Busulfan Aspen

Aspen de Busulfano

Bussulfano

Busulfan Aspen (busulfan) está indicado para el tratamiento paliativo de la leucemia mieloide crónica (mieloide, mielocítica, granulocítica).

Busulfano se administra por vía oral. Intervalo de dosis habitual en adultos para inducción de la remisión es de 4 a 8 mg, dosis total, diaria. La dosificación en base al peso es la misma para pacientes pediátricos y adultos, aproximadamente 60 mcg/kg de peso corporal o 1.8 mg/m de superficie corporal, diariamente. Dado que la tasa de caída del recuento leucocitario está relacionada con la dosis, las dosis diarias superiores a 4 mg al día deben reservarse para los pacientes con los síntomas más convincentes, cuanto mayor sea la dosis diaria total, mayor es la posibilidad de inducir aplasia de médula ósea.

Una disminución en el recuento de leucocitos no se ve generalmente durante los primeros 10 a 15 días de tratamiento, el recuento de leucocitos en realidad puede aumentar durante este período y no debe interpretarse como resistencia al fármaco, ni debe aumentarse la dosis. Dado que el recuento de leucocitos puede continuar disminuyendo durante más de 1 mes después de suspender el medicamento, es importante que se suspenda el busulfano antes al recuento total de leucocitos que cae en el rango normal. Cuando el recuento total de leucocitos ha disminuido a aproximadamente 15,000 / mcL, el medicamento debe ser retenido.

Con una dosis constante de busulfano, el recuento total de leucocitos disminuye exponencialmente, una gráfica semanal del recuento de leucocitos en papel cuadriculado semilogarítmico ayuda a predecir el momento en que se debe interrumpir el tratamiento. Con la dosis recomendada de busulfano, un recuento leucocitario normal se alcanza generalmente en 12 a 20 semanas.

Durante la remisión, se examina al paciente a intervalos mensuales y se reanuda el tratamiento con la dosis de inducción cuando el recuento total de leucocitos alcanza aproximadamente 50.000/mcL. Cuando la remisión es más corta que 3 meses, la terapia de mantenimiento de 1 a 3 mg diarios puede ser aconsejable para mantener el estado hematológico bajo control y prevenir la recaída rápida.

Se deben considerar procedimientos para la manipulación y eliminación adecuadas de los medicamentos contra el cáncer. Se han publicado varias directrices sobre este tema.^1-8

No hay acuerdo general en que todos los procedimientos recomendados en las directrices sean necesarios o apropiados.

El aspen de busulfano está contraindicado en pacientes en los que no se ha establecido firmemente un diagnóstico definitivo de leucemia mielógena crónica.

Busulfano Aspen está contraindicado en pacientes que han sufrido previamente una reacción de hipersensibilidad al busulfano o a cualquier otro componente del preparado.

ADVERTENCIA

El efecto adverso más frecuente y grave del tratamiento con busulfano es la inducción de insuficiencia de la médula ósea (que puede o no ser anatómicamente hipoplásica) dando lugar a pancitopenia grave. La pancitopenia causada por el busulfano puede ser más prolongada que la inducida con otros alquilantes. En general, se considera que la causa habitual de la pancitopenia inducida por busulfano es la falta de detener la administración del medicamento lo suficientemente pronto, la idiosincrasia individual del medicamento no parece ser un factor importante. Busulfano Aspen debe utilizarse con extrema precución y una vigilancia excepcional en pacientes cuya reserva de médula ósea puede haberse visto comprometida por irradiación o quimioterapia previas, o cuya función medular se está recuperando de una terapia citotóxica previa. Aunque la recuperación de la pancitopenia inducida por busulfano puede durar de 1 mes a 2 años, esta complicación es potencialmente reversible, y el paciente debe recibir apoyo vigoroso durante cualquier período de pancitopenia grave.

Una complicación rara e importante de la terapia con busulfano es el desarrollo de displasia broncopulmonar con fibrosis pulmonar. Se ha notificado que los síntomas aparecen entre 8 meses y 10 años después del inicio del tratamiento - la duración media del tratamiento es de 4 años. Los hallazgos histológicos asociados con el "pulmón de busulfano" imitan los observados después de la irradiación pulmonar. Clínicamente, los pacientes han notificado la aparición insidiosa de tos, disnea y fiebre baja. En algunos casos, sin embargo, el inicio de los síntomas puede ser agudo. Estudios de la función pulmonar han revelado disminución de la capacidad de difusión y disminución del cumplimiento pulmonar. Es importante excluir afecciones más comunes (como infecciones oportunistas o infiltración leucémica de los pulmones) con técnicas de diagnóstico adecuadas. Si medidas como cultivos de esputo, estudios virológicos y citología exfoliativa no logran establecer una etiología para los infiltrados pulmonares, puede ser necesaria una biopsia pulmonar para establecer el diagnóstico. El tratamiento de la fibrosis pulmonar inducida por busulfano establecida es insatisfactorio, en la mayoría de los casos los pacientes han muerto dentro de los 6 meses después de que se estableció el diagnóstico. No existe una terapia específica para esta complicación. El aspen de busulfano debe interrumpirse si se desarrolla esta toxicidad pulmonar. Se ha sugerido la administración de corticosteroides, pero los resultados no han sido impresionantes ni uniformemente exitosos

El busulfano puede causar displasia celular en muchos órganos además del pulmón. Se han notificado anomalías citológicas caracterizadas por núcleos hipercromáticos gigantes en ganglios linfáticos, páncreas, tiroides, glándulas suprarrenales, hígado y médula ósea. Esta displasia citológica puede ser lo suficientemente grave como para causar dificultad en la interpretación de los exámenes citológicos exfoliativos del pulmón, la vejiga, la mama y el cuello uterino.

Además de la displasia epitelial generalizada que se ha observado durante el tratamiento con busulfano, se han notificado aberraciones cromosómicas en células de pacientes que recibieron busulfano.

El busulfano es mutagénico en ratones y, posiblemente, en humanos.

Se han notificado tumores malignos y leucemias agudas en pacientes que han recibido terapia con busulfano, y este medicamento puede ser un carcinógeno humano. La Organización Mundial de la Salud ha llegado a la conclusión de que existe una relación causal entre la exposición al busulfano y el desarrollo de neoplasias malignas secundarias. Se produjeron cuatro casos de leucemia aguda entre 243 pacientes tratados con busulfano como quimioterapia adyuvante después de la resección quirúrgica del carcinoma broncogénico. Los 4 casos fueron de un subgrupo de 19 de estos 243 pacientes que desarrollaron pancitopenia mientras tomaban busulfano 5 a 8 años antes de que la leucemia se hiciera clínicamente evidente. Estos hallazgos sugieren que el busulfano es leucemogénico, aunque su modo de acción es incierto

La supresión ovárica y la amenorrea con síntomas menopáusicos ocurren comúnmente durante el tratamiento con busulfano en pacientes premenopáusicas. El busulfano se ha asociado con insuficiencia ovárica, incluido el fracaso para alcanzar la pubertad en mujeres. El busulfano interfiere con la espermatogénesis en animales de experimentación, y se han notificado casos clínicos de esterilidad, azoospermia y atrofia testicular en pacientes varones.

Se ha notificado enfermedad venooclusiva hepática, que puede ser potencialmente mortal, en pacientes que reciben busulfano, generalmente en combinación con ciclofosfamida u otros agentes quimioterapéuticos antes del trasplante de médula ósea. Los posibles factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad venooclusiva hepática incluyen: dosis total de busulfano superior a 16 mg/kg basada en el peso corporal ideal, y uso concurrente de múltiples agentes alquilantes (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).

No se ha demostrado una relación clara de causa-efecto con busulfano. La medición periódica de transaminasas séricas, fosfatasa alcalina y bilirrubina está indicada para la detección temprana de hepatotoxicidad. Se ha observado una incidencia reducida de enfermedad venooclusiva hepática y otras toxicidades relacionadas con el régimen en pacientes tratados con dosis altas de Busulfano Aspen y ciclofosfamida cuando la primera dosis de ciclofosfamida se ha retrasado >24 horas después de la última dosis de busulfano (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS).

Se ha notificado taponamiento cardíaco en un pequeño número de pacientes con talasemia (2% en una serie) que recibieron busulfano y ciclofosfamida como régimen preparatorio para el trasplante de médula ósea. En esta serie, el taponamiento cardíaco fue a menudo fatal. El dolor abdominal y los vómitos precedieron al taponamiento en la mayoría de los pacientes.

Embarazo

Embarazo Categoría D

Busulfano puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Aunque se han notificado varios casos en los que niños aparentemente normales han nacido después del tratamiento con busulfano durante el embarazo, se ha citado un caso en el que una madre tratada con busulfano dio a luz a un bebé con malformaciones. Durante el embarazo que resultó en el bebé malformado, la madre recibió terapia de rayos X a principios del primer trimestre, mercaptopurina hasta el tercer mes, luego busulfano hasta el parto. En ratas preñadas, busulfano produce esterilidad en ambos machos y hembras debido a la ausencia de células germinales en testículos y ovarios. No se ha notificado aplasia o esterilidad de células germinales en la descendencia de madres que recibieron busulfano durante el embarazo en humanos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar al paciente del riesgo potencial para el feto. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas

PRECAUCIONES

General

La toxicidad dosis-dependiente más consistente es la supresión de la médula ósea. Esto puede manifestarse por anemia, leucopenia, trombocitopenia o cualquier combinación de estos. Es imperativo que se indique a los pacientes que informen de inmediato el desarrollo de fiebre, dolor de garganta, signos de infección local, sangrado de cualquier sitio o síntomas sugestivos de anemia. Cualquiera de estos hallazgos puede indicar toxicidad por busulfano, sin embargo, también pueden indicar transformación de la enfermedad a una forma aguda "blástica" . Dado que el busulfano puede tener un efecto retardado, es importante retirar el medicamento temporalmente al primer signo de una caída anormalmente grande o excepcionalmente rápida en cualquiera de los elementos formados de la sangre. Nunca se debe permitir que los pacientes tomen el medicamento sin supervisión médica cercana.

Se han notificado convulsiones en pacientes tratados con busulfano. Como con cualquier fármaco potencialmente epileptogénico, se debe tener precaución cuando se administre busulfano a pacientes con antecedentes de convulsiones, traumatismos craneales o que reciban otros fármacos potencialmente epileptogénicos. Algunos investigadores han usado terapia profiláctica anticonvulsiva en este contexto.

Pruebas de Laboratorio

Se recomienda que la evaluación de la hemoglobina o hematocrito, el recuento total de glóbulos blancos y el recuento diferencial, y el recuento cuantitativo de plaquetas se obtengan semanalmente mientras el paciente está en terapia con busulfano. En los casos en que la causa de la fluctuación en los elementos formados de la sangre periférica es oscura, el examen de la médula ósea puede ser útil para la evaluación del estado de la médula. La decisión de aumentar, disminuir, continuar o interrumpir una dosis determinada de busulfano debe basarse no solo en los valores hematológicos absolutos, sino también en la rapidez con la que se están produciendo los cambios. Puede ser necesario reducir la dosis de busulfano si este agente se combina con otros medicamentos cuya toxicidad primaria es la mielosupresión. Los pacientes ocasionales pueden ser inusualmente sensibles al busulfano administrado a la dosis estándar y sufrir neutropenia o trombocitopenia después de una exposición relativamente corta al fármaco. El busulfano no debe utilizarse cuando no se disponga de instalaciones para realizar recuentos sanguíneos completos, incluidos recuentos cuantitativos de plaquetas, a intervalos semanales (o más frecuentes)

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración De La Fertilidad

Ver ADVERTENCIA apartado. La Organización Mundial de la Salud ha llegado a la conclusión de que existe una relación causal entre la exposición al busulfano y el desarrollo de neoplasias malignas secundarias.

Embarazo

Efectos Teratogénicos

Categoría de Embarazo D. Ver ADVERTENCIA apartado.

Efectos No Teratogénicos

En la bibliografía se han notificado casos de niños pequeños nacidos después de que las madres hubieran recibido busulfano durante el embarazo, en particular durante el tercer trimestre. Se informó de un caso en el que un bebé tenía anemia leve y neutropenia al nacer después de que se administrara busulfano a la madre desde la octava semana de embarazo hasta el término.

Madres Lactantes

No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido al potencial de tumorigenicidad demostrado para busulfano en estudios en animales y humanos, se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso Pediátrico

Ver INDICADORES Y USO y POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN apartado.

Uso Geriátrico

Los ensayos clínicos de busulfano no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondían de manera diferente a los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. En general, la selección de dosis para un paciente de edad avanzada debe ser cautelosa, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosis, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de enfermedad concomitante u otro tratamiento farmacológico.

Para notificar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, póngase en contacto con As pen Global Inc. Línea gratuita al 1-855-800-8165 o FDA al 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

Efectos Hematológicos

El efecto tóxico grave y más frecuente del busulfano es la mielosupresión relacionada con la dosis que produce leucopenia, trombocitopenia y anemia. La mielosupresión es más frecuentemente el resultado de no interrumpir la dosis ante una disminución no detectada de los recuentos de leucocitos o plaquetas.

La anemia aplásica (a veces irreversible) se ha reportado raramente, a menudo después de dosis convencionales a largo plazo y también dosis altas de Aspen de busulfano.

Pulmonar

La fibrosis pulmonar intersticial se ha reportado raramente, pero es un efecto adverso clínicamente significativo cuando se observa y requiere la interrupción inmediata de la administración posterior del medicamento. El papel de los corticosteroides en detener o revertir la fibrosis ha sido reportado como beneficioso en algunos casos y sin efecto en otros.

Cardiaco

Se ha notificado taponamiento cardíaco en un pequeño número de pacientes con talasemia que recibieron busulfano y ciclofosfamida como régimen preparatorio para el trasplante de médula ósea (ver ADVERTENCIA).

Se notificó un caso de fibrosis endocárdica en una mujer de 79 años que recibió una dosis total de 7.200 mg de busulfano durante un período de 9 años para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica. At autopsy, she was found to have endocardial fibrosis of the left ventricle in addition to interstitial pulmonary fibrosis.

Ocular

Busulfano es capaz de inducir cataratas en ratas y ha habido varios informes que indican que esta es una complicación rara en humanos.

Dermatológica

La hiperpigmentación es la reacción adversa de la piel más común y ocurre en el 5% al 10% de los pacientes, particularmente aquellos con una tez oscura.

Metabólico

En algunos casos, un síndrome clínico muy parecido a la insuficiencia suprarrenal y caracterizado por debilidad, fatiga severa, anorexia, pérdida de peso, náuseas y vómitos, y melanoderma se ha desarrollado después de la terapia prolongada con busulfano. Los síntomas a veces han sido reversibles cuando se retiró el busulfano. La respuesta suprarrenal a la ACTH administrada exógenamente ha sido normalmente normal. Sin embargo, las pruebas de función pituitaria con metirapona revelaron una excreción urinaria de 17 - hidroxicorticosteroides embotada en 2 pacientes. Tras la interrupción del tratamiento con busulfano (que se asoció con una mejoría clínica), la reexposición con metirapona reveló una función hipofisaria-suprarrenal normal

La hiperuricemia y / o la hiperuricosuria no son infrecuentes en pacientes con leucemia mielógena crónica. La destrucción rápida adicional de los granulocitos puede acompañar el inicio de la quimioterapia y aumentar el grupo de uratos. Los efectos adversos pueden minimizarse mediante el aumento de la hidratación, la alcalinización de la orina y la administración profiláctica de un inhibidor de la xantina oxidasa como el alopurinol.

Efectos Hepáticos

Se han notificado várices esofágicas en pacientes que reciben terapia continua con busulfano y tioguanina para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (ver INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS). Se ha observado enfermedad veno-oclusiva hepática en pacientes tratados con busulfano (ver ADVERTENCIA).

Diverso

Otras reacciones adversas notificadas incluyen: urticaria, eritema multiforme, eritema nodoso, alopecia, porfiria cutánea tardía, sequedad excesiva y fragilidad de la piel con anhidrosis, sequedad de las membranas mucosas orales y queilosis, ginecomastia, ictericia colestásica y miastenia gravis. La mayoría de ellos son informes de casos individuales, y en muchos casos no se ha demostrado una relación clara de causa-efecto con busulfano.

Convulsiones (ver PRECAUCIONES: General) se han observado en pacientes que recibieron dosis de busulfano superiores a las recomendadas.

Observado Durante La Práctica Clínica

Se han identificado los siguientes acontecimientos durante el uso de busulfano después de la aprobación. Debido a que se notifican voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no se pueden hacer estimaciones de la frecuencia. Estos acontecimientos se han elegido para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia de notificación o posible relación causal con busulfano.

Sangre y Linfática: Anemia aplásica.

Ojo: Cataratas, adelgazamiento corneal, cambios en el cristalino.

Tratamiento Hepatobiliar y Páncreas: Fibrosis sinusoidal centrilobular, enfermedad venooclusiva hepática, atrofia hepatocelular, necrosis hepatocelular, hiperbilirrubinemia (ver ADVERTENCIA).

No Específico del sitio: Infección, mucositis, sepsis.

No se encontró la página: Neumonía.

Piel: Erupción. Se ha observado un aumento de la reacción cutánea local en pacientes que recibieron radioterapia poco después de la administración de busulfano.

No hay antídoto conocido para el busulfano. Los principales efectos tóxicos son depresión medular y pancitopenia. Se debe vigilar estrechamente el estado hematológico e instituir medidas de apoyo enérgicas si es necesario. La inducción del vómito o el lavado gástrico seguido de la administración de carbón vegetal estaría indicada si la ingestión fuera reciente. Se puede considerar la diálisis en el tratamiento de la sobredosis, ya que hay 1 informe de diálisis exitosa de busulfano (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Se ha observado toxicidad gastrointestinal con mucositis, náuseas, vómitos y diarrea cuando se usó Busulfano Aspen en asociación con trasplante de médula ósea.

Las dosis únicas de DL oral en ratones son de 120 mg / kg. Se observan dos tipos distintos de respuesta tóxica a dosis letales medianas administradas por vía intraperitoneal. En cuestión de horas hay signos de estimulación del sistema nervioso central con convulsiones y muerte en el primer día. Los ratones son más sensibles a este efecto que las ratas. Con las dosis en el LD también hay muerte retardada debido al daño a la médula ósea. A 3 veces el LD, se encuentra atrofia de la mucosa del intestino grueso después de una semana, mientras que la del intestino delgado está poco afectada. Después de que se añadieran a la dieta de ratas dosis del orden de 10 veces las utilizadas terapéuticamente, se produjeron cataratas irreversibles después de varias semanas. Las dosis pequeñas no tuvieron tal efecto