Mylefan

Myelefan (busulfán) está indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia mieloide crónica (mieloide, mielocítica, granulocítica).

Busulfán se administra por vía oral. El rango de dosis habitual para adultos inducción de remisión es de 4 a 8 mg, dosis total, diariamente. La dosis basada en el peso es la misma para pacientes pediátricos y adultos, aproximadamente 60 mcg / kg de peso corporal o 1.8 mg / m de superficie corporal al día. Dado que la tasa de caída en el número de leucocitos depende de la dosis, se deben reservar dosis diarias de más de 4 mg por día para pacientes con los síntomas más convincentes; cuanto mayor sea la dosis diaria total, mayor será la posibilidad de desencadenar la aplasia de la médula ósea.

Normalmente no se observa una disminución en el número de leucocitos durante los primeros 10 a 15 días de tratamiento; el número de leucocitos puede aumentar durante este período y no debe interpretarse como resistencia al fármaco, ni debe aumentarse la dosis. Dado que el número de leucocitos puede continuar disminuyendo durante más de 1 mes después de suspender el medicamento, es importante que el busulfán en frente se cancela hasta que el recuento total de leucocitos cae dentro del rango normal. Si el recuento total de leucocitos se ha reducido a aproximadamente 15,000 / mcL, se debe retener el medicamento.

A una dosis constante de busulfán, el recuento total de leucocitos disminuye exponencialmente; Un diagrama semanal del recuento de leucocitos en papel gráfico medio blogarítmico ayuda a predecir el momento en que se debe suspender la terapia. Con la dosis recomendada de busulfán, generalmente se alcanza un número normal de leucocitos en 12 a 20 semanas.

Durante la remisión, el paciente se examina a intervalos mensuales y el tratamiento con la dosis de inducción continúa cuando el recuento total de leucocitos alcanza aproximadamente 50,000 / mcL. Si la remisión es inferior a 3 meses, La terapia de mantenimiento de 1 a 3 mg diarios puede ser aconsejable para mantener el estado hematológico bajo control y prevenir una recaída rápida.

Se deben considerar los procedimientos para el manejo y eliminación adecuados de los medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias directrices sobre el tema._1-8

No existe un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en las directrices sean necesarios o apropiados.

Mylefan está contraindicado en pacientes en los que no se establece firmemente un diagnóstico definitivo de leucemia mieloide crónica.

Myulfan está contraindicado en pacientes que previamente han tenido una reacción de hipersensibilidad al busulfán u otro componente de la preparación.

ADVERTENCIAS

El efecto secundario más común y grave del tratamiento con busulfán es la inducción de insuficiencia de la médula ósea (que puede o no ser anatómicamente hipoplásico), lo que conduce a una pancitopenia grave. La pancitopenia causada por el busulfán puede tomar más tiempo que la inducida por otros agentes alquilantes. En general, se cree que la causa común de la pancitopenia inducida por busulfán es la incapacidad de detener la administración de drogas lo suficientemente temprano; La naturaleza individual de la droga no parece ser un factor importante. Mylefan debe usarse con extrema precaución y vigilancia excepcional en pacientes cuya reserva de médula ósea se ha visto afectada por radiación o quimioterapia previas o cuya función de médula se está recuperando de la terapia citotóxica previa. Aunque la recuperación de la pancitopenia inducida por busulfán puede tomar de 1 mes a 2 años, esta complicación puede ser reversible y el paciente debe ser apoyado vigorosamente durante la pancitopenia severa.

Una complicación rara e importante de la terapia con busulfán es el desarrollo de displasia broncopulmonar con fibrosis pulmonar. Se ha informado que los síntomas ocurren dentro de los 8 meses a 10 años después del inicio de la terapia, la duración promedio de la terapia 4 años. Los hallazgos histológicos en relación con los "pulmones de busulfán" imitan los observados después de la radiación pulmonar. Clínicamente, los pacientes han informado la aparición insidiosa de tos, disnea y fiebre inferior. En algunos casos, sin embargo, los síntomas pueden ser agudos. Los estudios de función pulmonar han demostrado una capacidad de difusión reducida y una conformidad pulmonar reducida. Es importante descartar enfermedades más comunes (como infecciones oportunistas o infiltración leucémica de los pulmones) utilizando técnicas de diagnóstico adecuadas. Si medidas como los cultivos de esputo, los estudios virológicos y la citología exfoliativa no detectan etiología para los infiltrados pulmonares, es posible que se requiera una biopsia pulmonar para hacer el diagnóstico. El tratamiento de la fibrosis pulmonar inducida por busulfán establecida no es satisfactorio; En la mayoría de los casos, los pacientes murieron dentro de los 6 meses posteriores a la determinación del diagnóstico. No existe una terapia específica para esta complicación. Mylefan debe suspenderse si se desarrolla esta toxicidad pulmonar. Se sugirió la administración de corticosteroides, pero los resultados no fueron impresionantes ni igualmente exitosos.

Además de los pulmones, el busulfán también puede causar displasia celular en muchos órganos. Se han informado anomalías citológicas caracterizadas por núcleos hipercromáticos enormes en ganglios linfáticos, páncreas, tiroides, glándulas suprarrenales, hígado y médula ósea. Esta displasia citológica puede ser lo suficientemente grave como para causar dificultades para interpretar los exámenes citológicos exfoliativos de los pulmones, la vejiga, el pecho y el cuello uterino.

Además de la displasia epitelial generalizada observada durante la terapia con busulfán, se han informado aberraciones cromosómicas en células de pacientes que reciben busulfán.

Busulfan es mutagénico en ratones y posiblemente en humanos.

Se han notificado tumores malignos y leucemia aguda en pacientes que reciben terapia con busulfán, y este medicamento puede ser un carcinógeno humano. La Organización Mundial de la Salud ha concluido que existe un vínculo causal entre la exposición al busulfán y el desarrollo de neoplasias secundarias. Se produjeron cuatro casos de leucemia aguda en 243 pacientes tratados con busulfán como quimioterapia adyuvante después de la resección quirúrgica del carcinoma broncogénico. Los 4 casos provienen de un subconjunto de 19 de estos 243 pacientes que desarrollaron pancitopenia de 5 a 8 años antes de la leucemia clínica mientras tomaban busulfán. Estos resultados sugieren que el busulfán es leucemogénico, aunque su modo de acción es incierto.

La supresión ovárica y la amenorrea con problemas de menopausia a menudo ocurren durante la terapia con busulfán en pacientes premenopáusicos. Busulfán se ha asociado con la falla del stock de huevos, incluida la falla de la pubertad en las mujeres. Busulfan interrumpe la espermatogénesis en animales experimentales y ha habido informes clínicos de esterilidad, azoospermia y atrofia testicular en pacientes masculinos.

Se ha informado una enfermedad hepáticavenooclusiva potencialmente mortal en pacientes que típicamente recibieron busulfán en combinación con ciclofosfamida u otros medicamentos de quimioterapia antes del trasplante de médula ósea. Los posibles factores de riesgo para el desarrollo de una enfermedad venooclusiva hepática son: dosis total de busulfán de más de 16 mg / kg en función del peso corporal ideal y el uso simultáneo de varios agentes alquilantes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL).

No se ha establecido una relación clara de causa y efecto con el busulfán. La medición periódica de las transaminasas séricas, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina está indicada para la detección temprana de la hepatotoxicidad. Se ha observado una menor incidencia de enfermedades hepvenooclusivas y otras toxicidades relacionadas con la terapia en pacientes tratados con altas dosis de mylefan y ciclofosfamida cuando la primera dosis de ciclofosfamida se retrasó> 24 horas después de la última dosis de busulfán (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL).

Se ha informado un taponamiento cardíaco en un pequeño número de pacientes con talasemia (2% seguidos) que recibieron busulfán y ciclofosfamida como régimen de preparación para el trasplante de médula ósea. En esta serie, el taponamiento del corazón fue a menudo fatal. El dolor abdominal y los vómitos precedieron al taponamiento en la mayoría de los pacientes.

Embarazo

Embarazo categoría D

Busulfán puede causar daño fetal cuando se le da a una mujer embarazada. Aunque se han informado varios casos en los que nacieron niños aparentemente normales después del tratamiento con busulfán durante el embarazo, se ha citado un caso en el que un bebé malformado nació de una madre tratada con busulfán. Durante el embarazo, que condujo al bebé malformado, la madre recibió terapia de rayos X a principios del primer trimestre, mercaptopurina hasta el tercer mes, luego busulfán hasta el parto. En ratas preñadas, el busulfán produce esterilidad en crías masculinas y femeninas debido a la falta de células germinales en testículos y ovarios. La aplasia de células germinales o la esterilidad en la descendencia de madres que reciben busulfán durante el embarazo no se ha informado en humanos. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que no queden embarazadas.

PRECAUCIONES

general

La toxicidad más consistente relacionada con la dosis es la supresión de la médula ósea. Esto puede manifestarse a través de anemia, leucopenia, trombocitopenia o una combinación de las mismas. Es imperativo que se indique a los pacientes que informen inmediatamente sobre el desarrollo de fiebre, dolor de garganta, signos de infección local, sangrado en cualquier momento o síntomas que sugieran anemia. Cada uno de estos hallazgos puede indicar toxicidad por busulfán; Sin embargo, también puede señalar una conversión de la enfermedad en una forma aguda "blástica". Debido a que el busulfán puede tener un efecto retardado, es importante retirar temporalmente el medicamento a la primera señal de una caída inusualmente grande o excepcionalmente rápida en uno de los elementos sanguíneos formados. Nunca se debe permitir que los pacientes tomen el medicamento sin supervisión médica.

Se han notificado convulsiones en pacientes que reciben busulfán. Al igual que con cualquier medicamento potencialmente epileptógeno, se debe tener precaución cuando se administra busulfán a pacientes con antecedentes de trastorno convulsivo, copftrauma u otros medicamentos potencialmente epileptogénicos. Algunos investigadores han utilizado la terapia anticonvulsiva profiláctica en este entorno.

Pruebas de laboratorio

Se recomienda recibir la evaluación de hemoglobina o hematocrito, el número total de glóbulos blancos y el número diferencial, así como el recuento cuantitativo de plaquetas semanalmente, mientras el paciente está en terapia con busulfán. En los casos en que la causa de la fluctuación en los elementos formados de la sangre periférica no está clara, un examen de la médula ósea puede ser útil para evaluar el estado de la marca. La decisión de aumentar, disminuir, continuar o descontinuar una cierta dosis de busulfán no solo debe basarse en los valores hematológicos absolutos, sino también en la velocidad con la que ocurren los cambios. Es posible que sea necesario reducir la dosis de busulfán cuando este producto se combina con otros medicamentos cuya toxicidad primaria es la mielosupresión. Los pacientes poco frecuentes pueden ser inusualmente sensibles al busulfán, que se administra en dosis estándar, y sufren de neutropenia o trombocitopenia después de una exposición relativamente corta al fármaco. Busulfán no debe usarse cuando las instalaciones para recuentos sanguíneos completos, incluidos los recuentos de plaquetas cuantitativos, no están disponibles a intervalos semanales (o más frecuentes).

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Ver sección ADVERTENCIAS La Organización Mundial de la Salud ha concluido que existe un vínculo causal entre la exposición al busulfán y el desarrollo de neoplasias secundarias.

Embarazo

Efectos teratogénicos

Embarazo categoría D. Ver sección ADVERTENCIAS.

Efectos no teratogénicos

La literatura informó que los niños pequeños nacieron después de que las madres recibieron busulfán durante el embarazo, especialmente durante el Tercer Trimestre. Se informó un caso en el que un bebé tenía anemia leve y neutropenia al nacer después de que el busulfán de la madre se administrara desde la octava semana de embarazo hasta la mayoría de edad.

Lactancia materna

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche materna. Debido al potencial de tumoridad demostrado en estudios en animales y humanos para el busulfán, se debe decidir si se debe detener el período de lactancia o si se debe suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

Por favor refiéraseINDICACIONES y USO yDOSIS Y ADMINISTRACIÓN Secciones.

Aplicación geriátrica

Los ensayos clínicos con busulfán no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondió de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas informadas no han encontrado diferencias en las reacciones entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente anciano debe ser cuidadosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y una enfermedad complementaria u otra terapia farmacológica.

Para informar las SECAUCIONES POR MOVIMIENTO, comuníquese con As pen Global Inc. Llame gratis al 1-855-800-8165 o FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

Efectos hematológicos

El efecto tóxico más común y grave del busulfán es la mielosupresión relacionada con la dosis, que conduce a leucopenia, trombocitopenia y anemia. La mielosupresión es a menudo el resultado de la falta de interrupción de la dosificación debido a una disminución no detectada en los recuentos de leucocitos o plaquetas.

Raramente se ha informado de anemia aplásica (a veces irreversible), a menudo después de dosis convencionales a largo plazo y altas dosis de myulefan.

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La fibrosis pulmonar intersticial se ha informado raramente, pero es un efecto adverso clínicamente significativo cuando se observa y requiere la interrupción inmediata de la administración adicional del fármaco. Se ha informado que el papel de los corticosteroides en el arresto o reversión de la fibrosis es ineficaz en algunos casos y en otros casos.

Corazón

Se ha informado un taponamiento cardíaco en un pequeño número de pacientes con talasemia que recibieron busulfán y ciclofosfamida como régimen de preparación para el trasplante de médula ósea (ver ADVERTENCIAS).

Se ha informado un caso de fibrosis endocardial en una mujer de 79 años que recibió una dosis total de 7.200 mg de busulfán para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica durante un período de 9 años. Durante la autopsia, se descubrió que además de la fibrosis pulmonar intersticial, tenía fibrosis endocardial del ventrículo izquierdo.

Eyepiece

Busulfán puede inducir cataratas en ratas, y ha habido varios informes que sugieren que esta es una complicación rara en humanos.

Dermatológico

La hiperpigmentación es la reacción cutánea no deseada más común y ocurre en 5% a 10% de los pacientes, especialmente en pacientes con tez oscura.

Metabólico

En algunos casos, después de la terapia prolongada con busulfán, se ha desarrollado un síndrome clínico que se asemeja a la insuficiencia suprarrenal y se caracteriza por debilidad, fatiga severa, anorexia, pérdida de peso, náuseas y vómitos y melanoderma. Los síntomas a veces eran reversibles cuando se retiraba el busulfán. La respuesta suprarrenal a la ACTH exógena fue generalmente normal. Sin embargo, las pruebas de función pituitaria con metirapon mostraron una excreción embotada de 17-hidroxicorticosteroides en la orina en 2 pacientes. Después de la interrupción del busulfán (que fue acompañado por una mejora clínica), el re-desafío con metirapon mostró una función normal pituitaria-adrenal.

La hiperuricemia y / o hiperuricosuria no son infrecuentes en pacientes con leucemia mieloide crónica. La destrucción rápida adicional de granulocitos puede acompañar el inicio de la quimioterapia y aumentar el uratpool. Los efectos secundarios pueden minimizarse mediante un aumento de la hidratación, la alcalinización urinaria y la administración profiláctica de un inhibidor de la xantina oxidasa como el alopurinol.

Efectos hepáticos

Se han informado várices esofágicas en pacientes que reciben terapia continua con busulfán y tioguanina para tratar la leucemia mieloide crónica (ver EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL). Se ha observado una enfermedad hepatvenooclusiva en pacientes que reciben busulfán (ver ADVERTENCIAS).

Varios

Otros efectos secundarios informados son: urticaria, eritema multiforme, eritema nodoso, alopecia, porfiria cutanea tarda, sequedad excesiva y fragilidad de la piel con anhidrosis, sequedad de las membranas mucosas orales y queilosa, ginecomastia, ictericia colestática y miastenia gravis. La mayoría de ellos son informes de casos, y en muchos casos no se ha establecido una relación clara de causa y efecto con el busulfán.

Convulsiones (ver PRECAUCIONES: general) se han observado en pacientes que reciben dosis más altas que las recomendadas de busulfán.

Observado en la práctica clínica

Los siguientes eventos se identificaron cuando se usa busulfán después de la aprobación. Como se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia. Estos eventos fueron seleccionados para su inclusión debido a una combinación de seriedad, frecuencia de informes o posible vínculo causal con busulfán.

Sangre y linfa : Anemia aplásica.

Ojo: Catarata, adelgazamiento de la córnea, cambios en la lente.

Tracto hepatobiliar y páncreas: Fibrosis sinusoidal centrilobular, enfermedad venooclusiva hepática, atrofia hepatocelular, necrosis hepatocelular, hiperbilirrubinemia (ver ADVERTENCIAS).

no específico de ubicación : Infección, mucositis, sepsis.

Tracto respiratorio: Neumonía.

Piel: Sarpullido. Se observó una mayor reacción cutánea local en pacientes que recibieron radioterapia poco después del busulfán.

No se conoce ningún antídoto contra el busulfán. Los principales efectos tóxicos son la depresión de la médula ósea y la pancitopenia. El estado hematológico debe ser monitoreado de cerca y, si es necesario, tomar medidas de apoyo vigorosas. La inducción de vómitos o lavado gástrico, seguida de la administración de carbón, sería apropiada si la ingesta hubiera tenido lugar recientemente. La diálisis se puede considerar al tratar una sobredosis porque hay 1 informe de diálisis exitosa de busulfán (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Se ha observado toxicidad gastrointestinal con mucositis, náuseas, vómitos y diarrea cuando se usó mylefan junto con un trasplante de médula ósea.

Las dosis únicas de LD oral en ratones son 120 mg / kg. Se observan dos tipos diferentes de reacciones tóxicas administradas por vía intraperitoneal a dosis letales moderadas. En unas pocas horas hay signos de estimulación del sistema nervioso central con calambres y muerte el primer día. Los ratones son más sensibles a este efecto que las ratas. Las dosis en el LD también resultan en muerte tardía debido al daño a la médula ósea. A 3 veces la DL, la atrofia de la membrana mucosa del colon se encuentra después de una semana, mientras que la del intestino delgado no se ve afectada. Después de que se incluyeron dosis del orden de 10 veces las terapéuticamente utilizadas en la dieta de ratas, se produjeron cataratas irreversibles después de varias semanas. Pequeñas dosis no tuvieron tal efecto.