Lovadura

Lovadura

Lovastatina

La terapia con Lovadura debe ser un componente de la intervención del factor de riesgo múltiple en aquellos individuos con dislipidemia en riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica. Lovadura debe usarse además de una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol como parte de una estrategia de tratamiento para reducir el total de C y LDL-C a los niveles objetivo cuando la respuesta a la dieta y otras medidas no farmacológicas por sí solas ha sido inadecuada para reducir el riesgo.

Prevención primaria de la enfermedad coronaria

En individuos sin enfermedad cardiovascular sintomática, total C y LDL-C promedio a moderadamente elevados, y HDL-C por debajo del promedio, Lovadura está indicado para reducir el riesgo de:

• Infarto de miocardio
• Angina inestable
• Procedimientos de revascularización coronaria (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos.)

Enfermedad coronaria del corazón

Lovadura está indicado para retrasar la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con enfermedad coronaria como parte de una estrategia de tratamiento para reducir los niveles total de C y LDL-C a objetivos.

Hipercolesterolemia

La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser un componente de la intervención del factor de riesgo múltiple en aquellos individuos con un riesgo significativamente mayor de enfermedad vascular aterosclerótica debido a la hipercolesterolemia. Lovadura está indicado como un complemento de la dieta para la reducción de los niveles elevados de C total y LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria (Tipos IIa y IIb²), cuando la respuesta a la dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y a otras medidas no farmacológicas por sí sola ha sido inadecuada.

Pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

Lovadura está indicado como un complemento de la dieta para reducir los niveles totales de C, LDL-C y apolipoproteína B en niños y niñas adolescentes que tienen al menos un año de posmenarque, 10-17 años de edad, con heFH si después de un ensayo adecuado de terapia de dieta están presentes los siguientes hallazgos:

1). LDL-C permanece> 189 mg / dL o

Tipo	Lipoproteínas elevadas	Elevaciones lipídicas
mayor	menor
I	quilomicrones	TG	↑ → C
Yo Ia	LDL	C	—
I Ib	LDL, VLDL	C	TG
III (raro)	IDL	C / TG	—
IV	VLDL	TG	↑ → C
V (raro)	quilomicrones, VLDL	TG	↑ → C
IDL = lipoproteína de densidad intermedia.

2). LDL-C permanece> 160 mg / dL y:

• hay antecedentes familiares positivos de enfermedad cardiovascular prematura o
• otros dos o más factores de riesgo de ECV están presentes en el paciente adolescente

Recomendaciones generales

Antes de iniciar la terapia con lovastatina, causas secundarias de hipercolesterolemia (p. Ej. diabetes mellitus mal controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, disproteinemias, enfermedad hepática obstructiva, Otra terapia farmacológica, alcoholismo) debe ser excluido, y un perfil lipídico realizado para medir el total de C, HDL-C, y TG. Para pacientes con TG inferior a 400 mg / dL ( <4.5 mmol / L) LDL-C se puede estimar utilizando la siguiente ecuación:

LDL-C = total-C - [0.2 × (TG) + HDL-C]

Para niveles de TG> 400 mg / dL (> 4.5 mmol / L), esta ecuación es menos precisa y las concentraciones de LDL-C deben determinarse por ultracentrifugación. En pacientes hipertrigliceridemicos, LDL-C puede ser bajo o normal a pesar de la C total elevada. En tales casos, Lovadura no está indicado.

Las Pautas de tratamiento del Programa Nacional de Educación para el Colesterol (NCEP) se resumen a continuación:

Pautas de tratamiento de NCEP: objetivos y puntos de corte de LDL-C para cambios terapéuticos en el estilo de vida y terapia farmacológica en diferentes categorías de riesgo

Categoría de riesgo	Objetivo LDL (mg / dL)	Nivel LDL en el que iniciar cambios terapéuticos en el estilo de vida (mg / dL)	Nivel de LDL en el que considerar la terapia con medicamentos (mg / dL)
Equivalentes de riesgo CHD * o CHD (riesgo a 10 años> 20%)	<100	≥ 100	≥ 130 (100-129: fármaco opcional ††
2+ Factores de riesgo (riesgo de 10 años ≤ 20%)	<130	≥ 130	Riesgo a 10 años 10-20%: ≥ 130 Riesgo a 10 años <10%: ≥ 160
0-1 Factor de riesgo †††	<160	≥ 160	> 190 (160-189: fármaco reductor LDL opcional)
† CHD, enfermedad coronaria †† Algunas autoridades recomiendan el uso de medicamentos reductores de LDL en esta categoría si no se puede lograr un nivel de LDL-C de <100 mg / dL mediante cambios terapéuticos en el estilo de vida. Otros prefieren el uso de medicamentos que modifican principalmente los triglicéridos y HDL-C, p., ácido nicotínico o fibrato. El juicio clínico también puede requerir diferir la terapia con medicamentos en esta subcategoría. ††† Casi todas las personas con factor de riesgo 0-1 tienen un riesgo a 10 años <10%; por lo tanto, no es necesaria una evaluación de riesgo a 10 años en personas con factor de riesgo 0-1.

Después de alcanzar el objetivo LDL-C, si el TG todavía es ≥ 200 mg / dL, no HDL-C (total-C menos HDLC) se convierte en un objetivo secundario de terapia. Los objetivos no HDL-C se establecen 30 mg / dL más altos que los objetivos de LDL-C para cada categoría de riesgo.

En el momento de la hospitalización para un evento coronario agudo, se puede considerar iniciar la terapia farmacológica en el alta si el LDL-C es ≥ 130 mg / dL (ver Directrices de NCEP anteriores).

Dado que el objetivo del tratamiento es reducir el LDL-C, el NCEP recomienda que se utilicen los niveles de LDL-C para iniciar y evaluar la respuesta al tratamiento. Solo si los niveles de LDL-C no están disponibles, se debe usar el C total para controlar la terapia.

Aunque Lovadura puede ser útil para reducir los niveles elevados de LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia combinadas donde la hipercolesterolemia es la anormalidad mayor (hiperlipoproteinemia tipo IIb), no se ha estudiado en condiciones donde la anormalidad mayor es la elevación de los quilomicrones, VLDL o IDL ( es decir., hiperlipoproteinemia tipos I, III, IV o V).² La clasificación NCEP de los niveles de colesterol en pacientes pediátricos con antecedentes familiares de hipercolesterolemia o enfermedad cardiovascular prematura se resume a continuación:

Categoría	Total-C (mg / dL)	LDL-C (mg / dL)
Aceptable	<170	<110
Borderline	170-199	110-129
Alto	≥ 200	≥ 130

Los niños tratados con lovastatina en la adolescencia deben ser reevaluados en la edad adulta y se deben realizar cambios apropiados en su régimen de reducción del colesterol para lograr los objetivos de los adultos para LDL-C

El paciente debe seguir una dieta estándar para reducir el colesterol antes de recibir Lovadura y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con Lovadura (ver Pautas de tratamiento de NCEP para detalles sobre terapia dietética). Lovadura debe administrarse con comidas.

Pacientes adultos

La dosis inicial recomendada habitual es de 20 mg una vez al día administrada con la cena. El rango de dosificación recomendado de lovastatina es de 10-80 mg / día en dosis únicas o dos divididas; la dosis máxima recomendada es de 80 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo recomendado de la terapia (ver Directrices de NCEP y FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Pacientes que requieren reducciones en LDLC del 20% o más para lograr su objetivo (ver INDICACIONES Y USO) debe iniciarse con 20 mg / día de Lovadura. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones más pequeñas. Los ajustes deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más. La dosis de 10 mg se proporciona solo con fines informativos. Aunque las tabletas de lovastatina de 10 mg están disponibles en el mercado, Lovadura ya no se comercializa con una concentración de 10 mg.

Los niveles de colesterol deben controlarse periódicamente y se debe considerar reducir la dosis de Lovadura si los niveles de colesterol caen significativamente por debajo del rango objetivo.

Dosis en pacientes que toman Danazol, Diltiazem, Dronedarone o Verapamil

En pacientes que toman danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo concomitantemente con lovastatina, la terapia debe comenzar con 10 mg de lovastatina y no debe exceder los 20 mg / día (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética, ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis, PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS, Otras interacciones farmacológicas).

Dosis en pacientes que toman amiodarona

En pacientes que toman amiodarona concomitantemente con Lovadura, la dosis no debe exceder los 40 mg / día (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis y PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS, Otras interacciones farmacológicas).

Pacientes adolescentes (10-17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

El rango de dosificación recomendado de lovastatina es de 10-40 mg / día; La dosis máxima recomendada es de 40 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo recomendado de la terapia (ver Pautas del panel pediátrico de NCEP⁴, FARMACOLOGÍA CLÍNICA, y INDICACIONES Y USO). Los pacientes que requieren reducciones en LDL-C del 20% o más para lograr su objetivo deben comenzar con 20 mg / día de Lovadura. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones más pequeñas. Los ajustes deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más.

Terapia concomitante para bajar lípidos

Lovadura es eficaz solo o cuando se usa concomitantemente con secuestrantes de ácidos biliares (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis y PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS).

Dosis en pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), los aumentos de dosis superiores a 20 mg / día deben considerarse cuidadosamente y, si se considera necesario, implementarse con precaución (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.

Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIAS).

Administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Embarazo y lactancia (ver PRECAUCIONES, Embarazo y madres lactantes). La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. Además, el colesterol y otros productos de la vía de biosíntesis de colesterol son componentes esenciales para el desarrollo fetal, incluida la síntesis de esteroides y membranas celulares. Debido a la capacidad de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, como Lovadura, para disminuir la síntesis de colesterol y posiblemente otros productos de la vía de biosíntesis de colesterol, Lovadura está contraindicada durante el embarazo y en madres lactantes. Lovadura debe administrarse a mujeres en edad fértil solo cuando es muy poco probable que tales pacientes conciban. Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, Lovadura debe suspenderse inmediatamente y la paciente debe ser informada del peligro potencial para el feto (ver PRECAUCIONES, Embarazo).

WARNINGS

Myopathy/Rhabdomyolysis

Lovastatin, like other inhibitors of HMG-CoA reductase, occasionally causes myopathy manifested as muscle pain, tenderness or weakness with creatine kinase (CK) above ten times the upper limit of normal (ULN). Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria, and rare fatalities have occurred. The risk of myopathy is increased by high levels of HMG-CoA reductase inhibitory activity in plasma.

As with other HMG-CoA reductase inhibitors, the risk of myopathy/rhabdomyolysis is dose related. In a clinical study (EXCEL) in which patients were carefully monitored and some interacting drugs were excluded, there was one case of myopathy among 4933 patients randomized to lovastatin 20- 40 mg daily for 48 weeks, and 4 among 1649 patients randomized to 80 mg daily.

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use. IMNM is characterized by: proximal muscle weakness and elevated serum creatine kinase, which persist despite discontinuation of statin treatment; muscle biopsy showing necrotizing myopathy without significant inflammation; improvement with immunosuppressive agents.

All patients starting therapy with Lovadura, or whose dose of Lovadura is being increased, should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness particularly if accompanied by malaise or fever or if muscle signs and symptoms persist after discontinuing Lovadura. Lovadura therapy should be discontinued immediately if myopathy is diagnosed or suspected. In most cases, muscle symptoms and CK increases resolved when treatment was promptly discontinued. Periodic CK determinations may be considered in patients starting therapy with Lovadura or whose dose is being increased, but there is no assurance that such monitoring will prevent myopathy.

Many of the patients who have developed rhabdomyolysis on therapy with lovastatin have had complicated medical histories, including renal insufficiency usually as a consequence of long-standing diabetes mellitus. Such patients merit closer monitoring. Lovadura therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed or suspected. Lovadura therapy should also be temporarily withheld in any patient experiencing an acute or serious condition predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis, e.g., sepsis; hypotension; major surgery; trauma; severe metabolic, endocrine, or electrolyte disorders; or uncontrolled epilepsy.

The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased by concomitant use of lovastatin with the following:

Strong inhibitors of CYP3A4: Lovastatin, like several other inhibitors of HMG-CoA reductase, is a substrate of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Certain drugs which inhibit this metabolic pathway can raise the plasma levels of lovastatin and may increase the risk of myopathy. These include itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, the macrolide antibiotics erythromycin and clarithromycin, the ketolide antibiotic telithromycin, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, or the antidepressant nefazodone. Combination of these drugs with lovastatin is contraindicated. If short-term treatment with strong CYP3A4 inhibitors is unavoidable, therapy with lovastatin should be suspended during the course of treatment (see CONTRAINDICATIONS; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).

Gemfibrozil: The combined use of lovastatin with gemfibrozil should be avoided.

Other lipid-lowering drugs (other fibrates or ≥ 1 g/day of niacin): Caution should be used when prescribing other fibrates or lipid-lowering doses ( ≥ 1 g/day) of niacin with lovastatin, as these agents can cause myopathy when given alone. The benefit of further alterations in lipid levels by the combined use of lovastatin with other fibrates or niacin should be carefully weighed against the potential risks of these combinations.

Cyclosporine: The use of lovastatin with cyclosporine should be avoided.

Danazol, diltiazem, dronedarone or verapamil with higher doses of lovastatin: The dose of lovastatin should not exceed 20 mg daily in patients receiving concomitant medication with danazol, diltiazem, dronedarone, or verapamil. The benefits of the use of lovastatin in patients receiving danazol, diltiazem, dronedarone, or verapamil should be carefully weighed against the risks of these combinations.

Amiodarone: The dose of lovastatin should not exceed 40 mg daily in patients receiving concomitant medication with amiodarone. The combined use of lovastatin at doses higher than 40 mg daily with amiodarone should be avoided unless the clinical benefit is likely to outweigh the increased risk of myopathy. The risk of myopathy/rhabdomyolysis is increased when amiodarone is used concomitantly with higher doses of a closely related member of the HMG-CoA reductase inhibitor class.

Colchicine: Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with lovastatin coadministered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing lovastatin with colchicine (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS).

Ranolazine: The risk of myopathy, including rhabdomyolysis, may be increased by concomitant administration of ranolazine. Dose adjustment of lovastatin may be considered during coadministration with ranolazine.

Prescribing recommendations for interacting agents are summarized in Table VII (see also CLINICAL PHARMACOLOGY, Pharmacokinetics; PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS; DOSAGE AND ADMINISTRATION).

Table VII: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis

Interacting Agents	Prescribing Recommendations
Strong CYP3A4 inhibitors, e.g.: Ketoconazole Itraconazole Posaconazole Voriconazole Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV protease inhibitors Boceprevir Telaprevir Nefazodone	Contraindicated with lovastatin
Gemfibrozil Cyclosporine	Avoid with lovastatin
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamil	Do not exceed 20 mg lovastatin daily
Amiodarone	Do not exceed 40 mg lovastatin daily
Grapefruit juice	Avoid grapefruit juice

Liver Dysfunction

Persistent increases (to more than 3 times the upper limit of normal) in serum transaminases occurred in 1.9% of adult patients who received lovastatin for at least one year in early clinical trials (see ADVERSE REACTIONS). When the drug was interrupted or discontinued in these patients, the transaminase levels usually fell slowly to pretreatment levels. The increases usually appeared 3 to 12 months after the start of therapy with lovastatin, and were not associated with jaundice or other clinical signs or symptoms. There was no evidence of hypersensitivity. In the EXCEL study (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies), the incidence of persistent increases in serum transaminases over 48 weeks was 0.1% for placebo, 0.1% at 20 mg/day, 0.9% at 40 mg/day, and 1.5% at 80 mg/day in patients on lovastatin. However, in post-marketing experience with Lovadura, symptomatic liver disease has been reported rarely at all dosages (see ADVERSE REACTIONS).

In AFCAPS/TexCAPS, the number of participants with consecutive elevations of either alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) ( > 3 times the upper limit of normal), over a median of 5.1 years of follow-up, was not significantly different between the Lovadura and placebo groups (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). The starting dose of Lovadura was 20 mg/day; 50% of the Lovadura treated participants were titrated to 40 mg/day at Week 18. Of the 18 participants on Lovadura with consecutive elevations of either ALT or AST, 11 (0.7%) elevations occurred in participants taking 20 mg/day, while 7 (0.4%) elevations occurred in participants titrated to 40 mg/day. Elevated transaminases resulted in discontinuation of 6 (0.2%) participants from therapy in the Lovadura group (n=3,304) and 4 (0.1%) in the placebo group (n=3,301).

It is recommended that liver enzyme tests be obtained prior to initiating therapy with Lovadura and repeated as clinically indicated.

There have been rare postmarketing reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including lovastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with Lovadura, promptly interrupt therapy. If an alternate etiology is not found do not restart Lovadura.

The drug should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/or have a past history of liver disease. Active liver disease or unexplained transaminase elevations are contraindications to the use of lovastatin.

As with other lipid-lowering agents, moderate (less than three times the upper limit of normal) elevations of serum transaminases have been reported following therapy with Lovadura (see ADVERSE REACTIONS). These changes appeared soon after initiation of therapy with Lovadura, were often transient, were not accompanied by any symptoms and interruption of treatment was not required.

PRECAUTIONS

General

Lovastatin may elevate creatine phosphokinase and transaminase levels (see WARNINGS and ADVERSE REACTIONS). This should be considered in the differential diagnosis of chest pain in a patient on therapy with lovastatin.

Homozygous Familial Hypercholesterolemia

Lovadura is less effective in patients with the rare homozygous familial hypercholesterolemia, possibly because these patients have no functional LDL receptors. Lovadura appears to be more likely to raise serum transaminases (see ADVERSE REACTIONS) in these homozygous patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

In a 21-month carcinogenic study in mice, there was a statistically significant increase in the incidence of hepatocellular carcinomas and adenomas in both males and females at 500 mg/kg/day. This dose produced a total plasma drug exposure 3 to 4 times that of humans given the highest recommended dose of lovastatin (drug exposure was measured as total HMG-CoA reductase inhibitory activity in extracted plasma). Tumor increases were not seen at 20 and 100 mg/kg/day, doses that produced drug exposures of 0.3 to 2 times that of humans at the 80 mg/day dose. A statistically significant increase in pulmonary adenomas was seen in female mice at approximately 4 times the human drug exposure. (Although mice were given 300 times the human dose [HD] on a mg/kg body weight basis, plasma levels of total inhibitory activity were only 4 times higher in mice than in humans given 80 mg of Lovadura.)

There was an increase in incidence of papilloma in the non-glandular mucosa of the stomach of mice beginning at exposures of 1 to 2 times that of humans. The glandular mucosa was not affected. The human stomach contains only glandular mucosa.

In a 24-month carcinogenicity study in rats, there was a positive dose response relationship for hepatocellular carcinogenicity in males at drug exposures between 2-7 times that of human exposure at 80 mg/day (doses in rats were 5, 30 and 180 mg/kg/day).

An increased incidence of thyroid neoplasms in rats appears to be a response that has been seen with other HMG-CoA reductase inhibitors.

A chemically similar drug in this class was administered to mice for 72 weeks at 25, 100, and 400 mg/kg body weight, which resulted in mean serum drug levels approximately 3, 15, and 33 times higher than the mean human serum drug concentration (as total inhibitory activity) after a 40 mg oral dose. Liver carcinomas were significantly increased in high dose females and mid- and high dose males, with a maximum incidence of 90 percent in males. The incidence of adenomas of the liver was significantly increased in mid- and high dose females. Drug treatment also significantly increased the incidence of lung adenomas in mid- and high dose males and females. Adenomas of the Harderian gland (a gland of the eye of rodents) were significantly higher in high dose mice than in controls.

No evidence of mutagenicity was observed in a microbial mutagen test using mutant strains of Salmonella typhimurium with or without rat or mouse liver metabolic activation. In addition, no evidence of damage to genetic material was noted in an in vitro alkaline elution assay using rat or mouse hepatocytes, a V-79 mammalian cell forward mutation study, an in vitro chromosome aberration study in CHO cells, or an in vivo chromosomal aberration assay in mouse bone marrow.

Drug-related testicular atrophy, decreased spermatogenesis, spermatocytic degeneration and giant cell formation were seen in dogs starting at 20 mg/kg/day. Similar findings were seen with another drug in this class. No drug-related effects on fertility were found in studies with lovastatin in rats. However, in studies with a similar drug in this class, there was decreased fertility in male rats treated for 34 weeks at 25 mg/kg body weight, although this effect was not observed in a subsequent fertility study when this same dose was administered for 11 weeks (the entire cycle of spermatogenesis, including epididymal maturation). In rats treated with this same reductase inhibitor at 180 mg/kg/day, seminiferous tubule degeneration (necrosis and loss of spermatogenic epithelium) was observed. No microscopic changes were observed in the testes from rats of either study. The clinical significance of these findings is unclear.

Pregnancy

Pregnancy Category X

See CONTRAINDICATIONS.

Safety in pregnant women has not been established.

Lovastatin has been shown to produce skeletal malformations in offspring of pregnant mice and rats dosed during gestation at 80 mg/kg/day (affected mouse fetuses/total: 8/307 compared to 4/289 in the control group; affected rat fetuses/total: 6/324 compared to 2/308 in the control group). Female rats dosed before mating through gestation at 80 mg/kg/day also had fetuses with skeletal malformations (affected fetuses/total: 1/152 compared to 0/171 in the control group). The 80 mg/kg/day dose in mice is 7 times the human dose based on body surface area and in rats results in 5 times the human exposure

based on AUC. In pregnant rats given doses of 2, 20, or 200 mg/kg/day and treated through lactation, the following effects were observed: neonatal mortality (4.1%, 3.5%, and 46%, respectively, compared to 0.6% in the control group), decreased pup body weights throughout lactation (up to 5%, 8%, and 38%, respectively, below control), supernumerary ribs in dead pups (affected fetuses/total: 0/7, 1/17, and 11/79, respectively, compared to 0/5 in the control group), delays in ossification in dead pups (affected fetuses/total: 0/7, 0/17, and 1/79, respectively, compared to 0/5 in the control group) and delays in pup development (delays in the appearance of an auditory startle response at 200 mg/kg/day and free-fall righting reflexes at 20 and 200 mg/kg/day).

Direct dosing of neonatal rats by subcutaneous injection with 10 mg/kg/day of the open hydroxyacid form of lovastatin resulted in delayed passive avoidance learning in female rats (mean of 8.3 trials to criterion, compared to 7.3 and 6.4 in untreated and vehicle-treated controls; no effects on retention 1 week later) at exposures 4 times the human systemic exposure at 80 mg/day based on AUC. No effect was seen in male rats. No evidence of malformations was observed when pregnant rabbits were given 5 mg/kg/day (doses equivalent to a human dose of 80 mg/day based on body surface area) or a maternally toxic dose of 15 mg/kg/day (3 times the human dose of 80 mg/day based on body surface area).

Rare clinical reports of congenital anomalies following intrauterine exposure to HMG-CoA reductase inhibitors have been received. However, in an analysis³ of greater than 200 prospectively followed pregnancies exposed during the first trimester to Lovadura or another closely related HMG-CoA reductase inhibitor, the incidence of congenital anomalies was comparable to that seen in the general population. This number of pregnancies was sufficient to exclude a 3-fold or greater increase in congenital anomalies over the background incidence.

Maternal treatment with Lovadura may reduce the fetal levels of mevalonate, which is a precursor of cholesterol biosynthesis. Atherosclerosis is a chronic process, and ordinarily discontinuation of lipidlowering drugs during pregnancy should have little impact on the long-term risk associated with primary hypercholesterolemia. For these reasons, Lovadura should not be used in women who are pregnant, or can become pregnant (see CONTRAINDICATIONS). Lovadura should be administered to women of child-bearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive and have been informed of the potential hazards. Treatment should be immediately discontinued as soon as pregnancy is recognized.

Nursing Mothers

It is not known whether lovastatin is excreted in human milk. Because a small amount of another drug in this class is excreted in human breast milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants, women taking Lovadura should not nurse their infants (see CONTRAINDICATIONS).

Pediatric Use

Safety and effectiveness in patients 10-17 years of age with heFH have been evaluated in controlled clinical trials of 48 weeks duration in adolescent boys and controlled clinical trials of 24 weeks duration in girls who were at least 1 year post-menarche. Patients treated with lovastatin had an adverse experience profile generally similar to that of patients treated with placebo. Doses greater than 40 mg have not been studied in this population. In these limited controlled studies, there was no detectable effect on growth or sexual maturation in the adolescent boys or on menstrual cycle length in girls. See CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies in Adolescent Patients; ADVERSE REACTIONS, Adolescent Patients; and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Adolescent Patients (10-17 years of age) with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. Adolescent females should be counseled on appropriate contraceptive methods while on lovastatin therapy (see CONTRAINDICATIONS and PRECAUTIONS, Pregnancy). Lovastatin has not been studied in pre-pubertal patients or patients younger than 10 years of age.

Geriatric Use

A pharmacokinetic study with lovastatin showed the mean plasma level of HMG-CoA reductase inhibitory activity to be approximately 45% higher in elderly patients between 70-78 years of age compared with patients between 18-30 years of age; however, clinical study experience in the elderly indicates that dosage adjustment based on this age-related pharmacokinetic difference is not needed. In the two large clinical studies conducted with lovastatin (EXCEL and AFCAPS/TexCAPS), 21% (3094/14850) of patients were ≥ 65 years of age. Lipid-lowering efficacy with lovastatin was at least as great in elderly patients compared with younger patients, and there were no overall differences in safety over the 20 to 80 mg/day dosage range (see CLINICAL PHARMACOLOGY).

Lovadura is generally well tolerated; adverse reactions usually have been mild and transient.

Phase III Clinical Studies

In Phase III controlled clinical studies involving 613 patients treated with Lovadura, the adverse experience profile was similar to that shown below for the 8,245-patient EXCEL study (see Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin [EXCEL] Study).

Persistent increases of serum transaminases have been noted (see WARNINGS, Liver Dysfunction). About 11% of patients had elevations of CK levels of at least twice the normal value on one or more occasions. The corresponding values for the control agent cholestyramine was 9 percent. This was attributable to the noncardiac fraction of CK. Large increases in CK have sometimes been reported (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study

Lovadura was compared to placebo in 8,245 patients with hypercholesterolemia (total-C 240-300 mg/dL [6.2-7.8 mmol/L]) in the randomized, double-blind, parallel, 48-week EXCEL study. Clinical adverse experiences reported as possibly, probably or definitely drug-related in ≥ 1% in any treatment group are shown in the table below. For no event was the incidence on drug and placebo statistically different.

	Placebo (N = 1663) %	Lovadura 20 mg q.p.m. (N = 1642) %	Lovadura 40 mg q.p.m. (N = 1645) %	Lovadura 20 mg b.i.d. (N = 1646) %	Lovadura 40 mg b.i.d. (N = 1649) %
Body As a Whole
Asthenia	1.4	1.7	1.4	1.5	1.2
Gastrointestinal
Abdominal pain	1.6	2.0	2.0	2.2	2.5
Constipation	1.9	2.0	3.2	3.2	3.5
Diarrhea	2.3	2.6	2.4	2.2	2.6
Dyspepsia	1.9	1.3	1.3	1.0	1.6
Flatulence	4.2	3.7	4.3	3.9	4.5
Nausea	2.5	1.9	2.5	2.2	2.2
Musculoskeletal
Muscle cramps	0.5	0.6	0.8	1.1	1.0
Myalgia	1.7	2.6	1.8	2.2	3.0
Nervous System/ Psychiatric
Dizziness	0.7	0.7	1.2	0.5	0.5
Headache	2.7	2.6	2.8	2.1	3.2
Skin
Rash	0.7	0.8	1.0	1.2	1.3
Special Senses
Blurred vision	0.8	1.1	0.9	0.9	1.2

Other clinical adverse experiences reported as possibly, probably or definitely drug-related in 0.5 to 1.0 percent of patients in any drug-treated group are listed below. In all these cases the incidence on drug and placebo was not statistically different. Body as a Whole: chest pain; Gastrointestinal: acid regurgitation, dry mouth, vomiting; Musculoskeletal: leg pain, shoulder pain, arthralgia; Nervous System/Psychiatric: insomnia, paresthesia; Skin: alopecia, pruritus; Special Senses: eye irritation.

In the EXCEL study (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies), 4.6% of the patients treated up to 48 weeks were discontinued due to clinical or laboratory adverse experiences which were rated by the investigator as possibly, probably or definitely related to therapy with Lovadura. The value for the placebo group was 2.5%.

Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS)

In AFCAPS/TexCAPS (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies) involving 6,605 participants treated with 20-40 mg/day of Lovadura (n=3,304) or placebo (n=3,301), the safety and tolerability profile of the group treated with Lovadura was comparable to that of the group treated with placebo during a median of 5.1 years of follow-up. The adverse experiences reported in AFCAPS/TexCAPS were similar to those reported in EXCEL (see ADVERSE REACTIONS, Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) Study).

Concomitant Therapy

In controlled clinical studies in which lovastatin was administered concomitantly with cholestyramine, no adverse reactions peculiar to this concomitant treatment were observed. The adverse reactions that occurred were limited to those reported previously with lovastatin or cholestyramine. Other lipid-lowering agents were not administered concomitantly with lovastatin during controlled clinical studies. Preliminary data suggests that the addition of gemfibrozil to therapy with lovastatin is not associated with greater reduction in LDL-C than that achieved with lovastatin alone. In uncontrolled clinical studies, most of the patients who have developed myopathy were receiving concomitant therapy with cyclosporine, gemfibrozil or niacin (nicotinic acid). The combined use of lovastatin with cyclosporine or gemfibrozil should be avoided. Caution should be used when prescribing other fibrates or lipid-lowering doses ( ≥ 1 g/day) of niacin with lovastatin (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

The following effects have been reported with drugs in this class. Not all the effects listed below have necessarily been associated with lovastatin therapy.

Skeletal: muscle cramps, myalgia, myopathy, rhabdomyolysis, arthralgias.

There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy associated with statin use (see WARNINGS, Myopathy/Rhabdomyolysis).

Neurological: dysfunction of certain cranial nerves (including alteration of taste, impairment of extraocular movement, facial paresis), tremor, dizziness, vertigo, paresthesia, peripheral neuropathy, peripheral nerve palsy, psychic disturbances, anxiety, insomnia, depression.

There have been rare postmarketing reports of cognitive impairment (e.g., memory loss, forgetfulness, amnesia, memory impairment, confusion) associated with statin use. These cognitive issues have been reported for all statins. The reports are generally nonserious, and reversible upon statin discontinuation, with variable times to symptom onset (1 day to years) and symptom resolution (median of 3 weeks).

Hypersensitivity Reactions: An apparent hypersensitivity syndrome has been reported rarely which has included one or more of the following features: anaphylaxis, angioedema, lupus erythematous-like syndrome, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, purpura, thrombocytopenia, leukopenia, hemolytic anemia, positive ANA, ESR increase, eosinophilia, arthritis, arthralgia, urticaria, asthenia, photosensitivity, fever, chills, flushing, malaise, dyspnea, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme, including Stevens-Johnson syndrome.

Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis, including chronic active hepatitis, cholestatic jaundice, fatty change in liver; and rarely, cirrhosis, fulminant hepatic necrosis, and hepatoma; anorexia, vomiting, fatal and non-fatal hepatic failure.

Skin: alopecia, pruritus. A variety of skin changes (e.g., nodules, discoloration, dryness of skin/mucous membranes, changes to hair/nails) have been reported.

Reproductive: gynecomastia, loss of libido, erectile dysfunction.

Eye: progression of cataracts (lens opacities), ophthalmoplegia.

Laboratory Abnormalities

elevated transaminases, alkaline phosphatase, γ-glutamyl transpeptidase, and bilirubin; thyroid function abnormalities.

Adolescent Patients (ages 10-17 years)

In a 48-week controlled study in adolescent boys with heFH (n=132) and a 24-week controlled study in girls who were at least 1 year post-menarche with heFH (n=54), the safety and tolerability profile of the groups treated with Lovadura (10 to 40 mg daily) was generally similar to that of the groups treated with placebo (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Clinical Studies in Adolescent Patients and PRECAUTIONS, Pediatric Use).

Después de la administración oral de Lovadura a ratones, la dosis letal media observada fue> 15 g / m².

Cinco voluntarios humanos sanos han recibido hasta 200 mg de lovastatina como una dosis única sin experiencias adversas clínicamente significativas. Se han informado algunos casos de sobredosis accidental; ningún paciente tuvo síntomas específicos y todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. La dosis máxima tomada fue de 5-6 g.

Hasta que se obtenga más experiencia, no se puede recomendar un tratamiento específico de sobredosis con Lovadura.

La dializabilidad de la lovastatina y sus metabolitos en el hombre no se conoce actualmente.

, ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis, PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS, Otras interacciones farmacológicas).

Dosis en pacientes que toman amiodarona

En pacientes que toman amiodarona concomitantemente con Lovadura, la dosis no debe exceder los 40 mg / día (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis y PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS, Otras interacciones farmacológicas).

Pacientes adolescentes (10-17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

El rango de dosificación recomendado de lovastatina es de 10-40 mg / día; La dosis máxima recomendada es de 40 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo recomendado de la terapia (ver Pautas del panel pediátrico de NCEP⁴, FARMACOLOGÍA CLÍNICA, y INDICACIONES Y USO). Los pacientes que requieren reducciones en LDL-C del 20% o más para lograr su objetivo deben comenzar con 20 mg / día de Lovadura. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones más pequeñas. Los ajustes deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más.

Terapia concomitante para bajar lípidos

Lovadura es eficaz solo o cuando se usa concomitantemente con secuestrantes de ácidos biliares (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis y PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS).

Dosis en pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), los aumentos de dosis superiores a 20 mg / día deben considerarse cuidadosamente y, si se considera necesario, implementarse con precaución (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

CÓMO SUMINISTRADO

No. 8123 - Tabletas Lovadura 20 mg son tabletas octogonales azules, codificadas MSD 731 en un lado y lisas en el otro. Se suministran de la siguiente manera:

NDC 0006-0731-61 unidad de uso de botellas de 60.

No. 8124 - Tabletas Lovadura 40 mg son tabletas octogonales verdes, codificadas MSD 732 en un lado y lisas en el otro. Se suministran de la siguiente manera:

NDC 0006-0732-61 unidad de uso de botellas de 60.

Almacenamiento

Almacenar a 20-25 ° C (68-77 ° F). Tabletas Lovadura debe protegerse de la luz y almacenarse en un recipiente bien cerrado y resistente a la luz.

REFERENCIAS

² Clasificación de hiperlipoproteinemias

⁴ Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP): Aspectos destacados del Informe del Panel de Expertos sobre Niveles de Colesterol en Sangre en Niños y Adolescentes. Pediatría. 89 (3): 495-501. 1992.

Por: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, EE. UU. O Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canadá M8Z 2S6. Revisado: 10/2012

Efectos secundarios e interacciones farmacológicas

EFECTOS ADVERSOS

Lovadura es generalmente bien tolerado; Las reacciones adversas generalmente han sido leves y transitorias.

Fase III Estudios clínicos

En los estudios clínicos controlados de Fase III con 613 pacientes tratados con Lovadura, el perfil de experiencia adversa fue similar al que se muestra a continuación para el estudio EXCEL de 8,245 pacientes (ver Estudio de evaluación clínica ampliada de lovastatina [EXCEL]).

Se han observado aumentos persistentes de las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIAS, Disfunción hepática). Alrededor del 11% de los pacientes tenían elevaciones de los niveles de CK de al menos el doble del valor normal en una o más ocasiones. Los valores correspondientes para el agente de control colestiramina fueron del 9 por ciento. Esto fue atribuible a la fracción no cardíaca de CK. A veces se han informado grandes aumentos en CK (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Estudio de evaluación clínica ampliada de lovastatina (EXCEL)

Lovadura se comparó con placebo en 8.245 pacientes con hipercolesterolemia (total-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]) en el estudio EXCEL aleatorizado, doble ciego, paralelo, de 48 semanas. Las experiencias clínicas adversas informadas como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco en ≥ 1% en cualquier grupo de tratamiento se muestran en la tabla a continuación. Sin evento fue la incidencia en fármacos y placebo estadísticamente diferente.

	Placebo (N = 1663)%	Lovadura 20 mg q.p.m. (N = 1642)%	Lovadura 40 mg q.p.m. (N = 1645)%	Lovadura 20 mg b.i.d. (N = 1646)%	Lovadura 40 mg b.i.d. (N = 1649)%
Cuerpo en su conjunto
Astenia	1.4	1.7	1.4	1.5	1.2
Gastrointestinal
Dolor abdominal	1.6	2.0	2.0	2.2	2.5
Estreñimiento	1.9	2.0	3.2	3.2	3.5
Diarrea	2.3	2.6	2.4	2.2	2.6
Dispepsia	1.9	1.3	1.3	1.0	1.6
Flatulencia	4.2	3.7	4.3	3.9	4.5
Náuseas	2.5	1.9	2.5	2.2	2.2
Musculoesquelético
Calambres musculares	0.5	0.6	0.8	1.1	1.0
Mialgia	1.7	2.6	1.8	2.2	3.0
Sistema nervioso / psiquiátrico
Mareo	0.7	0.7	1.2	0.5	0.5
Dolor de cabeza	2.7	2.6	2.8	2.1	3.2
Piel
Sarpullido	0.7	0.8	1.0	1.2	1.3
Sentidos especiales
Visión borrosa	0.8	1.1	0.9	0.9	1.2

A continuación se enumeran otras experiencias clínicas adversas informadas como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco en 0.5 a 1.0 por ciento de los pacientes en cualquier grupo tratado con fármacos. En todos estos casos, la incidencia de fármacos y placebo no fue estadísticamente diferente. Cuerpo en su conjunto: dolor en el pecho; Gastrointestinal: regurgitación ácida, boca seca, vómitos; Musculoesquelético: dolor en las piernas, dolor en los hombros, artralgia; Sistema nervioso / psiquiátrico: insomnio, parestesia; Piel: alopecia, prurito; Sentidos especiales: irritación ocular.

En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos), el 4,6% de los pacientes tratados hasta 48 semanas fueron descontinuados debido a experiencias adversas clínicas o de laboratorio que el investigador calificó como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con la terapia con Lovadura. El valor para el grupo placebo fue del 2,5%.

Estudio de prevención de la aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea / Texas (AFCAPS / TexCAPS)

En AFCAPS / TexCAPS (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) con 6.605 participantes tratados con 20-40 mg / día de Lovadura (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con Lovadura fue comparable al del grupo tratado con placebo durante un mediana de 5.1 años de seguimiento. Las experiencias adversas informadas en AFCAPS / TexCAPS fueron similares a las reportadas en EXCEL (ver REACCIONES ADVERSAS, Estudio de evaluación clínica ampliada de lovastatina (EXCEL)).

Terapia concomitante

En estudios clínicos controlados en los que se administró lovastatina concomitantemente con colestiramina, no se observaron reacciones adversas propias de este tratamiento concomitante. Las reacciones adversas que ocurrieron se limitaron a las reportadas previamente con lovastatina o colestiramina. Otros agentes hipolipemiantes no se administraron concomitantemente con lovastatina durante estudios clínicos controlados. Los datos preliminares sugieren que la adición de gemfibrozilo a la terapia con lovastatina no está asociada con una mayor reducción en LDL-C que la lograda con lovastatina sola. En estudios clínicos no controlados, la mayoría de los pacientes que han desarrollado miopatía estaban recibiendo terapia concomitante con ciclosporina, gemfibrozilo o niacina (ácido nicotínico). Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con ciclosporina o gemfibrozilo. Se debe tener precaución al recetar otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Se han informado los siguientes efectos con medicamentos en esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación se han asociado necesariamente con la terapia con lovastatina.

Esquelético: calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiólisis, artralgias.

Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada asociada con el uso de estatinas (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Neurológico: disfunción de ciertos nervios craneales (incluida alteración del gusto, deterioro del movimiento extraocular, paresia facial), temblor, mareos, vértigo, parestesia, neuropatía periférica, parálisis nerviosa periférica, trastornos psíquicos, ansiedad, insomnio, depresión.

Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej., pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociada con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos han sido reportados para todas las estatinas. Los informes son generalmente no serios y reversibles tras la interrupción de la estatina, con tiempos variables hasta el inicio de los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).

Reacciones de hipersensibilidad : Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una o más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome similar al lupus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, sonrojado, malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.

Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis, incluida hepatitis crónica activa, ictericia colestática, cambio graso en el hígado; y raramente, cirrosis, necrosis hepática fulminante y hepatoma; anorexia, vómitos, insuficiencia hepática mortal y no mortal.

Piel: alopecia, prurito. Una variedad de cambios en la piel (p. Ej., se han informado nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas).

Reproductivo: ginecomastia, pérdida de libido, disfunción eréctil.

Ojo: progresión de cataratas (opacidades de la lente), oftalmoplejía.

Anomalías de laboratorio

transaminasas elevadas, fosfatasa alcalina, γ-glutamil transpeptidasa y bilirrubina; anomalías en la función tiroidea.

Pacientes adolescentes (de 10 a 17 años)

En un estudio controlado de 48 semanas en adolescentes con heFH (n = 132) y un estudio controlado de 24 semanas en niñas que tenían al menos 1 año después de la menarquia con heFH (n = 54) El perfil de seguridad y tolerabilidad de los grupos tratados con Lovadura (10 a 40 mg diarios) fue generalmente similar al de los grupos tratados con placebo (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos en pacientes adolescentes y PRECAUCIONES, Uso pediátrico).

INTERACCIONES DE DROGAS

Interacciones CYP3A4

La lovastatina es metabolizada por CYP3A4 pero no tiene actividad inhibitoria de CYP3A4; por lo tanto, no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por CYP3A4. Fuertes inhibidores de CYP3A4 (p. Ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona y eritromicina), y el jugo de toronja aumentan el riesgo de miopatía al reducir la eliminación de lovastatina. (Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis, y FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética.)

Interacciones con medicamentos hipolipemiantes que pueden causar miopatía cuando se administran solos

El riesgo de miopatía también aumenta con los siguientes fármacos hipolipemiantes que no son inhibidores potentes del CYP3A4, pero que pueden causar miopatía cuando se administran solos.

Ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis.

Gemfibrozil

Otros fibratos

Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g / día)

Otras interacciones farmacológicas

Ciclosporina: El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Danazol, Diltiazem, Dronedarone o Verapamil: El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo, particularmente con dosis más altas de lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis; FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética).

Amiodarona: El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta cuando la amiodarona se usa concomitantemente con un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Anticoagulantes de cumarina: En un pequeño ensayo clínico en el que se administró lovastatina a pacientes tratados con warfarina, no se detectó ningún efecto sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, se ha encontrado que otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa produce un aumento de menos de dos segundos en el tiempo de protrombina en voluntarios sanos que reciben dosis bajas de warfarina. Además, se ha informado sangrado y / o aumento del tiempo de protrombina en algunos pacientes que toman anticoagulantes de cumarina concomitantemente con lovastatina. Se recomienda que en pacientes que toman anticoagulantes, se determine el tiempo de protrombina antes de comenzar la lovastatina y con la frecuencia suficiente durante la terapia temprana para asegurar que no ocurra una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado un tiempo estable de protrombina, los tiempos de protrombina se pueden controlar a los intervalos generalmente recomendados para pacientes con anticoagulantes de cumarina. Si se cambia la dosis de lovastatina, se debe repetir el mismo procedimiento. La terapia con lovastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Colquicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con lovastatina coadministrada con colchicina. Ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis.

Ranolazina: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse mediante la administración concomitante de ranolazina. Ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis.

Propranolol: En voluntarios normales, no hubo interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa con la administración concomitante de dosis únicas de lovastatina y propranolol.

Digoxina: En pacientes con hipercolesterolemia, la administración concomitante de lovastatina y digoxina no produjo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina.

Agentes hipoglucemiantes orales: En estudios farmacocinéticos de Lovadura en pacientes diabéticos hipercolesterolémicos no dependientes de insulina, no hubo interacción farmacológica con glipizida o con clorpropamida (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos).

Función endocrina

Se han informado aumentos en HbA1c y niveles de glucosa en suero en ayunas con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluido Lovadura.

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis de colesterol y, como tales, en teoría podrían mitigar la producción de esteroides suprarrenales y / o gonadales. Los resultados de los ensayos clínicos con medicamentos de esta clase han sido inconsistentes con respecto a los efectos del fármaco sobre los niveles de esteroides basales y de reserva. Sin embargo, los estudios clínicos han demostrado que la lovastatina no reduce la concentración plasmática basal de cortisol ni perjudica la reserva suprarrenal, y no reduce la concentración plasmática basal de testosterona. Se ha demostrado que otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa reduce la respuesta de testosterona plasmática a HCG. En el mismo estudio, la respuesta media a la testosterona al HCG se redujo ligeramente pero no significativamente después del tratamiento con lovastatina 40 mg diarios durante 16 semanas en 21 hombres. Los efectos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sobre la fertilidad masculina no se han estudiado en un número adecuado de pacientes masculinos. Se desconocen los efectos, si los hay, sobre el eje pituitario gonadal en mujeres premenopáusicas. Los pacientes tratados con lovastatina que desarrollan evidencia clínica de disfunción endocrina deben evaluarse adecuadamente. También se debe tener precaución si se administra un inhibidor de la HMG-CoA reductasa u otro agente utilizado para reducir los niveles de colesterol a pacientes que también reciben otros medicamentos (p. Ej., espironolactona, cimetidina) que puede disminuir los niveles o la actividad de las hormonas esteroides endógenas.

Toxicidad del SNC

La lovastatina produjo degeneración nerviosa óptica (Degeneración valeriana de fibras retinogeniculadas) en perros clínicamente normales de forma dependiente de la dosis a partir de 60 mg / kg / día, una dosis que produjo niveles medios de fármaco en plasma aproximadamente 30 veces más altos que el nivel medio de fármaco en humanos que toman la dosis más alta recomendada (medido por la actividad inhibitoria enzimática total). La degeneración similar a la valeriana vestibulocochlear y la cromatólisis de células ganglionares retinianas también se observaron en perros tratados durante 14 semanas a 180 mg / kg / día, una dosis que resultó en un nivel medio de fármaco plasmático (Cmáx) similar al observado con los 60 mg / kg / dosis diurna.

Lesiones vasculares del SNC, caracterizado por hemorragia perivascular y edema, infiltración celular mononuclear de espacios perivasculares, depósitos de fibrina perivascular y necrosis de vasos pequeños, se observaron en perros tratados con lovastatina a una dosis de 180 mg / kg / día, una dosis que produjo niveles plasmáticos de fármaco (Cmax) que fueron aproximadamente 30 veces más altos que los valores medios en humanos que tomaron 80 mg / día.

Se han observado lesiones vasculares similares en el nervio óptico y el SNC con otros fármacos de esta clase.

Se observaron cataratas en perros tratados durante 11 y 28 semanas a 180 mg / kg / día y 1 año a 60 mg / kg / día.

Advertencias y precauciones

ADVERTENCIAS

Miopatía / Rabdomiólisis

La lovastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, ocasionalmente causa miopatía manifestada como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatina quinasa (CK) por encima de diez veces el límite superior de la normalidad (ULN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta con los altos niveles de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía / rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En un estudio clínico (EXCEL) en el que los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan, hubo un caso de miopatía entre 4933 pacientes asignados al azar a lovastatina 20-40 mg diarios durante 48 semanas, y 4 entre 1649 pacientes asignados al azar a 80 mg diarios .

Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y creatina quinasa sérica elevada, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa; mejora con agentes inmunosupresores.

Todos los pacientes que comienzan la terapia con Lovadura, o cuya dosis de Lovadura se está incrementando, debe informarse sobre el riesgo de miopatía y decirle que informe de inmediato sobre cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después de suspender Lovadura. La terapia con Lovadura debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron cuando el tratamiento se suspendió de inmediato. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan la terapia con Lovadura o cuya dosis se está incrementando, pero no hay garantía de que dicha monitorización prevenga la miopatía.

Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis en terapia con lovastatina han tenido antecedentes médicos complicados, incluida la insuficiencia renal, generalmente como consecuencia de la diabetes mellitus de larga data. Dichos pacientes merecen una vigilancia más estrecha. La terapia con Lovadura debe suspenderse si se producen niveles de CPK notablemente elevados o se diagnostica o sospecha miopatía. La terapia con Lovadura también debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente que experimente una afección aguda o grave que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis, p., sepsis; hipotensión; cirugía mayor; trauma; trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos severos; o epilepsia no controlada.

El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de lovastatina con lo siguiente:

Fuertes inhibidores de CYP3A4: La lovastatina, como varios otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es un sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden elevar los niveles plasmáticos de lovastatina y pueden aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, el antibiótico cetolida telitromicina, los inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir o la antidepresiva nefazodona. La combinación de estos medicamentos con lovastatina está contraindicada. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, la terapia con lovastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento (ver CONTRAINDICACIONES; PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS).

Gemfibrozil: Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con gemfibrozilo.

Otros fármacos hipolipemiantes (otros fibratos o ≥ 1 g / día de niacina): Se debe tener precaución al recetar otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina, ya que estos agentes pueden causar miopatía cuando se administran solos. El beneficio de nuevas alteraciones en los niveles de lípidos por el uso combinado de lovastatina con otros fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales de estas combinaciones.

Ciclosporina: Se debe evitar el uso de lovastatina con ciclosporina.

Danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo con dosis más altas de lovastatina: La dosis de lovastatina no debe exceder los 20 mg diarios en pacientes que reciben medicamentos concomitantes con danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo. Los beneficios del uso de lovastatina en pacientes que reciben danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo deben sopesarse cuidadosamente contra los riesgos de estas combinaciones.

Amiodarona: La dosis de lovastatina no debe exceder los 40 mg diarios en pacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona. Se debe evitar el uso combinado de lovastatina a dosis superiores a 40 mg diarios con amiodarona a menos que el beneficio clínico pueda superar el mayor riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta cuando la amiodarona se usa concomitantemente con dosis más altas de un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Colquicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con lovastatina coadministrada con colchicina, y se debe tener precaución al recetar lovastatina con colchicina (ver PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS).

Ranolazina: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse mediante la administración concomitante de ranolazina. Se puede considerar el ajuste de la dosis de lovastatina durante la administración conjunta con ranolazina.

La prescripción de recomendaciones para agentes interactivos se resume en la Tabla VII (ver también FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética; PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS; DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Tabla VII: Interacciones farmacológicas asociadas con un mayor riesgo de miopatía / rabdomiólisis

Agentes interactivos	Prescripción de recomendaciones
Fuertes inhibidores de CYP3A4, p.: Ketoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inhibidores de la proteasa del VIH Boceprevir Telaprevir Nefazodona	Contraindicado con lovastatina
Gemfibrozil Ciclosporina	Evitar con lovastatina
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamilo	No exceda los 20 mg de lovastatina al día
Amiodarona	No exceda los 40 mg de lovastatina al día
Jugo de pomelo	Evite el jugo de toronja

Disfunción hepática

Los aumentos persistentes (a más de 3 veces el límite superior de la normalidad) en las transaminasas séricas ocurrieron en el 1.9% de los pacientes adultos que recibieron lovastatina durante al menos un año en los primeros ensayos clínicos (ver REACCIONES ADVERSAS). Cuando el medicamento fue interrumpido o descontinuado en estos pacientes, los niveles de transaminasas generalmente cayeron lentamente a los niveles de pretratamiento. Los aumentos generalmente aparecieron de 3 a 12 meses después del inicio de la terapia con lovastatina, y no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos), la incidencia de aumentos persistentes en las transaminasas séricas durante 48 semanas fue de 0.1% para placebo, 0.1% a 20 mg / día, 0.9% a 40 mg / día y 1.5% a 80 mg / día en pacientes con lovastatina. Sin embargo, en la experiencia posterior a la comercialización con Lovadura, rara vez se ha informado enfermedad hepática sintomática en todas las dosis (ver REACCIONES ADVERSAS).

En AFCAPS / TexCAPS, el número de participantes con elevaciones consecutivas de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) (> 3 veces el límite superior de la normalidad), durante una mediana de 5,1 años de seguimiento, no fue significativamente diferente entre los grupos Lovadura y placebo (18 [0.6%. 11 [0.3%]). La dosis inicial de Lovadura fue de 20 mg / día; El 50% de los participantes tratados con Lovadura fueron titulados a 40 mg / día en la semana 18. De los 18 participantes en Lovadura con elevaciones consecutivas de ALT o AST, se produjeron 11 (0.7%) elevaciones en los participantes que tomaron 20 mg / día, mientras que 7 (0.4%) elevaciones ocurrieron en los participantes titulados a 40 mg / día. Las transaminasas elevadas resultaron en la interrupción de 6 (0.2%) participantes de la terapia en el grupo Lovadura (n = 3,304) y 4 (0.1%) en el grupo placebo (n = 3,301).

Se recomienda obtener pruebas de enzimas hepáticas antes de iniciar la terapia con Lovadura y repetirlas según esté clínicamente indicado.

Ha habido informes poco frecuentes de postcomercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida la lovastatina. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y / o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Lovadura, interrumpa rápidamente la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Lovadura.

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y / o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones inexplicables de la transaminasa son contraindicaciones para el uso de lovastatina.

Al igual que con otros agentes hipolipemiantes, se han informado elevaciones moderadas (menos de tres veces el límite superior de la normalidad) de las transaminasas séricas después de la terapia con Lovadura (ver REACCIONES ADVERSAS). Estos cambios aparecieron poco después del inicio de la terapia con Lovadura, a menudo eran transitorios, no estaban acompañados de ningún síntoma y no se requería la interrupción del tratamiento.

PRECAUCIONES

General

La lovastatina puede elevar los niveles de creatina fosfoquinasa y transaminasa (ver ADVERTENCIAS y REACCIONES ADVERSAS). Esto debe considerarse en el diagnóstico diferencial del dolor torácico en un paciente en terapia con lovastatina.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

Lovadura es menos eficaz en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica rara, posiblemente porque estos pacientes no tienen receptores LDL funcionales. Lovadura parece ser más probable que aumente las transaminasas séricas (ver REACCIONES ADVERSAS) en estos pacientes homocigotos.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio cancerígeno de 21 meses en ratones, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares en hombres y mujeres a 500 mg / kg / día. Esta dosis produjo una exposición total al fármaco en plasma de 3 a 4 veces mayor que la de los humanos que recibieron la dosis más alta recomendada de lovastatina (la exposición al fármaco se midió como actividad inhibidora total de la HMG-CoA reductasa en plasma extraído). No se observaron aumentos de tumores a 20 y 100 mg / kg / día, dosis que produjeron exposiciones a medicamentos de 0.3 a 2 veces mayores que las de los humanos a la dosis de 80 mg / día. Se observó un aumento estadísticamente significativo en los adenomas pulmonares en ratones hembras aproximadamente 4 veces la exposición a drogas humanas. (Aunque los ratones recibieron 300 veces la dosis humana [HD] en mg / kg de peso corporal, los niveles plasmáticos de actividad inhibitoria total fueron solo 4 veces más altos en ratones que en humanos que recibieron 80 mg de Lovadura.)

Hubo un aumento en la incidencia de papiloma en la mucosa no glandular del estómago de los ratones, comenzando con exposiciones de 1 a 2 veces mayores que las de los humanos. La mucosa glandular no se vio afectada. El estómago humano contiene solo mucosa glandular.

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, hubo una relación de respuesta a la dosis positiva para la carcinogenicidad hepatocelular en hombres con exposiciones a drogas entre 2-7 veces mayor que la exposición humana a 80 mg / día (las dosis en ratas fueron 5, 30 y 180 mg / kg / día).

Una mayor incidencia de neoplasias tiroideas en ratas parece ser una respuesta que se ha visto con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Se administró un medicamento químicamente similar en esta clase a ratones durante 72 semanas a las 25, 100, y 400 mg / kg de peso corporal, que dio como resultado niveles medios de fármaco en suero aproximadamente 3, 15, y 33 veces mayor que la concentración media de fármaco sérico humano (como actividad inhibitoria total) después de una dosis oral de 40 mg. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en las mujeres con dosis altas y en las dosis media y alta