Ranexa

Los pacientes deben recibir el Suplemento de embalaje de Ranexa y la Tarjeta de alerta para el paciente y recibir instrucciones de presentar su alerta de paciente y su lista de medicamentos a su médico cada vez que visite.

Dosis

Ranexa está disponible en tabletas retardadas de 375 mg, 500 mg y 750 mg.

Adultos: la dosis inicial recomendada de Ranexa es de 375 mg dos veces al día. Después de 2-4 semanas, la dosis debe ajustarse a 500 mg dos veces al día y, según la respuesta del paciente, ajustarse a una dosis máxima recomendada de 750 mg dos veces al día.

Si un paciente tiene efectos secundarios relacionados con el tratamiento (p. Ej. mareos, náuseas o vómitos), es posible que Ranexa deba subtitularse a 500 mg o 375 mg dos veces al día. Si los síntomas no se resuelven después de la reducción de la dosis, se debe suspender el tratamiento.

Tratamiento simultáneo con CYP3A4 e inhibidores de la glicoproteína P (P-gp): Se recomienda una titulación cuidadosa de la dosis en pacientes tratados con inhibidores moderados de CYP3A4 (p. Ej. diltiazem, fluconazol, eritromicina) o inhibidores de la P-gp (p. ej. verapamilo, ciclosporina).

La administración simultánea de inhibidores potentes de CYP3A4 está contraindicada.

Insuficiencia renal: Se recomienda una titulación cuidadosa de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 ml / min). Ranexa está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min).

disfunción hepática: Se recomienda una titulación cuidadosa de la dosis en pacientes con disfunción hepática leve. Ranexa está contraindicado en pacientes con disfunción hepática moderada o grave.

Mayor: La dosistitración en los ancianos debe ejercerse con precaución. Las personas mayores pueden haber aumentado la exposición a ranolazina debido a la disminución de la función renal relacionada con la edad. La incidencia de eventos adversos fue mayor en los ancianos.

Ligero: la incidencia de eventos adversos fue mayor en pacientes de bajo peso (â ‰ ¤ 60 kg). La dosistitración en pacientes de bajo peso debe ejercerse con precaución.

Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): La dosistitración en pacientes con CHF moderada a grave (NYHA clase III-IV) debe ejercerse con precaución.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ranexa en niños menores de 18 años.

No hay datos disponibles

Método de aplicación

Las tabletas de Ranexa deben tragarse enteras y no trituradas, rotas o masticadas. Se pueden tomar con o sin alimentos.

Efectos de otros medicamentos sobre la ranolazina

CYP3A4 - o inhibidores de P-gp: La ranolazina es un sustrato del citocromo CYP3A4. Los inhibidores de CYP3A4 aumentan las concentraciones plasmáticas de ranolazina. El potencial de eventos adversos relacionados con la dosis (p. Ej. náuseas, mareos) también pueden aumentar con el aumento de las concentraciones plasmáticas. El tratamiento concomitante con ketoconazol 200 mg dos veces al día aumentó el auc de ranolazina en 3.0 - 3.9 veces durante el tratamiento con ranolazina. Combinación de ranolazina con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej. El itraconazol, el ketoconazol, el voriconazol, el posaconazol, los inhibidores de la proteasa del VIH, la claritromicina, la telitromicina, la nefazodona) está contraindicado. El jugo de toronja también es un potente inhibidor de CYP3A4.

El diltiazem (180 a 360 mg una vez al día), un inhibidor moderadamente potente del CYP3A4, provoca aumentos dependientes de la dosis en las concentraciones promedio de ranolazina en estado estacionario de 1.5 a 2.4 veces. Se recomienda una titulación cuidadosa de la dosis de Ranexa en pacientes tratados con diltiazem y otros inhibidores de CYP3A4 moderadamente potentes (p. Ej. eritromicina, fluconazol). Se puede requerir la detitulación de Ranexa.

La ranolazina es un sustrato para P-gp. Inhibidores de P-gp (p. Ej. ciclosporina, verapamilo) aumentan los niveles plasmáticos de ranolazina. Verapamil (120 mg tres veces al día) aumenta las concentraciones de ranolazina en estado estacionario en 2.2 veces. Se recomienda una titulación cuidadosa de la dosis de ranexa en pacientes tratados con inhibidores de la P-gp. Se puede requerir la detitulación de Ranexa.

Inductores de CYP3A4: La rifampicina (600 mg una vez al día) reduce las concentraciones de ranolazina en estado estacionario en aproximadamente un 95%. Se debe evitar el tratamiento con Ranexa durante la administración de inductores de CYP3A4 (p. Ej. rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, St. Hierba de John).

Inhibidores de CYP2D6: La ranolazina se metaboliza parcialmente por CYP2D6; por lo tanto, los inhibidores de esta enzima pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ranolazina. El potente inhibidor de CYP2D6 paroxetina aumentó las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de ranolazina 1000 mg dos veces al día en 1,2 veces a una dosis de 20 mg una vez al día. No se requiere ajuste de dosis. A la dosis de 500 mg dos veces al día, la administración concomitante de un potente inhibidor de CYP2D6 podría conducir a un aumento en el AUC de ranolazina de aproximadamente el 62%.

Efectos de la ranolazina en otros medicamentos

La ranolazina es un inhibidor moderado a potente de P-gp y un inhibidor leve de CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustratos de P-gp o CYP3A4. Se puede aumentar la distribución de tejidos de los fármacos transportados por P-gp.

Un ajuste de dosis de sustratos sensibles de CYP3A4 (p. Ej. sustratos de simvastatina, lovastatina) y CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho (p. ej. ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus) pueden ser necesarios porque RANEXA puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos .

Los datos disponibles sugieren que la ranolazina es un inhibidor leve de CYP2D6. Ranexa 750 mg dos veces al día aumentó las concentraciones plasmáticas de metoprolol 1,8 veces. Por lo tanto, exposición al metoprolol u otros sustratos de CYP2D6 (p. Ej. la propafenona y la flecainida o, en menor medida, los antidepresivos y antipsicóticos tricíclicos) pueden aumentar durante el uso concomitante con Ranexa, y pueden requerirse dosis más bajas de estos medicamentos.

No se evaluó el potencial para inhibir CYP2B6. Se debe tener precaución cuando se usa concomitantemente con sustratos de CYP2B6 (p. Ej. bupropion, efavirenz, ciclofosfamida).

Digoxina: con el uso simultáneo de ranexa y digoxina, se informó un aumento en las concentraciones plasmáticas de digoxina en 1,5 veces. Por lo tanto, los niveles de digoxina deben controlarse después del inicio y el final de la terapia con Ranexa.

Simvastatina: El metabolismo y el aclaramiento de simvastatina dependen en gran medida del CYP3A4. Ranexa 1000 mg dos veces al día aumentó las concentraciones plasmáticas de simvastatina lactona, ácido simvastatínico aproximadamente dos veces. La rabdomiólisis se ha asociado con altas dosis de simvastatina, y se han observado casos de rabdomiólisis en pacientes que reciben ranexa y simvastatina en la experiencia posterior a la comercialización. Limite la dosis de simvastatina a 20 mg una vez al día en pacientes que toman cualquier dosis de Ranexa.

Atorvastatina: Ranexa 1000 mg dos veces al día aumentó la Cmáx y el AUC de atorvastatina 80 mg una vez al día en 1.4 o. 1.3 veces y cambió la Cmáx y el AUC de los metabolitos de atorvastatina en menos del 35%. Se puede considerar un límite de dosis de atorvastatina y un monitoreo clínico adecuado al tomar Ranexa.

Un límite de dosis para otras estatinas metabolizadas por CYP3A4 (p. Ej. lovastatina) se puede considerar al tomar Ranexa.

Tacrolimus, ciclosporina, sirolimus, everolimus: Se han observado concentraciones plasmáticas elevadas de tacrolimus, un sustrato de CYP3A4, en pacientes después de la administración de ranolazina. Se recomienda controlar los niveles sanguíneos de tacrolimus mientras se administran ranexa y tacrolimus y ajustar la dosis de tacrolimus en consecuencia. Esto también se recomienda para otros sustratos de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho (p. Ej. ciclosporina, sirolimus, everolimus).

Medicamentos transportados por Organic Cation Transporter-2 (OCT2): exposición plasmática de metformina (1000 mg dos veces al día) aumentó en 1.4 y 1.8 veces 500 mg y 1000 mg dos veces al día en pacientes con mellitus tipo 2-diabetes cuando se administraron con RANEXA. Exposición a otros sustratos de OCT2, incluyendo pero no limitado a pindolol y vareniclina, puede verse afectado en un grado similar.

Existe un riesgo teórico de que el tratamiento concomitante de ranolazina con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc pueda conducir a una interacción farmacodinámica y aumentar el riesgo potencial de arritmias ventriculares. Ejemplos de tales drogas son ciertos antihistamínicos (p. Ej. terfenadina, atemizole, mizolastina), ciertos antiarrítmicos (p. ej. quinidina, disopiramida, procainamida), eritromicina y antidepresivos tricíclicos (p. ej. imipramina, doxepina, amitriptilina).

Los efectos adversos en pacientes que reciben ranexa son generalmente leves a moderados y a menudo se desarrollan dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento. Estos se informaron durante el programa de desarrollo clínico de fase 3, en el que un total de 1.030 pacientes tratados con Ranexa participaron con angina de pecho crónica.

Los eventos adversos que pueden estar al menos relacionados con el tratamiento se enumeran a continuación por sistema corporal, clase de órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy comunes (> 1/10), comunes (> 1/100 a <1/10), inusuales (> 1/1, 000 a <1/100), raras (> 1/10, 000 - <1 / 1,000) y muy raro (<1 / 10,0000.

Metabolismo y trastornos nutricionales

Poco frecuentes: Anorexia, disminución del apetito, deshidratación.

Raramente: Hipotremia

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: Ansiedad, insomnio, estado de confusión, alucinaciones.

Raramente: Desorientación.

Trastornos del sistema nervioso

Común: Mareos, dolor de cabeza.

Poco frecuentes: Letargo, síncope, hipoestesia, somnolencia, temblor, mala postura, parestesia.

Raramente: Amnesia, nivel depresivo de conciencia, pérdida de conciencia, trastornos de coordinación, trastornos de la marcha, parosmia.

Trastornos oculares

Poco frecuentes: ver visión borrosa, problemas de visión, diplopía.

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes: Mareos, tinnitus.

Raramente: Trastornos auditivos.

Enfermedades vasculares

Inusual: sofocos, hipotensión.

Raramente: resfriado periférico, hipotensión ortostática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: Disnea, tos, epistaxis.

Raramente: Cuello, opresión.

Trastornos gastrointestinales

Común: Estreñimiento, vómitos, náuseas.

Poco frecuentes: Dolor abdominal, boca seca, dispepsia, flatulencia, malestar estomacal.

Raramente: Pancreatitis, duodenitis erosiva, hipestesia oral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: prurito, hiperhidrosa.

Raramente: Angioedema, dermatitis alérgica, urticaria, sudor frío, erupción cutánea.

Enfermedades del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo

Poco frecuentes: Dolor en las extremidades, calambres musculares, hinchazón de las articulaciones, debilidad muscular.

Riñón y trastornos urinarios

Poco frecuentes: Disuria, hematuria, cromaturia.

Raramente: insuficiencia renal aguda, retención urinaria.

Sistema reproductivo y trastornos mamarios

Raramente: disfunción eréctil.

Trastornos y condiciones generales en el sitio de administración

Común: Astenia.

Poco frecuentes: Fatiga, edema periférico.

Investigaciones

Poco frecuentes: aumento de creatinina en sangre, aumento de urea en sangre, intervalo prolongado corregido en Qt, aumento del recuento de plaquetas o número de glóbulos blancos, disminución de peso.

Raramente: aumento de los niveles de enzimas hepáticas.

El perfil de eventos indeseables fue generalmente similar en el estudio MERLIN-TIMI 36. Este estudio a largo plazo también informó insuficiencia renal aguda con una incidencia de menos del 1% en pacientes con placebo y ranolazina. Revisiones en pacientes, en aquellos tratados con otros medicamentos antianginosos, Por ejemplo, pacientes con diabetes, Insuficiencia cardíaca de las clases I y II o enfermedad respiratoria obstructiva, Se puede considerar un mayor riesgo de eventos adversos, confirmado, que estas condiciones no se asociaron con aumentos clínicamente significativos en la incidencia de eventos adversos.

Se observó una mayor incidencia de eventos adversos en pacientes tratados con ranolazina en el estudio RIVER-PCI, en el que los pacientes con revascularización incompleta después de la ranolazina PCI recibieron hasta 1000 mg dos veces al día o placebo durante aproximadamente 70 semanas. En este estudio hubo una mayor tasa de notificación de insuficiencia cardíaca congestiva en el grupo de ranolaz (2.2% vs 1.0% en el grupo de placebo). Además, un ataque isquémico temporal fue más común en pacientes tratados con ranolazina 1000 mg dos veces al día que en placebo (1.0% vs. 0.2%); sin embargo, la incidencia de accidente cerebrovascular fue similar entre los grupos de tratamiento (ranolazina 1.7% versus placebo 1.5%).

ancianos, disfunción renal y peso ligero: en general, los eventos adversos fueron más comunes en los ancianos y pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, la naturaleza de los eventos en estos subgrupos fue similar a la de la población general. De los eventos más comúnmente reportados, los siguientes eventos ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada (> 75 años) con ranexa (frecuencia corregida por placebo) que en pacientes más jóvenes (<75 años): estreñimiento (8% versus 5%), náuseas ( 6% versus 3%), hipotensión (5% versus 1%) y vómitos (4% versus.

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina> 30-80 ml / min) en comparación con pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina> 80 ml / min), los eventos informados con mayor frecuencia y su frecuencia corregida con placebo contienen: estreñimiento (8% versus 4%), mareos (7%).

Generalmente, El tipo y la frecuencia de los efectos secundarios fueron similares, en pacientes con bajo peso corporal (â ‰ ¤ 60 kg) fueron reportados, los de pacientes con mayor peso (> 60 kg) sin embargo, La frecuencia corregida con placebo de los siguientes eventos adversos comunes fue mayor con bajo peso corporal que en pacientes más severos: náuseas (14% versus 2%) Vómito (6% versus 1%) e hipotensión (4% versus 2%).

Hallazgos de laboratorio: Se han observado aumentos reversibles pequeños, clínicamente insignificantes en los niveles séricos de creatinina en voluntarios sanos y pacientes tratados con ranexa. No hubo toxicidad renal asociada con estos hallazgos. Un estudio de la función renal en voluntarios sanos mostró una reducción en el aclaramiento de creatinina sin cambiar la tasa de filtración glomerular en línea con la inhibición de la secreción de creatinina tubular renal.

Notificación de sospecha de efectos secundarios

Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre los presuntos efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta Amarilla.

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Grupo farmacoterapéutico: otras preparaciones cardíacas, código ATC: C01EB18

Mecanismo de acción: el mecanismo de acción de la ranolazina es en gran parte desconocido. La ranolazina puede tener algunos efectos antianginosos al inhibir el flujo tardío de sodio en las células del corazón. Esto reduce la acumulación intracelular de sodio y, en consecuencia, reduce la sobrecarga intracelular de calcio. Se considera que la ranolazina reduce estos desequilibrios iónicos intracelulares durante la isquemia a través de sus efectos sobre la reducción del flujo tardío de sodio. Se espera que esta reducción en la sobrecarga de calcio celular mejore la relajación miocárdica, reduciendo así la rigidez diastólica ventricular izquierda. Las indicaciones clínicas de inhibición del flujo tardío de sodio por ranolazina se proporcionan mediante una reducción significativa en el intervalo QTc y una mejora en la relajación diastólica en un estudio abierto con 5 pacientes con un síndrome QT largo (LQT3 con la mutación del gen SCN5A KPQ) .

Estos efectos no dependen de cambios en la frecuencia cardíaca, la presión arterial o la vasodilatación.

Efectos farmacodinámicos

Efectos hemodinámicos: Se observó una disminución mínima en la frecuencia cardíaca media (<2 latidos por minuto) y la presión arterial sistólica media (<3 mm Hg) en pacientes tratados con ranolazina en estudios controlados, ya sea solos o en combinación con otros fármacos antianginosos.

Efectos electrocardiográficos: Aumentos relacionados con la dosis y la concentración plasmática en el intervalo QTc (aproximadamente 6 ms a 1000 mg dos veces al día), reducción La amplitud de la onda T y, en algunos casos, las ondas T con muescas se observaron en pacientes tratados con Ranexa. Se cree que estos efectos de la ranolazina en el electrocardiograma de superficie se deben a la inhibición del flujo de potasio que se rectifica rápidamente, que extiende el potencial de acción ventricular, y a la inhibición del flujo de sodio tardío, que acorta el potencial de acción ventricular. Un análisis de la población de datos combinados de 1.308 pacientes y voluntarios sanos mostró un aumento promedio en QTc en comparación con el valor basal de 2.4 ms por concentración plasmática de ranolazina de 1000 ng / ml. Este valor está en línea con los datos de estudios clínicos centrales en los que los cambios medios en comparación con el valor basal en QTcF (corrección de friderizas) después de dosis de 500 y 750 mg fueron 1 dos veces al día.9 y 4.9 ms, o.. La inclinación es mayor en pacientes con disfunción hepática clínicamente significativa.

En un estudio de resultados grande (MERLIN-TIMI 36) en 6,560 pacientes con ACS UA / NSTEMI, no hubo diferencia entre ranexa y placebo en el riesgo de mortalidad general (riesgo relativo de ranolazina: placebo 0.99), muerte cardíaca repentina (riesgo relativo de ranolazina: frecuencia de placebo 0.87) o el.

En el estudio MERLIN-TIMI 36, no se observaron efectos proarrítmicos en 3.162 pacientes tratados con Ranexa sobre la base de un control de holter de 7 días. Hubo una incidencia significativamente menor de arritmias en pacientes tratados con ranexa (80%) en comparación con placebo (87%), incluida la taquicardia ventricular> 8 latidos (5% versus 8%).

Eficacia clínica y seguridad: Los estudios clínicos han demostrado la efectividad y seguridad de Ranexa en el tratamiento de pacientes con angina de pecho crónica, ya sea solos o cuando el uso de otros medicamentos antianginosos fue subóptimo.

En el estudio CARISA relevante para la aprobación, Ranexa, se agregó tratamiento con atenolol 50 mg una vez al día, amlodipino 5 mg una vez al día o diltiazem 180 mg una vez al día. Ochocientos veintitrés pacientes (23% mujeres) recibieron aleatoriamente 12 semanas de tratamiento con Ranexa 750 mg dos veces al día, 1000 mg dos veces al día o placebo. Ranexa fue más efectivo que el placebo para extender el tiempo de entrenamiento en un mínimo de 12 semanas para ambas dosis que se examinaron cuando se usaron como terapia adicional. Sin embargo, no hubo diferencia en la duración del entrenamiento entre las dos dosis (24 segundos en comparación con el placebo; p â ‰ ¤ 0.03).

Ranexa resultó en una disminución significativa en el número de ataques de angina por semana y el consumo de nitroglicerina de acción corta en comparación con el placebo. La tolerancia a la ranolazina no se desarrolló durante el tratamiento y no se observó un aumento de rebote en los ataques de angina después de una interrupción abrupta.

La mejora de la duración del entrenamiento en mujeres engañó aproximadamente al 33% de la mejora en los hombres a la dosis dos veces al día de 1000 mg. Sin embargo, hombres y mujeres tuvieron una disminución similar en la frecuencia de los ataques de angina y el uso de nitroglicerina. Dados los efectos secundarios relacionados con la dosis y una eficacia similar a 750 y 1000 mg dos veces al día, se recomienda una dosis máxima de 750 mg dos veces al día.

En un segundo estudio, ERICA, Ranexa, se agregaron 10 mg al tratamiento con amlodipino una vez al día (la dosis máxima marcada). Quinientos sesenta y cinco pacientes recibieron aleatoriamente una dosis inicial de Ranexa 500 mg dos veces al día o placebo durante 1 semana, seguido de 6 semanas de tratamiento con Ranexa 1000 mg dos veces al día o placebo además del tratamiento simultáneo con amlodipino 10 mg una vez al día. Además, el 45% de la población de estudio también recibió nitratos de acción prolongada. Ranexa resultó en una disminución significativa en el número de ataques de angina por semana (p = 0, .028) y el consumo de nitroglicerina de acción corta (p = 0.014) en comparación con el placebo. Tanto el número promedio de ataques de angina como las tabletas de nitroglicerina consumidas disminuyeron en aproximadamente una por semana.

En el estudio principal de búsqueda de dosis MARISA, se utilizó ranolazina como monoterapia. Ciento noventa y un pacientes fueron asignados al azar a Ranexa 500 mg dos veces al día, 1000 mg dos veces al día, 1500 mg dos veces al día y un placebo adecuado durante 1 semana cada uno en un diseño cruzado. Ranexa fue significativamente superior al placebo al extender el tiempo de entrenamiento, el tiempo hasta la angina de pecho y el tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm en todas las dosis que se examinaron con una relación dosis-respuesta observada. La mejora en la duración del entrenamiento fue estadísticamente significativa en comparación con el placebo para las tres dosis de ranolazina de 24 segundos a 500 mg dos veces al día a 46 segundos a 1500 mg dos veces al día, lo que mostró una respuesta dependiente de la dosis. En este estudio, la duración de la capacitación fue más larga en el grupo de 1500 mg; sin embargo, hubo un aumento desproporcionado en los efectos secundarios y la dosis de 1500 mg no se investigó más a fondo.

En un gran estudio de resultados (MERLIN-TIMI 36) en 6.560 pacientes con ACS UA / NSTEMI no hubo diferencia en el riesgo de mortalidad general (riesgo relativo de ranolazina: placebo 0.99) muerte cardíaca repentina (riesgo relativo de ranolazina: placebo 0.87) o la frecuencia de arritmias documentadas sintomáticas (3.0% versus 3.1%) entre ranexa y placebo cuando se agrega a la terapia médica estándar (incluidos los betabloqueantes, Bloqueador de canales de calcio, Nitratos, Inhibidores de la agregación plaquetaria, fármacos hipolipemiantes e inhibidores de la ECA). Aproximadamente la mitad de los pacientes en MERLIN-TIMI 36 tenían antecedentes de angina. Los resultados mostraron que la duración del entrenamiento en pacientes con ranolazina fue 31 segundos mayor que en pacientes con placebo (p = 0.002). El cuestionario de Seattle Angina mostró efectos significativos en múltiples dimensiones, incluida la frecuencia de angina (p <0.001) en comparación con los pacientes tratados con placebo.

Una pequeña proporción de los no caucásicos se han incluido en los estudios clínicos controlados, por lo que no se pueden sacar conclusiones sobre los efectos y la seguridad de los no caucásicos.

En una fase 3 doble ciego, controlado con placebo, estudio controlado por eventos (RIVER-PCI) en 2604 pacientes de> 18 años con antecedentes de angina de pecho crónica y revascularización incompleta después de una intervención coronaria percutánea (PCI) los pacientes no fueron ingresados dos veces al día a 1000 mg (D. En el grupo de ranolazing no hubo diferencias significativas en el punto final primario compuesto (tiempo hasta la primera aparición de revascularización isquémica u hospitalización isquémica sin revascularización) (26,2%) en comparación con el grupo placebo (28,3%) ratio de conducción 0.95, IC del 95%: 0,82-1. El riesgo de mortalidad, CV de muerte o eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) y la hospitalización por insuficiencia cardíaca fue similar entre los grupos de tratamiento en la población total; en pacientes> 75 años, tratado con ranolazina, sin embargo, MACE se informó con más frecuencia que el placebo (17.0% vs 11.3%) También hubo un aumento numérico en la mortalidad por todas las causas en pacientes> 75 años (9.2% vs. 5.1%, p = 0, .074).

Después de la administración oral de ranexa, concentraciones plasmáticas máximas (C_Max) observado entre 2 y 6 horas. El estado estacionario generalmente se alcanza dentro de los 3 días posteriores a la administración dos veces al día.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta media de ranolazina después de la administración oral de tabletas de ranolazina con liberación inmediata fue de entre 35 y 50% con gran variabilidad interindividual. La exposición a Ranexa aumenta más que proporcionalmente a la dosis. Hubo un aumento de 2.5 a 3 veces en el AUC para pacientes hospitalizados ya que la dosis aumentó de 500 mg a 1000 mg dos veces al día. En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, fraude hospitalario C_Max en promedio alrededor de 1770 (DE 1040) ng / ml y el AUC estacionario_0-12 en promedio 13,700 (DE 8290) ng x h / ml después de una dosis de 500 mg dos veces al día. Los alimentos no afectan la velocidad y el alcance de la absorción de ranolazina.

Distribución: alrededor del 62% de la ranolazina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la glucoproteína ácida alfa-1 y débil a la albúmina. El volumen estacionario promedio de distribución (V_ss) es de aproximadamente 180 L .

Eliminación: La ranolazina se elimina principalmente por el metabolismo. Menos del 5% de la dosis se excreta sin cambios en la orina y las heces. Después de la administración oral de una dosis única de 500 mg [₁₄C] la ranolazina en voluntarios sanos recuperó el 73% de la radiactividad en la orina y el 25% en las heces.

El aclaramiento de ranolazina depende de la dosis y disminuye con el aumento de la dosis. La vida media de eliminación es de aproximadamente 2∠'3 horas después de la administración intravenosa. La vida media terminal en estado estacionario después de la administración oral de ranolazina es de aproximadamente 7 horas debido a la eliminación limitada de la tasa de absorción.

Biotransformación: La ranolazina está sujeta a un metabolismo rápido y extenso. En niños adultos sanos, ranolazina después de una dosis oral única de 500 mg de [₁₄C] -ranolazina aproximadamente el 13% de la radiactividad en el plasma. Se encontró una gran cantidad de metabolitos en plasma humano (47 metabolitos), orina (> 100 metabolitos) y heces (25 metabolitos). Se identificaron catorce rutas primarias, de las cuales la O-desmetilación y la N-dealquilación son las más importantes. in vitro Los estudios con microsomas hepáticos humanos muestran que la ranolazina se metaboliza principalmente por CYP3A4, pero también por CYP2D6. A 500 mg dos veces al día, los sujetos sin actividad de CYP2D6 (metabolizadores lentos, PM) tenían un AUC 62% más alto que los sujetos con capacidad de metabolismo de CYP2D6 (metabolizadores extensos, EM). La diferencia correspondiente en la dosis de 1000 mg dos veces al día fue del 25%.

Grupos especiales de pacientes

Se evaluó la influencia de varios factores en la farmacocinética de ranolazina Evaluación farmacocinética de la población en 928 pacientes con angina y voluntarios sanos.

Efectos de género: el género no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre los parámetros farmacocinéticos.

Pacientes de edad avanzada: la edad sola no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre los parámetros farmacocinéticos. Sin embargo, las personas mayores pueden haber aumentado la exposición a ranolazina debido a una disminución relacionada con la edad en la función renal.

Peso corporal: En comparación con los sujetos que pesan 70 kg, se estimó que la exposición en sujetos que pesan 40 kg aumentó 1,4 veces.

CHF: Se estimó que las clases III y IV de la NYHA tenían concentraciones plasmáticas aproximadamente 1.3 veces más altas.

Insuficiencia renal: En un estudio que evaluó la influencia de la función renal en la farmacocinética de ranolazina, el AUC de ranolazina fue en promedio 1, 7 a 2 veces mayor en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave que en pacientes con función renal normal. Ha habido una gran variabilidad interindividual en el AUC en pacientes con insuficiencia renal. El metabolito AUC aumentó con la disminución de la función renal. El AUC de un metabolito farmacológicamente activo de ranolazina se multiplicó por cinco en pacientes con insuficiencia renal grave.

En el análisis de la población farmacocinética, se estimó un aumento de 1.2 veces en la exposición a ranolazina en sujetos con deterioro moderado (aclaramiento de creatinina 40 ml / min). Se estimó un aumento de 1.3 a 1.8 veces en la exposición a ranolazina en pacientes con insuficiencia renal grave (creatinina - aclaramiento de 10-30 ml / min).

No se ha estudiado la influencia de la diálisis en la farmacocinética de ranolazina.

disfunción hepática: La farmacocinética de ranolazina se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos en pacientes con disfunción hepática grave. El AUC de ranolazina no se vio afectado en pacientes con disfunción hepática leve, pero aumentó 1,8 veces en pacientes con insuficiencia moderada. La prolongación del intervalo Qt fue más pronunciada en estos pacientes.

Población pediátrica: los parámetros farmacocinéticos de ranolazina no se examinaron en la población pediátrica (<18 años).

Excipientes para todas las tabletas de liberación prolongada de ranolazina:

Cera de carnauba

Hipromelosa

Estearato de magnesio

Copolímero de acrilato de etilo de ácido metacrílico (1: 1)

Celulosa microcristalina

Hidróxido de sodio

Dióxido de titanio

Auxiliares adicionales para tabletas de 375 mg:

Macrogol

Polisorbato 80

Azul # 2 / Indigo Carmine Aluminum Lake (E132)

Auxiliares adicionales para tabletas de 500 mg:

Macrogol

Parte de alcohol polivinílico hidrolizado

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Talco

Auxiliares adicionales para tabletas de 750 mg:

Triacetato de glicerol

Lactosa monohidrato

Azul # 1 / Azul brillante FCF Aluminum Lake (E133) y Amarillo # 5 / Tartrazine Aluminum Lake (E102)

Ranexa 375 mg comprimidos de liberación prolongada:

EU / 1/08/462/001 60 tabletas en blister

EU / 1/08/462/002 60 tabletas en botella

EU / 1/08/462/007 30 tabletas en blister

EU / 1/08/462/008 100 tabletas en blister

Ranexa 500 mg comprimidos retardados :

EU / 1/08/462/003 60 tabletas en blister

EU / 1/08/462/004 60 tabletas en botella

EU / 1/08/462/009 30 tabletas en blister

EU / 1/08/462/010 100 tabletas en blister

Ranexa 750 mg comprimidos retardados :

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