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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 10.04.2022
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VESANOID (tretinoína) se suministra en cápsulas de 10 mg, bicolor (a lo largo), amarillo anaranjado y marrón rojizo e impreso VESANOID (tretinoína) 10 ROCHE. Suministrado en alta densidad polietileno, botellas opacas de 100 cápsulas con cierre a prueba de niños (NDC 0004-0250-01).
Almacenar a 15 grados a 30 grados C (59 grados a 86 grados F). Proteger de la luz.
Distribuido por: Pharmaceuticals Roche Laboratories Inc. 340 Kingsland Street, Nutley, Nueva Jersey 07110- 1199. Revisado: julio de 2008. FDA Rev fecha: 7/1/2008
Las cápsulas de VESANOID (tretinoína) están indicadas para la inducción de la remisión en pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL), clasificación franco-americana-británica (FAB) M3 (incluida la variante M3), caracterizada por la presencia de la translocación t(15;17) y/o la presencia del gen PML/RARα que son refractarios o que han recaído de la quimioterapia con antraciclina,. VESANOID (tretinoin) es para la inducción de la remisión solamente. No se han definido los regímenes de consolidación o mantenimiento óptimos, pero todos los pacientes deben recibir una forma aceptada de consolidación de remisión y/o terapia de mantenimiento para APL después de completar el tratamiento de inducción con VESANOID (tretinoína).
La dosis recomendada es de 45 mg/m2/día administrada como dos dosis divididas hasta que se documente la remisión completa. La terapia debe suspenderse 30 días después del logro de la remisión completa o después de 90 días de tratamiento, lo que ocurra primero.
Si después del inicio del tratamiento de VESANOID (tretinoína) la presencia de la translocación t(15;17) no es confirmada por citogenética y/o por estudios de reacción en cadena de la polimerasa y el paciente no ha respondido a VESANOID (tretinoína), se debe considerar la terapia alternativa apropiada para la leucemia mielógena aguda.
VESANOID (tretinoína) es sólo para la inducción de la remisión. Consolidación óptima no se han determinado los regímenes de mantenimiento. Todos los pacientes deben, por lo tanto, recibir un régimen estándar de quimioterapia de consolidación y/o mantenimiento para APL después de la terapia de inducción con VESANOID (tretinoína), a menos que esté contraindicado de otra manera.
VESANOID (tretinoína) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a VESANOID (tretinoína), a cualquiera de sus componentes u otros retinoides. VESANOID (tretinoína) no debe administrarse a pacientes sensibles a los parabenos, que se usan como conservantes en la cápsula de gelatina.
ADVERTENCIAS
Embarazo Categoría D - Ver ADVERTENCIAS en caja
La tretinoína tiene efectos teratogénicos y embriotóxicos en ratones, ratas, hámsters, conejos y monos pigtail, y se puede esperar que cause daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La tretinoína causa reabsorciones fetales y una disminución en la vida fetiches en todos los animales estudiados. Alteraciones externas, blandas y esqueléticas brutas se produjo a dosis superiores a 0.7 mg/kg/día en ratones, 2 mg/kg/día en ratas, 7 mg/kg/día en hamsters, y a una dosis de 10 mg/kg/día, la única dosis probada, en monos pigtail (aproximadamente 1/20, 1/4 y 1/2 y 4 veces la dosis humana, respectivamente, en una base de mg/m2).
No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Aunque experiencia con seres humanos administrados VESANOID (tretinoína) es extremadamente limitado, aumentado abortos espontáneos y anomalías fetales humanas importantes relacionadas con el uso de otros retinoides han sido documentados en humanos. Los defectos reportados incluyen anormalidades del sistema nervioso central, sistema musculoesquelético, oído externo, ojo, timo y grandes vasos; y dismorfia facial, paladar hendido y hormona paratiroidea deficiencia. Algunas de estas anomalías fueron fatales. Los casos de IQ puntuaciones menos de 85, con o sin anomalías obvias del SNC, también se han reportado. Todos los fetos expuestos durante el embarazo pueden verse afectados y en este momento no existe un medio anteparto para determinar qué fetos son y no se ven afectados.
Todas las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con VESANOID (tretinoína) y durante 1 mes después de la interrupción del tratamiento. La anticoncepción debe usarse incluso cuando hay antecedentes de infertilidad o menopausia, a menos que se haya realizado una histerectomía. Siempre que se requiera anticoncepción, se recomienda utilizar dos formas anticonceptivas confiables simultáneamente, a menos que la abstinencia sea el método elegido. Si el embarazo ocurre durante el tratamiento, el médico y el paciente deben discutir la conveniencia de continuar o interrumpir el embarazo.
Pacientes sin la t(15;17) Translocalización
El inicio del tratamiento con VESANOID (tretinoína) puede basarse en el diagnóstico morfológico de la leucemia promielocítica aguda. La confirmación del diagnóstico de APL debe buscarse mediante la detección del marcador genético t(15;17) mediante estudios citogenéticos. Si estos son negativos, PML/RAR&alfa; fusión debe buscarse utilizando técnicas de diagnóstico molecular. No se ha demostrado la tasa de respuesta de otros subtipos de LMA a VESANOID (tretinoína); por lo tanto, los pacientes que carecen del marcador genético deben ser considerados para un tratamiento alternativo.
Síndrome del ácido retinoico-APL (RA-APL
En hasta un 25% de los pacientes con APL tratados con VESANOID (tretinoína), se produce un síndrome que puede ser fatal (ver ADVERTENCIAS en caja y ADVERSE REACCIONES).
Leucocitosis en la presentación y leucocitosis en rápida evolución durante VESANOID Tratamiento
Consulte ADVERTENCIAS en caja.¿Por qué?
Pseudotumor Cerebri
Los retinoides, incluyendo VESANOIDE (tretinoína), se han asociado con pseudotumor cerebri (hipertensión intracraneal benigna), especialmente en pacientes pediátricos. El concomitante uso de otros agentes conocidos por causar pseudotumor cerebri/hipertensión intracraneal, como las tetraciclinas, podrían aumentar el riesgo de padecer esta afección (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS). Signos y síntomas tempranos de pseudotumor cerebri incluyen papilledema, dolor de cabeza, náusea y vómitos, y perturbaciones visuales. Los pacientes con estos síntomas deben ser evaluados por pseudotumor y, si está presente, debe instituirse una atención adecuada en concierto con evaluación neurológica.
Lípidos
Hasta el 60% de los pacientes experimentaron hipercolesterolemia y/o hipertrigliceridemia, que fueron reversibles al finalizar el tratamiento. Las consecuencias clínicas de elevación temporal de triglicéridos y colesterol son desconocidos, pero venoso Se han notificado trombosis e infarto de miocardio en pacientes que normalmente están en bajo riesgo de tales complicaciones.
Resultados elevados de la prueba de la función hepática
Los resultados de la prueba de función hepática elevada ocurren en 50% a 60% de los pacientes durante el tratamiento. Los resultados de las pruebas de función hepática deben controlarse cuidadosamente durante el tratamiento y se debe considerar la retirada temporal de VESANOID (tretinoína) si los resultados de las pruebas alcanzan >5 veces el límite superior de los valores normales. Sin embargo, la mayoría de estas anomalías se resuelven sin interrupción de VESANOID (tretinoína) o después de la finalización del tratamiento.
PRECAUCIONES
General
VESANOID (tretinoína) tiene efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos en pacientes con LPA. Paciente se debe observar de cerca para detectar signos de compromiso respiratorio y/o leucocitosis (ver ADVERTENCIAS en caja). Apoyo cuidado apropiado para los pacientes del APL, eg., profilaxis para sangrar, terapia pronto para la infección, debe mantenerse durante el tratamiento con VESANOID (tretinoína).
Existe un riesgo de trombosis (tanto venosa como arterial) que puede implicar cualquier sistema de órganos, durante el primer mes de tratamiento (ver ADVERSE REACCIONES). Por lo tanto, se debe tener precaución al tratar pacientes con la combinación de VESANOID (tretinoin) y anti-agentes fibrinolíticos, como tranexamic ácido, ácido aminocaproico o aprotinina (ver INTERACCIONES DE DROGAS).
La capacidad para conducir o manejar maquinaria puede verse afectada en pacientes tratados con VESANOID (tretinoína), especialmente si experimentan mareos o dolor de cabeza intenso.
Las preparaciones de progesterona microdosificadas ("minipill"< pueden ser un método anticonceptivo inadecuado durante el tratamiento con VESANOID (tretinoína).
Pruebas de Laboratorio
El perfil hematológico del paciente, el perfil de coagulación, los resultados de las pruebas de función hepática y los niveles de triglicéridos y colesterol deben controlarse con frecuencia.
Carcinogénesis, Mutagénesis y Deterioro de la Fertilidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo con tretinoína. En estudios de carcinogenicidad a corto plazo, tretinoína a una dosis de 30 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la dosis humana sobre una base de mg/m2) se demostró que aumentaba el tasa de adenomas y carcinomas de hígado de ratón inducidos por dietilnitrosamina (DEN). La tretinoína fue negativa cuando se probó en la célula Ames y el hámster chino V79 Ensayos HGPRT para mutagenicidad. Un aumento doble en el intercambio de cromátida hermana (SCE) se ha demostrado en fibroblastos diploides humanos, pero otros cromosomas ensayos de aberración, incluyendo un ensayo in vitro en linfocitos periféricos humanos y un ensayo de micronúcleo de ratón in vivo, no mostró un ensayo clastogénico o aneuploidogenic efecto. Efectos adversos sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo no se observaron en estudios realizados en ratas a dosis de hasta 5 mg/kg/día (aproximadamente 2/3 de la dosis humana sobre una base de mg/m2). En un estudio toxicológico de 6 semanas en perros, degeneración testicular mínima a marcada, con un mayor número de espermatozoides inmaduros, se observaron a 10 mg/kg/día (aproximadamente 4 veces el equivalente dosis humana en mg/m2).
Madres lactantes
No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves de VESANOID (tretinoína) en lactantes, las madres deben interrumpir la lactancia antes de tomar este medicamento.
Uso Pediátrico
Existen datos clínicos limitados sobre el uso pediátrico de VESANOID (tretinoína). De 15 pacientes pediátricos (rango de edad: 1 a 16 años) tratados con VESANOID (tretinoína), la incidencia de remisión completa fue de 67%. No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos menores de 1 año. Algunos pacientes pediátricos experimentan dolor de cabeza severo y pseudotumor cerebri, que requieren tratamiento analgésico y punción lumbar para el alivio. Se recomienda una mayor precaución en el tratamiento de pacientes pediátricos. La reducción de la dosis se puede considerar para pacientes pediátricos que experimentan toxicidad grave y/o intolerable; sin embargo, la eficacia y seguridad de VESANOID (tretinoína) a dosis inferiores a 45 mg/m2/día no se han evaluado en la población pediátrica.
Uso Geriátrico
Del número total de sujetos en ensayos clínicos de VESANOID (tretinoína) , 21.4% eran 60 y más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o efectividad entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.
EFECTOS SECUNDARIOS
Prácticamente todos los pacientes experimentan alguna toxicidad relacionada con las drogas, especialmente dolor de cabeza, fiebre, debilidad y fatiga. Estos efectos adversos rara vez son permanentes o irreversibles, ni suelen requerir la interrupción del tratamiento. Algunos de los eventos adversos son comunes en pacientes con APL, incluyendo hemorragia, infecciones, hemorragia gastrointestinal, coagulación intravascular diseminada, neumonía, septicemia y hemorragia cerebral. A continuación se describen los eventos adversos, independientemente de la relación farmacológica, que se observaron en pacientes tratados con VESANOID (tretinoína).
Toxicidad típica del retinoide
Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia fueron similares a los descritos en pacientes que tomaron altas dosis de vitamina A e incluyeron cefalea (86%), fiebre (83%), sequedad de la piel/mucosa (77%), dolor óseo (77%), náuseas/vómitos (57%), erupción cutánea (54%), mucositis (26%), prurito (20%), aumento de la sudoración (20%), alteraciones visuales (17%), trastornos oculares (17%), alopecia (14%), cambios en la piel (14%),%).
Síndrome de AR-APL
Los pacientes con LAP tratados con VESANOID (tretinoína) han experimentado un síndrome potencialmente mortal caracterizado por fiebre, disnea, dificultad respiratoria aguda, aumento de peso, radiografía infiltrados pulmonares, derrames pleurales y pericárdicos, edema y, Fallo renal y multiorgánico. Este síndrome se ha acompañado ocasionalmente por contractilidad miocárdica alterada e hipotensión episódica y se ha observado con o sin leucocitosis concomitante. Algunos pacientes han expirado debido a hipoxemia progresiva e insuficiencia multiorgánica. El síndrome generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento, con algunos casos notificados después de la primera dosis de VESANOID (tretinoína). El tratamiento del síndrome no ha sido definido rigurosamente, pero los esteroides de alta dosis administrados a los primeros signos del síndrome parecen reducir la morbilidad y la mortalidad. Tratamiento con dexametasona, 10 mg por vía intravenosa cada 12 horas durante 3 días o hasta la resolución de síntomas, debe iniciarse sin demora a la primera sospecha de síntomas (uno o más de los siguientes: fiebre, disnea, aumento de peso, auscultación torácica anormal hallazgos o anomalías radiográficas). Sesenta por ciento o más de los pacientes tratados con VESANOID (tretinoína) puede requerir esteroides de dosis altas debido a estos síntomas. El mayoría de los pacientes no requieren la terminación de VESANOID (tretinoína) terapia durante el tratamiento del síndrome.
Cuerpo como un Todo
Los trastornos generales relacionados con la administración de VESANOID (tretinoína) y/o asociados con APL incluyeron malestar general (66%), escalofríos (63%), hemorragia (60%), infecciones (58%), edema periférico (52%), dolor (37%), molestias en el pecho (32%), edema (29%), coagulación intravascular diseminada (26%), aumento de peso (23%), reacciones en el lugar de la inyección (17%), anorexia (17%), disminución de peso (17%), mialgia (14%), dolor en(6%), palidez (6%), trastornos linfáticos (6%), acidosis (3%), hipotermia (3%), ascitis (3%).
Trastornos del sistema respiratorio
Se notificaron comúnmente trastornos del sistema respiratorio en pacientes con LPA administrados VESANOID (tretinoína). La mayoría de estos eventos son síntomas del síndrome RA-APL (ver ADVERTENCIAS en caja). Sistema respiratorio adverso Los eventos incluyeron trastornos del tracto respiratorio superior (63%), disnea (60%), trastornos respiratorios insuficiencia (26%), derrame pleural (20%), neumonía (14%), estertores (14%), la espiración sibilancias (14%), trastornos del tracto respiratorio inferior (9%), infiltración pulmonar (6%), asma bronquial (3%), edema pulmonar (3%), edema de la laringe (3%), no especificado enfermedad pulmonar (3%).
Trastornos del oído
Trastornos del oído fueron reportados constantemente, con dolor de oído o sensación de plenitud en los oídos reportado por el 23% de los pacientes. Se observaron pérdida auditiva y otros trastornos auriculares no especificados en el 6% de los pacientes, con informes infrecuentes (<1%) de pérdida auditiva irreversible.
Trastornos gastrointestinales
Los trastornos gastrointestinales incluyeron hemorragia gastrointestinal (34%), dolor abdominal (31%), otros trastornos gastrointestinales (26%), diarrea (23%), estreñimiento (17%), dispepsia (14%), distensión abdominal (11%), hepatoesplenomegalia (9%), hepatitis (3%), úlcera (3%), trastorno hepático no especificado (3%).
Trastornos cardiovasculares y del ritmo cardíaco y del ritmo
Arritmias (23%), enrojecimiento (23%), hipotensión (14%), hipertensión (11%), flebitis (11%), insuficiencia cardíaca (6%) y para el 3% de los pacientes: paro cardíaco, infarto de miocardio, agrandamiento del corazón, soplo cardíaco, isquemia, accidente cerebrovascular, miocarditis, pericarditis, hipertensión pulmonar, miocardiopatía secundaria.
Trastornos del sistema nervioso central y periférico y psiquiátrico
Mareos (20%), parestesias (17%), ansiedad (17%), insomnio (14%), depresión (14%), confusión (11%), hemorragia cerebral (9%), hipertensión intracraneal (9%), agitación (9%), alucinación (6%) y para el 3% de los pacientes: marcha anormal, agnosia, afasia, asterixis, edema cerebeloso, trastornos cerebelosos, convulsiones, coma, depresión del SNC, disartria, encefalopatía, parálisis facial, hemiplejía, hiporeflexia, hipotaxia, falta de luzreflex, reacción neurológica, trastorno de la médula espinal, temblor, debilidad en las piernas, inconsciencia, demencia, olvido, somnolencia, habla lenta.
Trastornos del sistema urinario
Insuficiencia renal (11%), disuria (9%), insuficiencia renal aguda (3%), frecuencia de micción (3%), necrosis tubular renal (3%), agrandamiento de la próstata (3%).
Varios Eventos Adversos
Se han notificado casos aislados de eritema nodoso, basofilia e hiperhistaminemia, síndrome de Sweet, organomegalia, hipercalcemia, pancreatitis y miositis.
Reacciones adversas adicionales reportadas con VESANOID (tretinoína)
Cardiovascular
Casos de trombosis (tanto venosa como arterial) que involucran varios sitios (por ejemplo, se han notificado accidentes cerebrovascular, infarto de miocardio, infarto renal) rara vez (ver PRECAUCIONES: General).
Hematológico
Se han notificado casos raros de trombocitosis.
Piel
Ulceración genital
Varios Eventos Adversos
Se han notificado casos raros de vasculitis, predominantemente relacionados con la piel.
INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS
Se dispone de datos clínicos limitados sobre posibles interacciones medicamentosas.
Medicamentos metabolizados por el sistema hepático P450
Como VESANOID (tretinoína) es metabolizado por el sistema hepático P450, existe una posibilidad de alteración de los parámetros farmacocinéticos en pacientes a los que se administran medicamentos concomitantes que también son inductores o inhibidores de este sistema. Los medicamentos que generalmente inducen enzimas hepáticas P450 incluyen rifampicina, glucocorticoides, fenobarbital y pentobarbital. Los medicamentos que generalmente inhiben las enzimas hepáticas P450 incluyen ketoconazol, cimetidina, eritromicina, verapamilo, diltiazem y ciclosporina. Hasta la fecha no hay datos que sugieran que el uso conjunto con estos medicamentos aumente o disminuya la eficacia o la toxicidad de VESANOID (tretinoína).
Agentes conocidos por causar Pseudotumor Cerebri/Hipertensión intracraneal (tal como Tetraciclinas)
VESANOID (tretinoin) puede causar pseudotumor cerebri/hipertensión intracraneal. Concomitante administración de VESANOID (tretinoína) y agentes conocidos por causar pseudotumor cerebri/intracraneal la hipertensión también podría aumentar el riesgo de esta condición (ver ADVERTENCIAS).
Vitamina A
Al igual que con otros retinoides, VESANOID (tretinoína) no debe administrarse en combinación con vitamina A porque los síntomas de la hipervitaminosis A podrían agravarse.
Agentes antifibrinolíticos (tales como ácido tranexámico, ácido aminocaproico o aprotinina)
Se han notificado raramente casos de complicaciones trombóticas mortales en pacientes tratado concomitantemente con VESANOID (tretinoína) y agentes antifibrinolíticos. Pues, debe tenerse precaución al administrar VESANOID (tretinoína) concomitantemente con estos (ver PRECAUCIONES: General).
Efecto de los Alimentos
No se dispone de datos sobre el efecto de los alimentos sobre la absorción de VESANOID (tretinoína) . Se ha demostrado que la absorción de retinoides como clase se ha mejorado cuando se toma junto con alimentos.
Prácticamente todos los pacientes experimentan alguna toxicidad relacionada con las drogas, especialmente dolor de cabeza, fiebre, debilidad y fatiga. Estos efectos adversos rara vez son permanentes o irreversibles, ni suelen requerir la interrupción del tratamiento. Algunos de los eventos adversos son comunes en pacientes con APL, incluyendo hemorragia, infecciones, hemorragia gastrointestinal, coagulación intravascular diseminada, neumonía, septicemia y hemorragia cerebral. A continuación se describen los eventos adversos, independientemente de la relación farmacológica, que se observaron en pacientes tratados con VESANOID (tretinoína).
Toxicidad típica del retinoide
Los eventos adversos notificados con mayor frecuencia fueron similares a los descritos en pacientes que tomaron altas dosis de vitamina A e incluyeron cefalea (86%), fiebre (83%), sequedad de la piel/mucosa (77%), dolor óseo (77%), náuseas/vómitos (57%), erupción cutánea (54%), mucositis (26%), prurito (20%), aumento de la sudoración (20%), alteraciones visuales (17%), trastornos oculares (17%), alopecia (14%), cambios en la piel (14%),%).
Síndrome de AR-APL
Los pacientes con LAP tratados con VESANOID (tretinoína) han experimentado un síndrome potencialmente mortal caracterizado por fiebre, disnea, dificultad respiratoria aguda, aumento de peso, radiografía infiltrados pulmonares, derrames pleurales y pericárdicos, edema y, Fallo renal y multiorgánico. Este síndrome se ha acompañado ocasionalmente por contractilidad miocárdica alterada e hipotensión episódica y se ha observado con o sin leucocitosis concomitante. Algunos pacientes han expirado debido a hipoxemia progresiva e insuficiencia multiorgánica. El síndrome generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento, con algunos casos notificados después de la primera dosis de VESANOID (tretinoína). El tratamiento del síndrome no ha sido definido rigurosamente, pero los esteroides de alta dosis administrados a los primeros signos del síndrome parecen reducir la morbilidad y la mortalidad. Tratamiento con dexametasona, 10 mg por vía intravenosa cada 12 horas durante 3 días o hasta la resolución de síntomas, debe iniciarse sin demora a la primera sospecha de síntomas (uno o más de los siguientes: fiebre, disnea, aumento de peso, auscultación torácica anormal hallazgos o anomalías radiográficas). Sesenta por ciento o más de los pacientes tratados con VESANOID (tretinoína) puede requerir esteroides de dosis altas debido a estos síntomas. El mayoría de los pacientes no requieren la terminación de VESANOID (tretinoína) terapia durante el tratamiento del síndrome.
Cuerpo como un Todo
Los trastornos generales relacionados con la administración de VESANOID (tretinoína) y/o asociados con APL incluyeron malestar general (66%), escalofríos (63%), hemorragia (60%), infecciones (58%), edema periférico (52%), dolor (37%), molestias en el pecho (32%), edema (29%), coagulación intravascular diseminada (26%), aumento de peso (23%), reacciones en el lugar de la inyección (17%), anorexia (17%), disminución de peso (17%), mialgia (14%), dolor en(6%), palidez (6%), trastornos linfáticos (6%), acidosis (3%), hipotermia (3%), ascitis (3%).
Trastornos del sistema respiratorio
Se notificaron comúnmente trastornos del sistema respiratorio en pacientes con LPA administrados VESANOID (tretinoína). La mayoría de estos eventos son síntomas del síndrome RA-APL (ver ADVERTENCIAS en caja). Sistema respiratorio adverso Los eventos incluyeron trastornos del tracto respiratorio superior (63%), disnea (60%), trastornos respiratorios insuficiencia (26%), derrame pleural (20%), neumonía (14%), estertores (14%), la espiración sibilancias (14%), trastornos del tracto respiratorio inferior (9%), infiltración pulmonar (6%), asma bronquial (3%), edema pulmonar (3%), edema de la laringe (3%), no especificado enfermedad pulmonar (3%).
Trastornos del oído
Trastornos del oído fueron reportados constantemente, con dolor de oído o sensación de plenitud en los oídos reportado por el 23% de los pacientes. Se observaron pérdida auditiva y otros trastornos auriculares no especificados en el 6% de los pacientes, con informes infrecuentes (<1%) de pérdida auditiva irreversible.
Trastornos gastrointestinales
Los trastornos gastrointestinales incluyeron hemorragia gastrointestinal (34%), dolor abdominal (31%), otros trastornos gastrointestinales (26%), diarrea (23%), estreñimiento (17%), dispepsia (14%), distensión abdominal (11%), hepatoesplenomegalia (9%), hepatitis (3%), úlcera (3%), trastorno hepático no especificado (3%).
Trastornos cardiovasculares y del ritmo cardíaco y del ritmo
Arritmias (23%), enrojecimiento (23%), hipotensión (14%), hipertensión (11%), flebitis (11%), insuficiencia cardíaca (6%) y para el 3% de los pacientes: paro cardíaco, infarto de miocardio, agrandamiento del corazón, soplo cardíaco, isquemia, accidente cerebrovascular, miocarditis, pericarditis, hipertensión pulmonar, miocardiopatía secundaria.
Trastornos del sistema nervioso central y periférico y psiquiátrico
Mareos (20%), parestesias (17%), ansiedad (17%), insomnio (14%), depresión (14%), confusión (11%), hemorragia cerebral (9%), hipertensión intracraneal (9%), agitación (9%), alucinación (6%) y para el 3% de los pacientes: marcha anormal, agnosia, afasia, asterixis, edema cerebeloso, trastornos cerebelosos, convulsiones, coma, depresión del SNC, disartria, encefalopatía, parálisis facial, hemiplejía, hiporeflexia, hipotaxia, falta de luzreflex, reacción neurológica, trastorno de la médula espinal, temblor, debilidad en las piernas, inconsciencia, demencia, olvido, somnolencia, habla lenta.
Trastornos del sistema urinario
Insuficiencia renal (11%), disuria (9%), insuficiencia renal aguda (3%), frecuencia de micción (3%), necrosis tubular renal (3%), agrandamiento de la próstata (3%).
Varios Eventos Adversos
Se han notificado casos aislados de eritema nodoso, basofilia e hiperhistaminemia, síndrome de Sweet, organomegalia, hipercalcemia, pancreatitis y miositis.
Reacciones adversas adicionales reportadas con VESANOID (tretinoína)
Cardiovascular
Casos de trombosis (tanto venosa como arterial) que involucran varios sitios (por ejemplo, se han notificado accidentes cerebrovascular, infarto de miocardio, infarto renal) rara vez (ver PRECAUCIONES: General).
Hematológico
Se han notificado casos raros de trombocitosis.
Piel
Ulceración genital
Varios Eventos Adversos
Se han notificado casos raros de vasculitis, predominantemente relacionados con la piel.
En caso de sobredosis con VESANOID (tretinoína), signos reversibles de hipervitaminosis A (dolor de cabeza, náuseas, vómitos, síntomas mucocutáneos) pueden aparecer. El máximo tolerado La dosis en pacientes con síndrome mielodisplásico o tumores sólidos fue de 195 mg/m2/día. La dosis máxima tolerada en pacientes pediátricos fue inferior a 60 mg/m2/día. La sobredosis con otros retinoides se ha asociado con cefalea transitoria, enrojecimiento facial, cheilosis, dolor abdominal, mareos y ataxia. Estos síntomas se han resuelto rápidamente sin efectos residuales aparentes.
No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis; sin embargo, es importante que el paciente sea tratado en una unidad hematológica especial.
La actividad de la tretinoína se debe principalmente al fármaco. En farmacocinética humana En estudios, el fármaco administrado por vía oral se absorbió bien en la circulación sistémica, con aproximadamente dos tercios de la radiomarca administrada recuperada en el orina. La semivida de eliminación terminal de tretinoína después de la dosis inicial es 0.5 a 2 horas en pacientes con APL. Hay evidencia de que la tretinoína induce su propio metabolismo. Las concentraciones plasmáticas de tretinoína disminuyen en promedio a un tercio de sus valores del día 1 durante 1 semana de terapia continua. Significa & plusmn; SD Las concentraciones máximas de tretinoína disminuyeron de 394 89 a 138 & plusmn; 139 ng / mL, mientras que el área bajo la curva (AUC) los valores disminuyeron de 537 & plusmn; 191 ng·h/mL a 249 ± 185 ng·h/mL durante 45 mg/m2 dosis diarias en 7 APL paciente. El aumento de la dosis a "correcto" para este cambio no tiene aumento de la respuesta.
> Absorción
Una dosis oral única de 45 mg/m2 (~80 mg) a pacientes con LAP resultó en una concentración media del tretinoin del pico del SD de 347 ± 266 ng/mL. Es hora de llegar La concentración máxima fue de entre 1 y 2 horas.
Distribución
No se ha determinado el volumen aparente de distribución de tretinoína. La tretinoína es mayor que 95% unido en plasma, predominantemente a la albúmina. La unión a proteínas plasmáticas permanece constante en el rango de concentración de 10 a 500 ng / ml.
Metabolismo
Se han identificado metabolitos de tretinoína en plasma y orina. Citocromo Las enzimas P450 se han implicado en el metabolismo oxidativo de la tretinoína. Los metabolitos incluyen ácido retinoico 13-cis, ácido retinoico 4-oxo trans, Ácido retinoico 4-oxo cis y glucurónido de ácido retinoico 4-oxo trans. En pacientes con LAP, administración diaria de una dosis de 45 mg/m2 de tretinoína dio lugar a un aumento de aproximadamente diez veces en la excreción urinaria de 4-oxo trans glucurónido de ácido retinoico después de 2 a 6 semanas de administración continua, en comparación con los valores de referencia.
Excreción
Los estudios con fármaco radiomarcado han demostrado que después de la administración oral de 2.75 y 50 mg dosis de tretinoína, mayor del 90% de la radiactividad se recuperó en la orina y las heces. Basado en los datos de 3 sujetos, aproximadamente el 63% de la radiactividad se recuperó en la orina dentro de las 72 horas y el 31% apareció en las heces dentro de los 6 días.
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