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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 08.04.2022
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El paciente debe seguir una dieta estándar para reducir el colesterol antes de tomar rextato y debe continuar esta dieta mientras toma rextato (ver Pautas de tratamiento de NCEP para detalles sobre la terapia de dieta). Rextat debe administrarse con comidas.
Pacientes adultos
La dosis inicial recomendada habitual es de 20 mg una vez al día para la cena. El rango de dosis recomendado de lovastatina es de 10-80 mg / día en dosis únicas o dos parciales; la dosis máxima recomendada es de 80 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo terapéutico recomendado (ver Directrices de NCEP y FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Pacientes que necesitan una reducción de LDLC del 20% o más para lograr su objetivo (ver INDICACIONES y APLICACIÓN) debe comenzar con 20 mg / día de rextato. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones menores. Los ajustes deben hacerse a intervalos de 4 semanas o más. La dosis de 10 mg se proporciona solo con fines informativos. Aunque las tabletas de lovastatina de 10 mg están disponibles en el mercado, el rextato ya no se comercializa a 10 mg.
Los niveles de colesterol deben controlarse regularmente y se debe considerar reducir la dosis de rextato si los niveles de colesterol caen significativamente por debajo del rango objetivo.
Dosis en pacientes que toman danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo
En pacientes que toman danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo al mismo tiempo que lovastatina, la terapia debe comenzar con 10 mg de lovastatina y no exceder los 20 mg / día (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética, ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis, PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Otras interacciones farmacológicasB>).
Dosificación en pacientes con amiodarona
En pacientes que toman amiodarona al mismo tiempo que el rextato, la dosis no debe exceder los 40 mg / día (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Otras interacciones farmacológicas).
Pacientes adolescentes (10-17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
El rango de dosis recomendado de lovastatina es de 10-40 mg / día; La dosis máxima recomendada es de 40 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo terapéutico recomendado (ver Pautas del panel pediátrico de NCEP4, FARMACOLOGÍA CLÍNICA y INDICACIONES y APLICACIÓN). Los pacientes que necesitan una reducción de LDL-C del 20% o más para alcanzar su objetivo deben comenzar con un rextato de 20 mg / día. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones menores. Los ajustes deben hacerse a intervalos de 4 semanas o más.
Terapia simultánea para reducir los lípidos
El reftato es efectivo solo o cuando se usa concomitantemente con agentes de secuestro de ácido biliar (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL).
Dosis en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), los aumentos de dosis superiores a 20 mg / día deben pesarse cuidadosamente y, si es necesario, realizarse con cuidado (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Rextat generalmente es bien tolerado; Los efectos secundarios fueron generalmente leves y temporales.
estudios clínicos de fase III
En ensayos clínicos controlados de fase III en 613 pacientes tratados con rextato, el perfil de experiencia adversa fue similar al que se muestra a continuación para el estudio EXCEL de 8,245 pacientes (ver Estudio de evaluación clínica extendida de lovastatina [EXCEL]).
Se observó un aumento sostenido en las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIAS, Insuficiencia hepática). Alrededor del 11% de los pacientes tuvieron un aumento en los niveles de CK de al menos dos veces el valor normal en una o más ocasiones. Los valores correspondientes para las capas de colestiramina del agente de control al 9 por ciento. Esto se debió a la fracción no cardíaca de CK. A veces se ha informado un fuerte aumento en CK (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Evaluación clínica extendida del estudio de Lovastatina (EXCEL)
Rextate se comparó con placebo en el estudio EXCEL aleatorio, doble ciego, paralelo de 48 semanas en 8.245 pacientes con hipercolesterolemia (total-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]). Las experiencias clínicas adversas que pueden, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco se han informado en ≥ 1% de un grupo de tratamiento se enumeran en la tabla a continuación. Bajo ninguna circunstancia la incidencia de drogas y placebo fue estadísticamente diferente.
Placebo (N = 1663)% | Rextat 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Rextat 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Rextat 20 mg b.ich.d. (N = 1646)% | Rextat 40 mg b.ich.d. (N = 1649)% | |
Cuerpo en su conjunto | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
< | |||||
Dolor abdominal | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Estreñimiento | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulencia | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Náuseas | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Músculo | |||||
Calambres musculares | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sistema nervioso / psiquiatría | |||||
Mareo | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Dolor de cabeza | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Piel | |||||
Sarpullido | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sentidos especiales. | |||||
Ver borroso | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
A continuación se enumeran otros efectos secundarios clínicos que pueden, probablemente o definitivamente relacionados con el fármaco, en 0.5 a 1.0 por ciento de los pacientes en un grupo tratado con fármacos. En todos estos casos, la incidencia de medicamentos y placebo no fue estadísticamente diferente. Cuerpo en su conjunto: dolor en el pecho; Gastrointestinal: ácido abierto, boca seca, vómitos; Sistema musculoesquelético: dolor en las piernas, dolor en los hombros, artralgia; Sistema nervioso / psiquiatría: insomnio, parestesia; Piel: alopecia, picazón; Sentidos especiales: irritación ocular.
En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) El 4,6% de los pacientes tratados durante hasta 48 semanas fueron descontinuados debido a los efectos secundarios clínicos o de laboratorio que el examinador clasificó como posible, probable o definitivo en relación con la terapia con rextato. El valor del fraude grupal placebo 2.5%.
Estudio de prevención de la aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
En AFCAPS / TexCAPS (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) con 6.605 participantes tratados con 20-40 mg / día de rextato (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con rextato fue con el del grupo tratado con placebo comparable durante una mediana de 5, 1 año de seguimiento. Los efectos secundarios informados en AFCAPS / TexCAPS fueron similares a los de EXCEL (ver EFECTOS ADVERSOS, Evaluación clínica extendida del estudio de Lovastatina (EXCEL)).
Terapia de acompañamiento
En ensayos clínicos controlados en los que la lovastatina se administró conjuntamente con colestiramina, no se observaron efectos secundarios que sean característicos de este tratamiento simultáneo. Los efectos secundarios que ocurrieron se limitaron a los reportados previamente con lovastatina o colestiramina. Otros agentes hipolipemiantes no se han administrado conjuntamente con lovastatina durante ensayos clínicos controlados. Los datos preliminares sugieren que la adición de gemfibrozilo a la terapia con lovastatina no va de la mano con una mayor reducción de LDL-C que la lograda con lovastatina sola. En ensayos clínicos no controlados, la mayoría de los pacientes que desarrollaron miopatía recibieron terapia simultánea con ciclosporina, gemfibrozilo o niacina (ácido nicotínico). Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con ciclosporina o gemfibrozilo. Se debe tener precaución cuando se recetan otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Se han informado los siguientes efectos con medicamentos de esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación se han asociado necesariamente con la terapia con lovastatina.
Esqueleto: Calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiólisis, artralgia.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunocompetitiva asociada con estatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Neurológico : Disfunción de ciertos nervios cerebrales (incluidos cambios en el gusto, deterioro del movimiento extraocular, parálisis facial), temblor, mareos, parestesia, neuropatía periférica, paresia nerviosa periférica, trastornos mentales, ansiedad, insomnio, depresión.
Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej. pérdida de memoria, olvido, amnesia, trastornos de la memoria, confusión) relacionados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han informado para todas las estatinas. Los informes generalmente no son graves y reversibles después de la interrupción de la estatina con tiempos variables hasta los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Reacciones de hipersensibilidad : Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad obvio, que tiene una o más de las siguientes características: anafilaxia, Angioedema, síndrome eritematoso de lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, Vasculitis, púrpura, Trombocitopenia, Leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, Eosinofilia, artritis, Artralgia, Urticaria, Astenia, Fotosensibilidad, Fiebre, Escalofríos, Enjuague, Estar mal, Disnea, necrólisis epidérmica tóxica, Eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Gastrointestinal : Pancreatitis, hepatitis, incluyendo hepatitis crónicamente activa, ictericia colestática, cambio de hígado graso; y raramente cirrosis, necrosis hepática fulminante y hepatoma; Anorexia, vómitos, insuficiencia hepática mortal y no mortal.
Piel: Alopecia, prurito. Una variedad de cambios en la piel (p. Ej. Se han informado nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas).
Reproductivo : Ginecomastia, pérdida de libido, disfunción eréctil.
Ojo: progresión de cataratas (nubosidad de la línea), oftalmoplejia.
Anomalías de laboratorio
aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina y gamma; - glutamiltranspeptidasa y bilirrubina; disfunción tiroidea.
Pacientes adolescentes (de 10 a 17 años)
En un estudio controlado de 48 semanas en adolescentes, niños con heFH (n = 132) y un juicio controlado de 24 semanas en niñas, al menos 1 año después de la menarquia con heFH (n = 54) fueron tratados, fue el perfil de seguridad y tolerabilidad de los grupos tratados con rextato (10 a 40 mg diarios) generalmente similar al de los grupos tratados con placebo (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos en adolescentes Pacientes y PRECAUCIONES, Uso pediátrico).
Dosificación en pacientes con amiodarona
En pacientes que toman amiodarona al mismo tiempo que el rextato, la dosis no debe exceder los 40 mg / día (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Otras interacciones farmacológicas).
Pacientes adolescentes (10-17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
El rango de dosis recomendado de lovastatina es de 10-40 mg / día; La dosis máxima recomendada es de 40 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo terapéutico recomendado (ver Pautas del panel pediátrico de NCEP4, FARMACOLOGÍA CLÍNICA y INDICACIONES y APLICACIÓN). Los pacientes que necesitan una reducción de LDL-C del 20% o más para alcanzar su objetivo deben comenzar con un rextato de 20 mg / día. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones menores. Los ajustes deben hacerse a intervalos de 4 semanas o más.
Terapia simultánea para reducir los lípidos
El reftato es efectivo solo o cuando se usa concomitantemente con agentes de secuestro de ácido biliar (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL).
Dosis en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), los aumentos de dosis superiores a 20 mg / día deben pesarse cuidadosamente y, si es necesario, realizarse con cuidado (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
CÓMO ENTREGADO
No. 8123 - Rextat tabletas 20 mg son tabletas octogonales azules, codifica MSD 731 en un lado y lisas en el otro. Se entregan de la siguiente manera:
NDC 0002-0731-61 usan botellas de 60.
No. 8124 - Rextat 40 mg comprimidos son tabletas octogonales verdes, codifica MSD 732 en un lado y liso en el otro. Se entregan de la siguiente manera:
NDC 0002-0732-61 usan botellas de 60.
Almacenamiento
Almacenar a 20-25 ° C (68-77 ° F). Las tabletas Rextat deben protegerse de la luz y almacenarse en un recipiente bien cerrado y resistente a la luz.
REFERENCIAS
2 Clasificación de hiperlipoproteinemia
4 Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP): Aspectos destacados del informe del panel de expertos sobre colesterol en la sangre en niños y adolescentes. Diatrica. 89 (3): 495-501. 1992.
Por: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, EE. UU. O Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canadá M8Z 2S6. Revisado: 10/2012
Efectos secundarios e interacciones farmacológicasEFECTOS ADVERSOS
Rextat generalmente es bien tolerado; Los efectos secundarios fueron generalmente leves y temporales.
estudios clínicos de fase III
En ensayos clínicos controlados de fase III en 613 pacientes tratados con rextato, el perfil de experiencia adversa fue similar al que se muestra a continuación para el estudio EXCEL de 8,245 pacientes (ver Estudio de evaluación clínica extendida de lovastatina [EXCEL]).
Se observó un aumento sostenido en las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIAS, Insuficiencia hepática). Alrededor del 11% de los pacientes tuvieron un aumento en los niveles de CK de al menos dos veces el valor normal en una o más ocasiones. Los valores correspondientes para las capas de colestiramina del agente de control al 9 por ciento. Esto se debió a la fracción no cardíaca de CK. A veces se ha informado un fuerte aumento en CK (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Evaluación clínica extendida del estudio de Lovastatina (EXCEL)
Rextate se comparó con placebo en el estudio EXCEL aleatorio, doble ciego, paralelo de 48 semanas en 8.245 pacientes con hipercolesterolemia (total-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]). Las experiencias clínicas adversas que pueden, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco se han informado en ≥ 1% de un grupo de tratamiento se enumeran en la tabla a continuación. Bajo ninguna circunstancia la incidencia de drogas y placebo fue estadísticamente diferente.
Placebo (N = 1663)% | Rextat 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Rextat 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Rextat 20 mg b.ich.d. (N = 1646)% | Rextat 40 mg b.ich.d. (N = 1649)% | |
Cuerpo en su conjunto | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
< | |||||
Dolor abdominal | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Estreñimiento | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulencia | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Náuseas | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Músculo | |||||
Calambres musculares | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sistema nervioso / psiquiatría | |||||
Mareo | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Dolor de cabeza | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Piel | |||||
Sarpullido | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sentidos especiales. | |||||
Ver borroso | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
A continuación se enumeran otros efectos secundarios clínicos que pueden, probablemente o definitivamente relacionados con el fármaco, en 0.5 a 1.0 por ciento de los pacientes en un grupo tratado con fármacos. En todos estos casos, la incidencia de medicamentos y placebo no fue estadísticamente diferente. Cuerpo en su conjunto: dolor en el pecho; Gastrointestinal: ácido abierto, boca seca, vómitos; Sistema musculoesquelético: dolor en las piernas, dolor en los hombros, artralgia; Sistema nervioso / psiquiatría: insomnio, parestesia; Piel: alopecia, picazón; Sentidos especiales: irritación ocular.
En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) El 4,6% de los pacientes tratados durante hasta 48 semanas fueron descontinuados debido a los efectos secundarios clínicos o de laboratorio que el examinador clasificó como posible, probable o definitivo en relación con la terapia con rextato. El valor del fraude grupal placebo 2.5%.
Estudio de prevención de la aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
En AFCAPS / TexCAPS (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) con 6.605 participantes tratados con 20-40 mg / día de rextato (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con rextato fue con el del grupo tratado con placebo comparable durante una mediana de 5, 1 año de seguimiento. Los efectos secundarios informados en AFCAPS / TexCAPS fueron similares a los de EXCEL (ver EFECTOS ADVERSOS, Evaluación clínica extendida del estudio de Lovastatina (EXCEL)).
Terapia de acompañamiento
En ensayos clínicos controlados en los que la lovastatina se administró conjuntamente con colestiramina, no se observaron efectos secundarios que sean característicos de este tratamiento simultáneo. Los efectos secundarios que ocurrieron se limitaron a los reportados previamente con lovastatina o colestiramina. Otros agentes hipolipemiantes no se han administrado conjuntamente con lovastatina durante ensayos clínicos controlados. Los datos preliminares sugieren que la adición de gemfibrozilo a la terapia con lovastatina no va de la mano con una mayor reducción de LDL-C que la lograda con lovastatina sola. En ensayos clínicos no controlados, la mayoría de los pacientes que desarrollaron miopatía recibieron terapia simultánea con ciclosporina, gemfibrozilo o niacina (ácido nicotínico). Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con ciclosporina o gemfibrozilo. Se debe tener precaución cuando se recetan otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Se han informado los siguientes efectos con medicamentos de esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación se han asociado necesariamente con la terapia con lovastatina.
Esqueleto: Calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiólisis, artralgia.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunocompetitiva asociada con estatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Neurológico : Disfunción de ciertos nervios cerebrales (incluidos cambios en el gusto, deterioro del movimiento extraocular, parálisis facial), temblor, mareos, parestesia, neuropatía periférica, paresia nerviosa periférica, trastornos mentales, ansiedad, insomnio, depresión.
Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej. pérdida de memoria, olvido, amnesia, trastornos de la memoria, confusión) relacionados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han informado para todas las estatinas. Los informes generalmente no son graves y reversibles después de la interrupción de la estatina con tiempos variables hasta los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Reacciones de hipersensibilidad : Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad obvio, que tiene una o más de las siguientes características: anafilaxia, Angioedema, síndrome eritematoso de lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, Vasculitis, púrpura, Trombocitopenia, Leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, Eosinofilia, artritis, Artralgia, Urticaria, Astenia, Fotosensibilidad, Fiebre, Escalofríos, Enjuague, Estar mal, Disnea, necrólisis epidérmica tóxica, Eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Gastrointestinal : Pancreatitis, hepatitis, incluyendo hepatitis crónicamente activa, ictericia colestática, cambio de hígado graso; y raramente cirrosis, necrosis hepática fulminante y hepatoma; Anorexia, vómitos, insuficiencia hepática mortal y no mortal.
Piel: Alopecia, prurito. Una variedad de cambios en la piel (p. Ej. Se han informado nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas).
Reproductivo : Ginecomastia, pérdida de libido, disfunción eréctil.
Ojo: progresión de cataratas (nubosidad de la línea), oftalmoplejia.
Anomalías de laboratorio
aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina y gamma; - glutamiltranspeptidasa y bilirrubina; disfunción tiroidea.
Pacientes adolescentes (de 10 a 17 años)
En un estudio controlado de 48 semanas en adolescentes, niños con heFH (n = 132) y un juicio controlado de 24 semanas en niñas, al menos 1 año después de la menarquia con heFH (n = 54) fueron tratados, fue el perfil de seguridad y tolerabilidad de los grupos tratados con rextato (10 a 40 mg diarios) generalmente similar al de los grupos tratados con placebo (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos en adolescentes Pacientes y PRECAUCIONES, Uso pediátrico).
Interacciones con productos básicos
Interacciones CYP3A4
La lovastatina es metabolizada por CYP3A4 pero no tiene actividad inhibitoria de CYP3A4; por lo tanto, no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por CYP3A4. Fuertes inhibidores de CYP3A4 (p. Ej., Itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona y eritromicina) y el jugo de toronja aumentan el riesgo de miopatía al reducir la eliminación de lovastatina. (Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética).
Interacciones Con medicamentos hipolipemiantes que solo pueden causar miopatía
El riesgo de miopatía también aumenta con los siguientes fármacos hipolipemiantes, que no son inhibidores potentes del CYP3A4, pero pueden causar miopatía si se administran solos.
ver ADVERTENCIA, miopatía / rabdomiólisis.
Gemfibrozil
Otros fibratos
Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g / día)
Otras interacciones farmacológicas
Ciclosporina: El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Danazol, Diltiazem, Dronedaron o Verapamil: El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo, especialmente en dosis más altas de lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis; FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética / b>).
Amiodarona: el riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta si se usa amiodarona al mismo tiempo que un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Anticoagulantes de cumarina: No se encontró ningún efecto sobre el tiempo de protrombina en un pequeño estudio clínico en el que se administró lovastatina a pacientes tratados con warfarina. Sin embargo, se descubrió que otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa hace que el tiempo de protrombina aumente en menos de dos segundos en voluntarios sanos que recibieron dosis bajas de warfarina. Además, se ha informado sangrado y / o aumento del tiempo de protrombina en algunos pacientes que toman anticoagulantes de cumarina al mismo tiempo que la lovastatina. Se recomienda que los pacientes que toman anticoagulantes determinen el tiempo de protrombina antes del inicio de la lovastatina y, a menudo, durante la terapia temprana para garantizar que no haya un cambio significativo en la apariencia del tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado un tiempo estable de protrombina, los tiempos de protrombina se pueden controlar a los intervalos que normalmente se recomiendan para pacientes con anticoagulantes de cumarina. Si se cambia la dosis de lovastatina, se debe repetir el mismo procedimiento. La terapia con lovastatina no se ha asociado con sangrado o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no tienen ingresos anticoagulantes.
Colquicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con el uso concomitante de lovastatina con colchicina. Por favor refiérase ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis.
Ranolazina: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse mediante la administración concomitante de ranolazina. Por favor refiérase ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis.
Propranolol: en sujetos normales no hubo interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa con la administración simultánea de dosis únicas de lovastatina y propranolol.
Digoxina: La administración concomitante de lovastatina y digoxina no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina en pacientes con hipercolesterolemia.
Agentes hipoglucemiantes orales: No hubo interacción farmacológica con glipizida o clorpropamida en estudios farmacocinéticos de rextato en diabéticos hipercolesterolémicos no dependientes de insulina (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos).
Función endocrina
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluido el rextato, han informado un aumento en la HbA1c y los niveles de glucosa en suero en ayunas.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis de colesterol y, por lo tanto, teóricamente pueden mitigar la producción de esteroides suprarrenales y / o gonadales. Los resultados de los estudios clínicos con medicamentos en esta clase fueron inconsistentes con respecto a los efectos del fármaco sobre los niveles basales y esteroides de reserva. Sin embargo, los estudios clínicos han demostrado que la lovastatina no reduce la concentración plasmática basal de cortisol ni afecta la reserva suprarrenal y no reduce la concentración plasmática basal de testosterona. Se ha demostrado que otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa reduce la respuesta de testosterona plasmática a HCG. En el mismo estudio, la respuesta media de testosterona al HCG después del tratamiento con lovastatina 40 mg al día fue leve pero no se redujo significativamente durante 16 semanas en 21 hombres. Los efectos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sobre la fertilidad masculina no se han estudiado en un número suficiente de pacientes masculinos. Se desconocen los efectos, si los hay, sobre el eje pituitario gonadal en mujeres premenopáusicas. Los pacientes tratados con lovastatina y que desarrollan signos clínicos de disfunción endocrina deben evaluarse adecuadamente. También se debe tener precaución cuando los pacientes que reciben otros medicamentos reciben un inhibidor de la HMG-CoA reductasa u otros medios para reducir el colesterol (p. Ej., Espironolactona, cimetidina), que puede reducir el nivel o la actividad de las hormonas esteroides endógenas.
Toxicidad en el SNC
La lovastatina produjo una degeneración dependiente de la dosis del nervio óptico (Degeneración valeriana de fibras retinogénicas) en perros clínicamente normales de 60 mg / kg / día, una dosis que produjo niveles medios de dicamento plasmático que fueron aproximadamente 30 veces más altos que el nivel medio de fármaco en humanos, que tomó la dosis más alta recomendada (medido por la enzima total). La degeneración de forma valeriana vestibulocochlear y la cromatólisis de células ganglienales retinianas también se han observado en perros tratados con 180 mg / kg / día durante 14 semanas, una dosis que conduce a un nivel promedio de fármaco en plasma (Cmax) similar a la dosis de 60 mg / kg / día se observó.
Lesiones vasculares del SNC, caracterizado por sangrado perivascular y edema, infiltración celular mononuclear de espacios perivasculares, depósitos de fibrina perivascular y necrosis de vasos pequeños, fueron observados en perros, tratado con lovastatina a una dosis de 180 mg / kg / día, una dosis, El nivel de drogas plasmáticas (Cmax) generado, que fueron aproximadamente 30 veces más altos que los valores medios en humanos, quien tomó 80 mg / día.
Se han observado lesiones vasculares similares en el nervio óptico y el SNC en otros medicamentos de esta clase.
Se han observado cataratas en perros tratados con 180 mg / kg / día durante 11 y 28 semanas y 60 mg / kg / día durante 1 año.
Advertencias y precaucionesADVERTENCIAS
Miopatía / rabdomiólisis
Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la lovastatina ocasionalmente causa miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatinkinasa (CK) por encima de diez veces el límite superior del valor normal (ULN). La miopatía a veces tiene la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda como resultado de mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta con la alta actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma.
Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía / rabdomiólisis depende de la dosis. En un estudio clínico (EXCEL) en el que los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan, hubo un caso de miopatía en 4933 pacientes que fueron asignados al azar a lovastatina 20-40 mg diarios durante 48 semanas y 4 asignados al azar a 80 en 1649 pacientes mg diariamente.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune asociada con estatina. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y aumento de la creatinasa sérica, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; biopsia muscular con miopatía necrotizante sin inflamación significativa; Mejora con inmunosupresores.
Todos los pacientes, quienes comienzan la terapia con rextato o cuya dosis de rextato aumenta, debe ser aconsejado y preguntado sobre el riesgo de miopatía, dolor muscular inexplicable, - Informe sensibilidad o debilidad de inmediato, especialmente si está acompañado de malestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después del destete del rextato. La terapia con rextato debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. en la mayoría de los casos, los síntomas musculares y las elevaciones de la polla se han resuelto si el tratamiento se detiene de inmediato. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan o aumentan la dosis de la terapia con rextato, pero no hay certeza de que dicha monitorización prevenga la miopatía.
Muchos de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis durante la terapia con lovastatina generalmente tenían antecedentes médicos complicados, incluida la insuficiencia renal, como resultado de la diabetes mellitus a largo plazo. Dichos pacientes deben ser monitoreados más de cerca. La terapia con rextato debe suspenderse si se producen niveles de CPK significativamente aumentados o se diagnostica o sospecha miopatía. La terapia con rextato también debe suspenderse temporalmente en pacientes con una enfermedad aguda o grave predispuesta al desarrollo de insuficiencia renal después de la rabdomiólisis, p., sepsis; Hipotensión; cirugía mayor; trauma; desequilibrio metabólico, endocrino o electrolítico severo; o epilepsia no controlada.
El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de lovastatina con lo siguiente:
Fuertes inhibidores de CYP3A4: Al igual que varios otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la lovastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden aumentar los niveles plasmáticos de lovastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, el antibiótico cetolid telitromicina, los inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir o la antidepresiva nefazodona. La combinación de estos medicamentos con lovastatina está contraindicada. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, la terapia con lovastatina debe suspenderse durante el tratamiento (ver CONTRAINDICACIONES; PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL).
Gemfibrozil: Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con gemfibrozilo.
Otros medicamentos hipolipemiantes (otros fibratos o ≥ 1 g / día de niacina): Se debe tener precaución al recetar otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina, ya que estos medicamentos pueden causar miopatía cuando se administran solos. El uso de cambios adicionales en los niveles de lípidos a través del uso combinado de lovastatina con otros fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales de estas combinaciones.
Ciclosporina: Se debe evitar el uso de lovastatina con ciclosporina.
Danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo con dosis más altas de lovastatina: la dosis de lovastatina no debe exceder los 20 mg diarios en pacientes que reciben danazol, diltiazem, dronedaron o medicación verapamilo. Los beneficios de usar lovastatina en pacientes que reciben danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo deben considerarse cuidadosamente contra los riesgos de estas combinaciones.
Amiodarona: la dosis de lovastatina no debe exceder los 40 mg diarios en pacientes que reciben medicación con amiodarona. Se debe evitar el uso combinado de lovastatina en dosis superiores a 40 mg diarios con amiodarona a menos que el uso clínico pueda superar el mayor riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta cuando se usa amiodarona al mismo tiempo que dosis más altas de un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Colquicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con el uso concomitante de lovastatina con colchicina, y se debe tener precaución al recetar lovastatina con colchicina (ver PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL ).
Ranolazina: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse mediante la administración concomitante de ranolazina. Se puede considerar el ajuste de la dosis de lovastatina durante la administración conjunta con ranolazina.
Las recomendaciones de prescripción para sustancias de interacción se resumen en la Tabla VII (ver también FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética; PRECAUCIONES : Interacciones con productos básicos; DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Tabla VII: Interacciones farmacológicas relacionadas con un mayor riesgo de miopatía / rabdomiólisis
Sustancias interactivas | Recomendaciones de prescripción |
Fuertes inhibidores de CYP3A4, por ejemplo, máx Los aumentos persistentes (a más de tres veces el límite superior del valor normal) de las transaminasas séricas ocurrieron en el 1.9% de los pacientes adultos que recibieron lovastatina en ensayos clínicos tempranos durante al menos un año (ver EFECTOS NEB). Si el medicamento fue interrumpido o descontinuado en estos pacientes, los niveles de transaminasas generalmente se redujeron lentamente a los niveles previos al tratamiento. Los aumentos generalmente ocurrieron de 3 a 12 meses después del inicio de la terapia con lovastatina y no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) Fraude la incidencia de aumentos persistentes en las transaminasas séricas durante 48 semanas 0.1% para placebo, 0.1% a 20 mg / día, 0.9% a 40 mg / día y 1.5% en 80 mg / día en pacientes con lovastatina. Sin embargo, la experiencia posterior a la comercialización con rextato rara vez ha informado enfermedad hepática sintomática en todas las dosis (ver EFECTOS ADVERSOS). En AFCAPS / TexCAPS, el número de participantes con aumentos sucesivos de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (ast) (> 3 veces el límite superior de la normalidad), durante una mediana de la diferencia de seguimiento de 5.1 años no significativamente entre el Rextat y el grupo placebo (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). La dosis inicial de Rextat Fraud 20 mg / día; El 50% de los participantes tratados con Rextat fueron titulados a 40 mg / día en la semana 18. De los 18 participantes en el rextato con alturas sucesivas de ALT o AST, se produjeron 11 (0.7%) aumentos en los participantes que recibieron 20 mg / día, mientras que se produjeron 7 (0.4%) aumentos en los participantes titulados a 40 mg / día. El aumento de las transaminasas resultó en la interrupción de 6 (0.2%) participantes en la terapia en el grupo de rextato (n = 3,304) y 4 (0.1%) en el grupo placebo (n = 3,301). Se recomienda realizar pruebas de enzimas hepáticas antes de comenzar la terapia con Rextat y repetirlas clínicamente indicadas. Ha habido informes poco frecuentes de postcomercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida la lovastatina, en ingresos. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y / o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con rextato, interrumpa la terapia de inmediato. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Rextat. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades significativas de alcohol y / o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones inexplicables de la transaminasa son contraindicaciones para el uso de lovastatina. Al igual que con otros agentes hipolipemiantes, se han informado aumentos moderados en las transaminasas séricas (menos de tres veces el límite superior del valor normal) después de la terapia con rextato (ver EFECTOS ADVERSOS). Estos cambios ocurrieron poco después del inicio de la terapia con rextato, a menudo fueron temporales, no involucraron síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento. PRECAUCIONESgeneralLa lovastatina puede aumentar los niveles de creatina fosfoquinasa y transaminasa (ver ADVERTENCIAS y EFECTOS ADVERSOS). Esto debe tenerse en cuenta al diagnosticar el dolor en los senos en un paciente que recibe lovastatina. Hipercolesterolemia familiar homocigóticaRextate es menos efectivo en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica rara, posiblemente porque estos pacientes no tienen receptores LDL funcionales. El reftato parece aumentar las transaminasas séricas en estos pacientes homocigotos (ver EFECTOS ADVERSOS). Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidadEn un estudio de carcinógeno de 21 meses en ratones, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinoma hepatocelular y adenoma en hombres y mujeres a 500 mg / kg / día. Esta dosis resultó en 3 a 4 veces la exposición total al fármaco plasmático de la persona que recibió la dosis más alta recomendada de lovastatina (la exposición al fármaco se midió como actividad inhibidora total de la HMG-CoA reductasa en el plasma extraído). No se observaron aumentos de tumores a 20 y 100 mg / kg / día, dosis que produjeron exposiciones a fármacos de 0.3 a 2 veces más altas que en humanos a la dosis de 80 mg / día. Se observó un aumento estadísticamente significativo en los adenomas pulmonares en ratones hembras con una exposición aproximadamente 4 veces a medicamentos humanos. (Aunque los ratones recibieron la dosis humana [HD] en mg / kg de peso corporal 300 veces, los niveles plasmáticos de actividad inhibitoria total en ratones fueron solo cuatro veces más altos que en las personas que recibieron 80 mg de rextato.) Hubo un aumento en la incidencia de papilomas en la mucosa no seca del estómago de los ratones, comenzando con una exposición humana de 1 a 2 veces. La mucosa glandular no se vio afectada. El estómago humano contiene solo mucosa glandular. En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, hubo una relación de reacción de dosis positiva para la carcinogenicidad hepatocelular en hombres en exposiciones a medicamentos entre 2 y 7 veces la exposición humana a 80 mg / día (las dosis en ratas fueron 5, 30 y 180 mg / kg / día). Una mayor incidencia de neoplasias tiroideas en ratas parece ser una reacción observada en otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Se usó un medicamento químicamente similar en esta clase en ratones durante 72 semanas a las 25, 100 y 400 mg / kg de peso corporal administrado, lo que condujo a niveles medios de fármaco en suero, los aproximadamente 3 -, Fueron 15 y 33 veces más altos que la concentración media del fármaco sérico humano (como una actividad inhibitoria total) después de una dosis oral de 40 mg. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en mujeres con dosis altas y en mujeres con dosis medias y altas |
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