué. Une augmentation substantielle de l'exposition au Tolvaptan serait attendue lorsque Tolvaptan est co-administré avec des inhibiteurs modérés du CYP 3A. La co-administration de Tolvaptan avec des inhibiteurs modérés du CYP3A doit donc généralement être évitée.

Jus de pamplemousse

La co-administration de jus de pamplemousse et de Tolvaptan entraîne une augmentation de 1,8 fois de l'exposition au Tolvaptan.

Inhibiteurs de la P-gp

Une réduction de la dose de Tolvaptan peut être nécessaire chez les patients traités en concomitance avec des inhibiteurs de la P-gp, tels que par ex., cyclosporine, basée sur la réponse clinique.

Rifampine et autres inducteurs du CYP 3A

La rifampine est un inducteur du CYP 3A et de la P-gp. La co-administration de rifampicine et de Tolvaptan réduit l'exposition au Tolvaptan de 85%. Par conséquent, les effets cliniques attendus de Tolvaptan en présence de rifampicine et d'autres inducteurs (par ex., rifabutine, rifapentine, barbituriques, phénytoïne, carbamazépine et St. Le millepertuis) ne peut pas être observé aux doses habituelles de Tolvaptan.

La dose de Tolvaptan peut devoir être augmentée [Dosage et administration (2.3) et AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS (5.5)].

Lovastatine, digoxine, furosémide et hydrochlorothiazide

La co-administration de lovastatine, de digoxine, de furosémide et d'hydrochlorothiazide avec Tolvaptan n'a aucun impact cliniquement significatif sur l'exposition au Tolvaptan.

Effets du tolvaptan sur d'autres drogues

Digoxine

La digoxine est un substrat P-gp. La co-administration de Tolvaptan avec la digoxine a augmenté l'ASC de la digoxine de 20% et la Cmax de 30%.

Warfarine, Amiodarone, Furosémide et Hydrochlorothiazide

La co-administration de Tolvaptan ne semble pas modifier la pharmacocinétique de la warfarine, du furosémide, de l'hydrochlorothiazide ou de l'amiodarone (ou de son métabolite actif, la deséthylamiodarone) à un degré cliniquement significatif.

Lovastatine

Le tolvaptan est un faible inhibiteur du CYP 3A. La co-administration de lovastatine et de Tolvaptan augmente l'exposition à la lovastatine et à son métabolite actif lovastatine-β hydroxyacide par des facteurs de 1,4 et 1,3, respectivement. Ce n'est pas un changement cliniquement pertinent.

Interactions pharmacodynamiques

Le tolvaptan produit un volume / taux d'excrétion d'urine supérieur à 24 heures que le furosémide ou l'hydrochlorothiazide. L'administration concomitante de Tolvaptan avec du furosémide ou de l'hydrochlorothiazide entraîne un volume / taux d'excrétion d'urine de 24 heures qui est similaire au taux après l'administration de Tolvaptan seul.

Bien qu'aucune étude d'interaction spécifique n'ait été réalisée, dans les études cliniques, Tolvaptan a été utilisé en concomitance avec des bêta-bloquants, des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des diurétiques d'épargne potassique. Les effets indésirables de l'hyperkaliémie étaient environ 1 à 2% plus élevés lorsque Tolvaptan a été administré avec des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des diurétiques épargneurs de potassium par rapport à l'administration de ces médicaments avec le placebo. Les taux sériques de potassium doivent être surveillés pendant le traitement concomitant par la drogue.

En tant qu'antagoniste des récepteurs V2, Tolvaptan peut interférer avec l'activité agoniste V2 de la desmopressine (dDAVP). Chez un sujet masculin atteint d'une légère maladie de Von Willebrand (vW), la perfusion intraveineuse de dDAVP 2 heures après l'administration de Tolvaptan oral n'a pas produit les augmentations attendues de l'activité de vW Factor Antigen ou Factor VIII. Il n'est pas recommandé d'administrer Tolvaptan avec un agoniste V2.

Voir aussi:
Quels sont les effets secondaires possibles de Tolvaptan?

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique. Les informations sur les événements indésirables des essais cliniques fournissent cependant une base pour identifier les événements indésirables qui semblent liés à la consommation de drogues et pour approximer les taux.

Dans les essais contrôlés contre placebo à doses multiples, 607 patients hyponatrémiques (sérum sodique <135 mEq / L) ont été traités avec Tolvaptan. L'âge moyen de ces patients était de 62 ans; 70% des patients étaient des hommes et 82% étaient de race blanche. Cent quatre-vingt-neuf (189) patients traités par Tolvaptan avaient un sodium sérique <130 mEq / L, et 52 patients avaient un sodium sérique <125 mEq / L. L'hyponatrémie a été attribuée à la cirrhose chez 17% des patients, à l'insuffisance cardiaque chez 68% et au SIADH / autre chez 16%. Parmi ces patients, 223 ont été traités avec la titration de la dose recommandée (15 mg titrés à 60 mg au besoin pour augmenter le sodium sérique).

Dans l'ensemble, plus de 4 000 patients ont été traités avec des doses orales de Tolvaptan dans des essais cliniques ouverts ou contrôlés contre placebo. Environ 650 de ces patients souffraient d'hyponatrémie; environ 219 de ces patients hyponatrémiques ont été traités par Tolvaptan pendant 6 mois ou plus.

Les effets indésirables les plus courants (incidence ≥ 5% de plus que le placebo) observés dans deux essais d'hyponatrémie contrôlés contre placebo de 30 jours au cours desquels Tolvaptan a été administré à des doses titrées (15 mg à 60 mg une fois par jour) étaient soif, sécheresse bouche, asthénie, constipation, pollakiurie ou polyurie et hyperglycémie. Dans ces essais, 10% (23/223) des patients traités par Tolvaptan ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable, contre 12% (26/220) des patients sous placebo; aucun effet indésirable entraînant l'arrêt du médicament d'essai ne s'est produit à une incidence> 1% chez les patients traités par Tolvaptan.

Le tableau 1 répertorie les effets indésirables rapportés chez les patients traités par Tolvaptan atteints d'hyponatrémie (sérum sodique <135 mEq / L) et à un taux au moins 2% supérieur à celui des patients sous placebo chez deux patients sous placebo de 30 jours, en double aveugle, contrôlés contre placebo. essais. Dans ces études, 223 patients ont été exposés au Tolvaptan (dose initiale de 15 mg, titrée à 30 et 60 mg au besoin pour augmenter le sodium sérique). Les événements indésirables entraînant la mort dans ces essais étaient de 6% chez les patients traités par Tolvaptan et de 6% chez les patients sous placebo.

Tableau 1: Effets indésirables (> 2% de plus que le placebo) chez les patients traités par Tolvaptan dans les essais d'hyponatrémie contrôlés par placebo en double aveugle

Dans un sous-groupe de patients souffrant d'hyponatrémie (N = 475, sodium sérique <135 mEq / L) inscrit en double aveugle, essai contrôlé par placebo (la durée moyenne du traitement était de 9 mois) des patients présentant une insuffisance cardiaque aggravante, les effets indésirables suivants sont survenus chez des patients traités par Tolvaptan à un taux au moins 2% supérieur au placebo: mortalité (42% de Tolvaptan, 38% placebo) nausée (21% Tolvaptan, 16% placebo) soif (12% Tolvaptan, 2% placebo) bouche sèche (7% Tolvaptan, 2% placebo) et polyurie ou pollakiurie (4% Tolvaptan, 1% placebo).

Saignement gastro-intestinal chez les patients atteints de cirrhose

Chez les patients atteints de cirrhose traités par Tolvaptan dans les essais d'hyponatrémie, des saignements gastro-intestinaux ont été rapportés chez 6 patients sur 63 (10%) traités par Tolvaptan et 1 patient sur 57 (2%) traités par placebo.

Les effets indésirables suivants sont survenus chez <2% des patients hyponatrémiques traités par Tolvaptan et à un taux supérieur au placebo dans les essais contrôlés versus placebo en double aveugle (N = 607 Tolvaptan; N = 518 placebo) ou chez <2% des patients dans un essai non contrôlé de patients souffrant d'hyponatrémie (N = 111) et ne sont pas mentionnés ailleurs sur l'étiquette.

Troubles du sang et du système lymphatique: Coagulation intravasculaire disséminée

Troubles cardiaques: Thrombus intracardiaque, fibrillation ventriculaire

Enquêtes: Temps de prothrombine prolongé

Troubles gastro-intestinaux: Colite ischémique

Troubles du métabolisme et de la nutrition: Acidocétose diabétique

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs: Rhabdomyolyse

Système nerveux: Accident vasculaire cérébral

Troubles rénaux et urinaires: Hémorragie urétrale

Système reproducteur et troubles mammaires (femmes) : Hémorragie vaginale

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: Embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire

Trouble vasculaire: Thrombose veineuse profonde

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Tolvaptan. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Neurologique: Syndrome de démyélinisation osmotique

Enquêtes: Hypernatrémie

L'élimination de l'excès d'eau corporelle libre augmente l'osmolalité sérique et les concentrations sériques de sodium. Tous les patients traités par Tolvaptan, en particulier ceux dont les taux sériques de sodium deviennent normaux, doivent continuer à être surveillés pour garantir que le sodium sérique reste dans les limites normales. Si une hypernatrémie est observée, la prise en charge peut inclure des diminutions de dose ou une interruption du traitement par Tolvaptan, associées à une modification de l'apport ou de la perfusion d'eau libre. Au cours des essais cliniques de patients hyponatrémiques, une hypernatrémie a été rapportée comme un événement indésirable chez 0,7% des patients recevant Tolvaptan vs. 0,6% des patients recevant un placebo; l'analyse des valeurs de laboratoire a démontré une incidence d'hypernatrémie de 1,7% chez les patients recevant Tolvaptan vs. 0,8% chez les patients recevant un placebo.

Troubles du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité, y compris choc anaphylactique et éruption cutanée généralisée.

Chaque comprimé contient également les ingrédients inactifs suivants: amidon de maïs, hydroxypropylcellulose, lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, stéarate de magnésium et cellulose microcristalline, et bleu FD&C no. 2 lacs en aluminium comme colorant.

Le tolvaptan est (±) -4 '- [(7-chloro-2,3,4,5-tétrahydro-5-hydroxy-1H-1-benzazépine-1-yl) carbonyl] -o-tolu-m-toluidide. La formule empirique est C₂₆H₂₅ClN₂O₃ d'un poids moléculaire de 448,94.