Caroza

Caroza

Ranolazine

Caroza está indicado en adultos como tratamiento adicional para el tratamiento sintomático de pacientes con angina de pecho estable que no están adecuadamente controlados o intolerantes a los tratamientos antianginosos de primera línea (como betabloqueantes y/o antagonistas del calcio).

Los pacientes deben recibir el prospecto de Caroza y la tarjeta de alerta para el paciente y deben presentar su tarjeta de alerta para el paciente y su lista de medicamentos a su profesional sanitario en cada visita.

Posología

Caroza está disponible en comprimidos de liberación prolongada de 375 mg, 500 mg y 750 mg.

Adulto: La dosis inicial recomendada de Caroza es de 375 mg dos veces al día. Después de 2-4 semanas, la dosis debe ajustarse a 500 mg dos veces al día y, de acuerdo con la respuesta del paciente, ajustarse a una dosis máxima recomendada de 750 mg dos veces al día.

Si un paciente experimenta acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (por ejemplo, mareos, náuseas o vómitos), puede ser necesario reducir el tamaño de Caroza a 500 mg o 375 mg dos veces al día. Si los síntomas no se resuelven después de la reducción de la dosis, el tratamiento debe suspenderse.

Tratamiento concomitante con inhibidores de la CYP3A4 y la glucoproteína P (gp-P): Se recomienda ajustar cuidadosamente la dosis en pacientes tratados con inhibidores moderados del CYP3A4 (p. ej., diltiazem, fluconazol, eritromicina) o inhibidores de la gp-P (p. ej., verapamilo, ciclosporina).

La administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 está contraindicada.

Insuficiencia Renal: Se recomienda ajustar cuidadosamente la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 ml/min). Caroza está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática: Se recomienda ajustar cuidadosamente la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Caroza está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Anciano: La valoración de la dosis en pacientes de edad avanzada debe tenerse con precaución. Los ancianos pueden haber aumentado la exposición a ranolazina debido a la disminución de la función renal relacionada con la edad. La incidencia de eventos adversos fue mayor en los ancianos.

Bajo peso: La incidencia de eventos adversos fue mayor en pacientes con bajo peso (≤ 60 kg). La titulación de la dosis en pacientes con bajo peso debe tenerse con precaución.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): La ajustación de la dosis en pacientes con ICC moderada a grave (NYHA Clase III-IV) debe tenerse con precaución.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Caroza en niños menores de 18 años.

No hay datos disponibles

Método de administración

Las tabletas de Caroza deben tragarse enteras y no triturarse, romperse o masticarse. Se pueden tomar con o sin alimentos.

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática moderada o grave.

Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, telitromicina, nefazodona).

Administración concomitante de antiarrítmicos de clase Ia (p. ej., quinidina) o clase III (p. ej., dofetilida, sotalol) distintos de la amiodarona.

Se debe tener precaución al prescribir o aumentar la potencia de ranolazina a pacientes en los que se espera una mayor exposición:

- Administración concomitante de inhibidores moderados de CYP3A4.

- Administración concomitante de inhibidores de la gp-P.

- Insuficiencia hepática leve.

- Insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 ml/min).

- Anciano.

- Pacientes con bajo peso (≤ 60 kg).

- Pacientes con ICC moderado a grave (NYHA Clase III-IV).

En pacientes con una combinación de estos factores, se esperan aumentos de exposición adicionales. Es probable que ocurran efectos secundarios dependientes de la dosis. Si se utiliza Caroza en pacientes con una combinación de varios de estos factores, la monitorización de los acontecimientos adversos debe ser frecuente, reducir la dosis y suspender el tratamiento, si es necesario.

El riesgo de aumento de la exposición que conduce a acontecimientos adversos en estos diferentes subgrupos es mayor en pacientes que carecen de actividad del CYP2D6 (metabolizadores pobres, PM) que en pacientes con capacidad metabolizadora del CYP2D6 (metabolizadores extensos, EM). Las precauciones anteriores se basan en el riesgo en un paciente con CYP2D6 PM, y son necesarias cuando se desconoce el estado de CYP2D6. Hay una menor necesidad de precauciones en pacientes con estado de EM CYP2D6. Si se ha determinado el estado de CYP2D6 del paciente (e.g. por genotipo) o se sabe previamente que es EM, Caroza se puede utilizar con precaución en estos pacientes cuando tienen una combinación de varios de los factores de riesgo anteriores

Prolongación del intervalo QT: Un análisis basado en la población de datos combinados de pacientes y voluntarios sanos demostró que la pendiente de la relación concentración plasmática-QTc se estimó en 2,4 mseg por 1000 ng/ml, lo que equivale aproximadamente a un aumento de 2 a 7 segundos sobre el rango de concentración plasmática para ranolazina 500 a 1000 mg dos veces al día. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se trata a pacientes con antecedentes congénitos o familiares de síndrome QT largo, en pacientes con prolongación del intervalo QT adquirido conocido y en pacientes tratados con medicamentos que afectan el intervalo QTc.

Interacciones drogas-drogas: Se espera que la administración concomitante con inductores de CYP3A4 conduzca a una falta de eficacia. Caroza no debe utilizarse en pacientes tratados con inductores de CYP3A4 (p. ej., rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hierba de San Juan).

Insuficiencia Renal: La función renal disminuye con la edad y, por lo tanto, es importante controlar la función renal a intervalos regulares durante el tratamiento con ranolazina.

<750 mg comprimido>

Lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Azo agente colorante E102: Este medicamento contiene el colorante azoico E102 que puede provocar reacciones alérgicas.

No se han realizado estudios sobre los efectos de Caroza sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Caroza puede causar mareos, visión borrosa, diplopía, estado de confusión, coordinación anormal, alucinación, lo que puede afectar la capacidad para conducir y usar máquinas.

Los efectos indeseables en los pacientes que reciben Caroza son generalmente de gravedad leve a moderada y a menudo se desarrollan dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento. Estos se notificaron durante el programa de desarrollo clínico de fase 3, que incluyó a un total de 1.030 pacientes con angina crónica tratados con Caroza.

Los eventos adversos, considerados al menos posiblemente relacionados con el tratamiento, se enumeran a continuación por sistema corporal, clase de órganos y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100), raras (> 1/10,000 a < 1/1,000) y muy raras (< 1/10,000).

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Infrecuente: anorexia, disminución del apetito, deshidratación.

Raro: hiponatremia

Trastornos psiquiátricos

Infrecuente: ansiedad, insomnio, estado confusional, alucinación.

Raro: desorientación.

Trastornos del sistema nervioso

Común: mareos, dolor de cabeza.

Infrecuente: letargo, síncope, hipoestesia, somnolencia, temblor, mareo postural, parestesia.

Raro: amnesia, nivel deprimido de la conciencia, pérdida de la conciencia, coordinación anormal, alteración de la marcha, parosmia.

Trastornos oculares

Infrecuente: visión borrosa, alteración visual, diplopía.

Trastornos del oído y del laberinto

Infrecuente: vértigo, tinnitus.

Raro: discapacidad auditiva.

Trastornos vasculares

Infrecuente: rubor caliente, hipotensión.

Raro: frío periférico, hipotensión ortostática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Infrecuente: disnea, tos, epistaxis.

Raro: estanqueidad en la garganta.

Trastornos gastrointestinales

Común: estreñimiento, vómitos, náuseas.

Infrecuente: dolor abdominal, sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, malestar estomacal.

Raro: pancreatitis, duodenitis erosiva, hipoestesia oral.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Infrecuente: prurito, hiperhidrosis.

Raro: angioedema, dermatitis alérgica, urticaria, sudor frío, erupción cutánea.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Infrecuente: dolor en las extremidades, calambres musculares, hinchazón de las articulaciones, debilidad muscular.

Trastornos renales y urinarios

Infrecuente: disuria, hematuria, cromaturia.

Raro: insuficiencia renal aguda, retención urinaria.

Trastornos del sistema reproductivo y de la mama

Raro: disfunción eréctil.

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración

Común: astenia.

Infrecuente: fatiga, edema periférico.

Investigaciones

Infrecuente: aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre, intervalo corregido QT prolongado, aumento del recuento de plaquetas o glóbulos blancos, disminución de peso.

Raro: niveles elevados de enzima hepática.

El perfil de eventos adversos fue generalmente similar en el estudio MERLIN-TIMI 36. En este estudio a largo plazo, también se notificó insuficiencia renal aguda con una incidencia inferior al 1% en pacientes con placebo y ranolazina. Las evaluaciones en pacientes que pueden considerarse con mayor riesgo de acontecimientos adversos cuando se tratan con otros medicamentos antianginosos, por ejemplo, pacientes con diabetes, insuficiencia cardíaca de clase I y II o enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, confirmaron que estas condiciones no estaban asociadas con aumentos clínicamente significativos en la incidencia de acontecimientos adversos.

Se observó una mayor incidencia de acontecimientos adversos entre los pacientes tratados con ranolazina en el ensayo RIVER-PCI en el que los pacientes con revascularización incompleta después de la ICC recibieron ranolazina hasta 1000 mg dos veces al día o placebo durante aproximadamente 70 semanas. En este estudio, hubo una mayor tasa de notificación de insuficiencia cardíaca congestiva en el grupo de ranolazina (2.2% vs 1.0% en placebo). Además, el ataque isquémico transitorio ocurrió con mayor frecuencia en pacientes tratados con ranolazina 1000 mg dos veces al día en comparación con placebo (1.Nivel de Cifrado WEP.2%, respectivamente), sin embargo, la incidencia de accidente cerebrovascular fue similar entre los grupos de tratamiento (ranolazina 1.7% vs placebo 1.5%).

Ancianos, insuficiencia renal y bajo peso: En general, los eventos adversos ocurrieron con mayor frecuencia entre pacientes de edad avanzada y pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, los tipos de eventos en estos subgrupos fueron similares a los observados en la población general. De los más frecuentemente notificados, los siguientes acontecimientos ocurrieron con más frecuencia con Caroza (frecuencias corregidas por placebo) en ancianos (> 75 años de edad) que en pacientes más jóvenes (< 75 años de edad): estreñimiento (8% versus 5%), náuseas (6% versus 3%), hipotensión (5% versus 1%) y vómitos (4% versus 1%).

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina > 30-80 ml/min) en comparación con aquellos con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min), los eventos notificados con mayor frecuencia y sus frecuencias corregidas con placebo fueron: estreñimiento (8% versus 4%), mareos (7% versus 5%) y náuseas (4% versus 2%).

En general, el tipo y la frecuencia de los acontecimientos adversos notificados en pacientes con bajo peso corporal (≤ 60 kg) fueron similares a los de los pacientes con mayor peso (> 60 kg), sin embargo, las frecuencias corregidas con placebo de los siguientes acontecimientos adversos comunes fueron mayores en bajo peso corporal que los pacientes más pesados: náuseas (14% versus 2%), vómitos (6% versus

Hallazgos de laboratorio: Se han observado elevaciones pequeñas, clínicamente insignificantes y reversibles en los niveles de creatinina sérica en sujetos sanos y pacientes tratados con Caroza. No hubo toxicidad renal relacionada con estos hallazgos. Un estudio de función renal en voluntarios sanos demostró una reducción en el aclaramiento de creatinina sin cambios en la tasa de filtración glomerular consistente con la inhibición de la secreción tubular renal de creatinina.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla.

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

En un estudio de tolerabilidad oral de dosis alta en pacientes con angina, la incidencia de mareos, náuseas y vómitos aumentó de manera dependiente de la dosis. Además de estos eventos adversos, se observaron diplopía, letargo y síncope en un estudio de sobredosis intravenosa en voluntarios sanos. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitoreado de cerca y el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

Aproximadamente el 62% de la ranolazina está unida a proteínas plasmáticas y, por lo tanto, es poco probable un aclaramiento completo por hemodiálisis.

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados cardíacos, código ATC: C01EB18

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la ranolazina es en gran parte desconocido. Ranolazine puede tener algunos efectos antianginosos por la inhibición de la corriente de sodio tardía en las células cardíacas. Esto reduce la acumulación intracelular de sodio y, en consecuencia, disminuye la sobrecarga de calcio intracelular. La ranolazina, a través de su acción para disminuir la corriente de sodio tardía, se considera que reduce estos desequilibrios iónicos intracelulares durante la isquemia. Se espera que esta reducción en la sobrecarga de calcio celular mejore la relajación del miocardio y, por lo tanto, disminuya la rigidez diastólica del ventrículo izquierdo. La evidencia clínica de la inhibición de la corriente de sodio tardía por ranolazina es proporcionada por un acortamiento significativo del intervalo QTc y una mejora en la relajación diastólica en un estudio abierto de 5 pacientes con un síndrome de QT largo (LQT3 con la mutación del gen SCN5A ∆KPQ)

Estos efectos no dependen de los cambios en la frecuencia cardíaca, la presión arterial o la vasodilatación.

Efectos farmacodinámicos

Efectos hemodinámicos: Se observaron disminuciones mínimas de la frecuencia cardíaca media (< 2 latidos por minuto) y de la presión arterial sistólica media (< 3 mm Hg) en pacientes tratados con ranolazina solo o en combinación con otros medicamentos antianginosos en estudios controlados.

Efectos electrocardiográficos: Se han observado aumentos en la dosis y la concentración plasmática en el intervalo QTc (aproximadamente 6 mseg a 1000 mg dos veces al día), reducciones en la amplitud de la onda T y, en algunos casos, ondas T con muescas, en pacientes tratados con Caroza. Se cree que estos efectos de la ranolazina en el electrocardiograma de superficie son el resultado de la inhibición de la corriente de potasio de rectificación rápida, que prolonga el potencial de acción ventricular, y de la inhibición de la corriente de sodio tardía, que acorta el potencial de acción ventricular. Un análisis poblacional de datos combinados de 1.308 pacientes y voluntarios sanos demostró un aumento medio en el QTc desde el inicio de 2.4 mseg por 1000 ng/ml de concentración plasmática de ranolazina. Este valor es consistente con los datos de estudios clínicos pivotales, donde los cambios medios desde el inicio en QTcF (corrección de Fridericia) después de dosis de 500 y 750 mg dos veces al día fueron de 1.9 y 4.9 mseg, respectivamente. La pendiente es mayor en pacientes con insuficiencia hepática clínicamente significativa.

En un gran estudio de resultados (MERLIN-TIMI 36) en 6.560 pacientes con SCA UA/NSTEMI, no hubo diferencia entre Caroza y placebo en el riesgo de mortalidad por todas las causas (riesgo relativo ranolazina:placebo 0,99), muerte súbita cardíaca (riesgo relativo ranolazina:placebo 0,87) o la frecuencia de arritmias documentadas sintomáticas (3,0% versus 3,1%).

No se observaron efectos proarrítmicos en 3.162 pacientes tratados con Caroza basándose en la monitorización Holter de 7 días en el estudio MERLIN-TIMI 36. Hubo una incidencia significativamente menor de arritmias en pacientes tratados con Caroza (80%) versus placebo (87%), incluyendo taquicardia ventricular > 8 latidos (5% versus 8%).

Eficacia clínica y seguridad: Los estudios clínicos han demostrado la eficacia y seguridad de Caroza en el tratamiento de pacientes con angina crónica, ya sea solo o cuando el beneficio de otros medicamentos antianginosos fue subóptimo.

En el estudio fundamental, CARISA, Caroza se añadió al tratamiento con atenolol 50 mg una vez al día, amlodipino 5 mg una vez al día o diltiazem 180 mg una vez al día. Ochocientos veintitrés pacientes (23% mujeres) fueron aleatorizados para recibir 12 semanas de tratamiento con Caroza 750 mg dos veces al día, 1000 mg dos veces al día o placebo. Caroza demostró una mayor eficacia que el placebo en la prolongación del tiempo de ejercicio al valle a las 12 semanas para ambas dosis estudiadas cuando se utiliza como terapia adicional. Sin embargo, no hubo diferencia en la duración del ejercicio entre las dos dosis (24 segundos en comparación con placebo, p ≤ 0.03).

Caroza produjo disminuciones significativas en el número de ataques de angina por semana y en el consumo de nitroglicerina de acción corta en comparación con placebo. La tolerancia a la ranolazina no se desarrolló durante el tratamiento y no se observó un aumento de rebote en los ataques de angina después de la interrupción abrupta.

La mejora en la duración del ejercicio en las mujeres fue de aproximadamente 33% de la mejora en los hombres en el nivel de dosis de 1000 mg dos veces al día. Sin embargo, hombres y mujeres tuvieron reducciones similares en la frecuencia de ataques de angina y el consumo de nitroglicerina. Dados los efectos secundarios dependientes de la dosis y una eficacia similar a 750 y 1000 mg dos veces al día, se recomienda una dosis máxima de 750 mg dos veces al día.

En un segundo estudio, ERICA, Caroza se añadió al tratamiento con amlodipino 10 mg una vez al día (la dosis máxima marcada). Cincocientos sesenta y cinco pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis inicial de Caroza 500 mg dos veces al día o placebo durante 1 semana, seguido de 6 semanas de tratamiento con Caroza 1000 mg dos veces al día o placebo, además del tratamiento concomitante con amlodipino 10 mg una vez al día. Además, el 45% de la población del estudio también recibió nitratos de acción prolongada. Caroza resultó en disminuciones significativas en el número de ataques de angina por semana (p = 0.028) y consumo de nitroglicerina de acción corta (p = 0.014) en comparación con placebo. Tanto el número promedio de ataques de angina como las tabletas de nitroglicerina consumidas disminuyeron aproximadamente una por semana.

En el estudio principal de búsqueda de dosis, MARISA, se utilizó ranolazina como monoterapia. Ciento noventa y un pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con Caroza 500 mg dos veces al día, 1000 mg dos veces al día, 1500 mg dos veces al día y placebo igualado, cada uno durante 1 semana en un diseño cruzado. Caroza fue significativamente superior al placebo en la prolongación del tiempo de ejercicio, el tiempo hasta la angina y el tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm en todas las dosis estudiadas con una relación dosis-respuesta observada. La mejora de la duración del ejercicio fue estadísticamente significativa en comparación con placebo para las tres dosis de ranolazina de 24 segundos a 500 mg dos veces al día a 46 segundos a 1500 mg dos veces al día, mostrando una respuesta relacionada con la dosis. En este estudio, la duración del ejercicio fue más larga en el grupo de 1500 mg, sin embargo, hubo un aumento desproporcionado en los efectos secundarios, y la dosis de 1500 mg no se estudió más a fondo.

En un amplio estudio de resultados (MERLIN-TIMI 36) en 6.560 pacientes con SCA UA/NSTEMI, no hubo diferencias en el riesgo de mortalidad por todas las causas (riesgo relativo ranolazina:placebo 0.99), muerte súbita cardíaca (riesgo relativo ranolazina:placebo 0.87), o la frecuencia de arritmias sintomáticas documentadas (3.0% frente a 3.1%) entre Caroza y placebo cuando se añade al tratamiento médico estándar (incluidos betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, agentes antiplaquetarios, medicamentos hipolipemiantes e inhibidores de la ECA). Aproximadamente la mitad de los pacientes en MERLIN-TIMI 36 tenían antecedentes de angina. Los resultados mostraron que la duración del ejercicio era 31 segundos más larga en los pacientes con ranolazina que en los pacientes con placebo (p = 0.002). El Seattle Angina Questionnaire mostró efectos significativos en varias dimensiones, incluida la frecuencia de angina (p < 0.001), en comparación con los pacientes tratados con placebo.

Una pequeña proporción de no caucásicos se incluyó en los estudios clínicos controlados, por lo tanto, no se pueden extraer conclusiones con respecto al efecto y la seguridad en los no caucásicos.

En un ensayo de fase 3, doble ciego, controlado con placebo, basado en eventos (RIVER-PCI) en 2604 pacientes de más de 18 años con antecedentes de angina crónica y revascularización incompleta después de una intervención coronaria percutánea (PCI) los pacientes fueron aumentados a 1.000 mg dos veces al día (dosis no aprobada en la ficha técnica actual). No se produjo ninguna diferencia significativa en la variable principal compuesta (tiempo hasta la primera aparición de revascularización impulsada por isquemia u hospitalización impulsada por isquemia sin revascularización) en el grupo de ranolazina (26.2%) frente al grupo placebo (28.3%), relación de riesgo 0.Categoría.82-1.10 p= 0,.48. El riesgo de mortalidad por todas las causas, muerte por CV o acontecimientos cardiovasculares adversos graves (MACE) y hospitalización por insuficiencia cardíaca fue similar entre los grupos de tratamiento en la población global, sin embargo, MACE se notificó con más frecuencia en pacientes > 75 años tratados con ranolazina en comparación con placebo (17.0% vs 11.3%, respectivamente), además hubo un aumento numérico en la mortalidad por causa total en pacientes > 75 años (9.2% vs. 5.1%, p = 0.074).

Después de la administración oral de Caroza, concentraciones plasmáticas máximas (C_máximo) se observan típicamente entre 2 y 6 horas. El estado estacionario generalmente se logra dentro de los 3 días posteriores a la administración dos veces al día.

Absorción: La biodisponibilidad absoluta media de ranolazina después de la administración oral de comprimidos de ranolazina de liberación inmediata osciló entre 35−50%, con una gran variabilidad interindividual. La exposición a Caroza aumenta más que en proporción a la dosis. Hubo un aumento de 2,5 a 3 veces en el AUC en estado estacionario, ya que la dosis se incrementó de 500 mg a 1000 mg dos veces al día. En un estudio farmacocinético en voluntarios sanos, C en estado estacionario_máximo fue, en promedio, aproximadamente 1770 (SD 1040) ng/ml, y AUC en estado estacionario_0-12 fue, en promedio, 13.700 (DE 8290) ng x h/ml después de una dosis de 500 mg dos veces al día. La comida no afecta la velocidad y el grado de absorción de ranolazina.

Distribución: Aproximadamente el 62% de la ranolazina está unida a proteínas plasmáticas, principalmente a la glicoproteína ácida alfa-1 y débilmente a la albúmina. El volumen medio de distribución en estado estacionario (V_ss) es de aproximadamente 180 l.

Erradicación: La ranolazina se elimina principalmente por el metabolismo. Menos del 5% de la dosis se excreta sin cambios en la orina y las heces. Tras la administración oral de una dosis única de 500 mg de [¹⁴C]-ranolazina a sujetos sanos, el 73% de la radiactividad se recuperó en orina y el 25% en heces.

La liquidación de ranolazine es dosis-dependiente, disminuyendo con la dosis creciente. La semivida de eliminación es de aproximadamente 2−3 horas después de la administración intravenosa. La semivida terminal en estado estacionario después de la administración oral de ranolazina es de aproximadamente 7 horas, debido a la eliminación limitada de la velocidad de absorción.

Biotransformación: La ranolazina se somete a un metabolismo rápido y extenso. En adultos jóvenes sanos, la ranolazina representa aproximadamente el 13% de la radiactividad en plasma después de una sola dosis oral de 500 mg de [¹⁴C]-ranolazina. Se ha identificado un gran número de metabolitos en plasma humano (47 metabolitos), orina (> 100 metabolitos) y heces (25 metabolitos). Se han identificado catorce vías primarias de las cuales la O-desmetilación y la N-desalquilación son las más importantes. In vitro Los estudios que utilizan microsomas hepáticos humanos indican que la ranolazina se metaboliza principalmente por CYP3A4, pero también por CYP2D6. Con 500 mg dos veces al día, los sujetos que carecían de actividad de CYP2D6 (metabolizadores pobres, PM) tuvieron un AUC 62% más alto que los sujetos con capacidad de metabolización de CYP2D6 (metabolizadores extensos, EM). La diferencia correspondiente a la dosis de 1000 mg dos veces al día fue del 25%.

Poblaciones especiales

La influencia de varios factores en la farmacocinética de ranolazina se evaluó en una evaluación farmacocinética de la población en 928 pacientes con angina de pecho y sujetos sanos.

Efectos de género: El género no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre los parámetros farmacocinéticos.

Pacientes de edad avanzada: La edad sola no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre los parámetros farmacocinéticos. Sin embargo, los ancianos pueden haber aumentado la exposición a ranolazina debido a la disminución de la función renal relacionada con la edad.

Peso corporal: En comparación con los sujetos que pesaban 70 kg, se estimó que la exposición era aproximadamente 1,4 veces mayor en los sujetos que pesaban 40 kg.

CHF: Se estimó que CHF NYHA Clase III y IV tenían concentraciones plasmáticas aproximadamente 1,3 veces mayores.

Insuficiencia Renal: En un estudio que evaluó la influencia de la función renal sobre la farmacocinética de ranolazina, el AUC de ranolazina fue, en promedio, de 1,7 a 2 veces mayor en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave en comparación con sujetos con función renal normal. Hubo una gran variabilidad interindividual en el AUC en sujetos con insuficiencia renal. El AUC de metabolitos aumentó con la disminución de la función renal. El AUC de un metabolito de ranolazina farmacológicamente activo aumentó 5 veces en pacientes con insuficiencia renal grave.

En el análisis farmacocinético de la población, se estimó un aumento de 1,2 veces en la exposición a ranolazina en sujetos con deterioro moderado (aclaramiento de creatinina 40 ml/min). En sujetos con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 10-30 ml/min), se estimó un aumento de 1,3 a 1,8 veces en la exposición a ranolazina.

La influencia de la diálisis en la farmacocinética de la ranolazina no ha sido evaluada.

Insuficiencia hepática: Se ha evaluado la farmacocinética de ranolazina en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. El AUC de ranolazina no se vio afectado en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero aumentó 1,8 veces en pacientes con insuficiencia moderada. La prolongación del intervalo QT fue más pronunciada en estos pacientes.

Población pediátrica: Los parámetros farmacocinéticos de ranolazina no se han estudiado en la población pediátrica (< 18 años).

Otras preparaciones cardíacas, código ATC: C01EB18

No aplicable

No hay requisitos especiales