Le Huo

La terapia con Le Huo debería ser un componente de la intervención del factor de riesgo múltiple en aquellas personas con dislipidemia en riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica. Le Huo debe usarse además de una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol como parte de una estrategia de tratamiento para reducir el total de C y LDL-C a los niveles objetivo cuando la respuesta a la dieta y otras medidas no farmacológicas por sí solas ha sido inadecuada para reducir el riesgo .

Prevención primaria de la enfermedad coronaria

En individuos sin enfermedad cardiovascular sintomática, promedio a moderadamente elevado total-C y LDL-C, y por debajo del promedio HDL-C, Le Huo está indicado para reducir el riesgo de:

• Infarto de miocardio
• Angina inestable
• Procedimientos de revascularización coronaria (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos.)

Enfermedad coronaria del corazón

Le Huo está indicado para retrasar la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con enfermedad coronaria como parte de una estrategia de tratamiento para reducir los niveles total de C y LDL-C a objetivos.

Hipercolesterolemia

La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser un componente de la intervención del factor de riesgo múltiple en aquellos individuos con un riesgo significativamente mayor de enfermedad vascular aterosclerótica debido a la hipercolesterolemia. Le Huo está indicado como un complemento de la dieta para la reducción de los niveles elevados de C total y LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria (Tipos IIa y IIb²), cuando la respuesta a la dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y a otras medidas no farmacológicas por sí sola ha sido inadecuada.

Pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

Le Huo está indicado como un complemento de la dieta para reducir los niveles totales de C, LDL-C y apolipoproteína B en niños y niñas adolescentes que tienen al menos un año de posmenarche, 10-17 años de edad, con heFH si después de un ensayo adecuado de terapia de dieta están presentes los siguientes hallazgos:

1). LDL-C permanece> 189 mg / dL o

2). LDL-C permanece> 160 mg / dL y:

• hay antecedentes familiares positivos de enfermedad cardiovascular prematura o
• otros dos o más factores de riesgo de ECV están presentes en el paciente adolescente

Recomendaciones generales

Antes de iniciar la terapia con lovastatina, causas secundarias de hipercolesterolemia (p. Ej. diabetes mellitus mal controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, disproteinemias, enfermedad hepática obstructiva, Otra terapia farmacológica, alcoholismo) debe ser excluido, y un perfil lipídico realizado para medir el total de C, HDL-C, y TG. Para pacientes con TG inferior a 400 mg / dL ( <4.5 mmol / L) LDL-C se puede estimar utilizando la siguiente ecuación:

LDL-C = total-C - [0.2 × (TG) + HDL-C]

Para niveles de TG> 400 mg / dL (> 4.5 mmol / L), esta ecuación es menos precisa y las concentraciones de LDL-C deben determinarse por ultracentrifugación. En pacientes hipertrigliceridemicos, LDL-C puede ser bajo o normal a pesar de la C total elevada. En tales casos, Le Huo no está indicado.

Las Pautas de tratamiento del Programa Nacional de Educación para el Colesterol (NCEP) se resumen a continuación:

Pautas de tratamiento de NCEP: objetivos y puntos de corte de LDL-C para cambios terapéuticos en el estilo de vida y terapia farmacológica en diferentes categorías de riesgo

Después de alcanzar el objetivo LDL-C, si el TG todavía es ≥ 200 mg / dL, no HDL-C (total-C menos HDLC) se convierte en un objetivo secundario de terapia. Los objetivos no HDL-C se establecen 30 mg / dL más altos que los objetivos de LDL-C para cada categoría de riesgo.

En el momento de la hospitalización para un evento coronario agudo, se puede considerar iniciar la terapia farmacológica en el alta si el LDL-C es ≥ 130 mg / dL (ver Directrices de NCEP anteriores).

Dado que el objetivo del tratamiento es reducir el LDL-C, el NCEP recomienda que se utilicen los niveles de LDL-C para iniciar y evaluar la respuesta al tratamiento. Solo si los niveles de LDL-C no están disponibles, se debe usar el C total para controlar la terapia.

Aunque Le Huo puede ser útil para reducir los niveles elevados de LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia combinadas donde la hipercolesterolemia es la anormalidad mayor (hiperlipoproteinemia tipo IIb), no se ha estudiado en condiciones donde la anormalidad mayor es la elevación de los quilomicrones, VLDL o IDL ( es decir., hiperlipoproteinemia tipos I, III, IV o V).² La clasificación NCEP de los niveles de colesterol en pacientes pediátricos con antecedentes familiares de hipercolesterolemia o enfermedad cardiovascular prematura se resume a continuación:

Los niños tratados con lovastatina en la adolescencia deben ser reevaluados en la edad adulta y se deben realizar cambios apropiados en su régimen de reducción del colesterol para lograr los objetivos de los adultos para LDL-C

El paciente debe seguir una dieta estándar para reducir el colesterol antes de recibir Le Huo y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con Le Huo (ver Pautas de tratamiento de NCEP para detalles sobre terapia dietética). Le Huo debe administrarse con comidas.

Pacientes adultos

La dosis inicial recomendada habitual es de 20 mg una vez al día administrada con la cena. El rango de dosificación recomendado de lovastatina es de 10-80 mg / día en dosis únicas o dos divididas; la dosis máxima recomendada es de 80 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo recomendado de la terapia (ver Directrices de NCEP y FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Pacientes que requieren reducciones en LDLC del 20% o más para lograr su objetivo (ver INDICACIONES Y USO) debe iniciarse con 20 mg / día de Le Huo. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones más pequeñas. Los ajustes deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más. La dosis de 10 mg se proporciona solo con fines informativos. Aunque las tabletas de lovastatina de 10 mg están disponibles en el mercado, Le Huo ya no se comercializa con una concentración de 10 mg.

Los niveles de colesterol deben controlarse periódicamente y se debe considerar reducir la dosis de Le Huo si los niveles de colesterol caen significativamente por debajo del rango objetivo.

Dosis en pacientes que toman Danazol, Diltiazem, Dronedarone o Verapamil

En pacientes que toman danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo concomitantemente con lovastatina, la terapia debe comenzar con 10 mg de lovastatina y no debe exceder los 20 mg / día (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética, ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis, PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS, Otras interacciones farmacológicas).

Dosis en pacientes que toman amiodarona

En pacientes que toman amiodarona concomitantemente con Le Huo, la dosis no debe exceder los 40 mg / día (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis y PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS, Otras interacciones farmacológicas).

Pacientes adolescentes (10-17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

El rango de dosificación recomendado de lovastatina es de 10-40 mg / día; La dosis máxima recomendada es de 40 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo recomendado de la terapia (ver Pautas del panel pediátrico de NCEP⁴, FARMACOLOGÍA CLÍNICA, y INDICACIONES Y USO). Los pacientes que requieren reducciones en LDL-C del 20% o más para lograr su objetivo deben comenzar con 20 mg / día de Le Huo. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones más pequeñas. Los ajustes deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más.

Terapia concomitante para bajar lípidos

Le Huo es efectivo solo o cuando se usa concomitantemente con secuestrantes de ácidos biliares (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis y PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS).

Dosis en pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), los aumentos de dosis superiores a 20 mg / día deben considerarse cuidadosamente y, si se considera necesario, implementarse con precaución (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.

Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables de las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIAS).

Administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Embarazo y lactancia (ver PRECAUCIONES, Embarazo y madres lactantes). La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. Además, el colesterol y otros productos de la vía de biosíntesis de colesterol son componentes esenciales para el desarrollo fetal, incluida la síntesis de esteroides y membranas celulares. Debido a la capacidad de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, como Le Huo, para disminuir la síntesis de colesterol y posiblemente otros productos de la vía de biosíntesis de colesterol, Le Huo está contraindicado durante el embarazo y en madres lactantes. Le Huo debe administrarse a mujeres en edad fértil solo cuando es muy poco probable que tales pacientes conceban. Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, Le Huo debe suspenderse inmediatamente y se debe informar al paciente sobre el peligro potencial para el feto (ver PRECAUCIONES, Embarazo).

ADVERTENCIAS

Miopatía / Rabdomiólisis

La lovastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, ocasionalmente causa miopatía manifestada como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatina quinasa (CK) por encima de diez veces el límite superior de la normalidad (ULN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta con los altos niveles de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía / rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En un estudio clínico (EXCEL) en el que los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan, hubo un caso de miopatía entre 4933 pacientes asignados al azar a lovastatina 20-40 mg diarios durante 48 semanas, y 4 entre 1649 pacientes asignados al azar a 80 mg diarios .

Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y creatina quinasa sérica elevada, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa; mejora con agentes inmunosupresores.

Todos los pacientes que comienzan la terapia con Le Huo, o cuya dosis de Le Huo se está incrementando, debe informarse sobre el riesgo de miopatía y decirle que informe de inmediato sobre cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después de suspender Le Huo. La terapia con Le Huo debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron cuando el tratamiento se suspendió de inmediato. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan la terapia con Le Huo o cuya dosis se está incrementando, pero no hay garantía de que dicha monitorización prevenga la miopatía.

Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis en terapia con lovastatina han tenido antecedentes médicos complicados, incluida la insuficiencia renal, generalmente como consecuencia de la diabetes mellitus de larga data. Dichos pacientes merecen una vigilancia más estrecha. La terapia con Le Huo debe suspenderse si se producen niveles de CPK notablemente elevados o se diagnostica o sospecha miopatía. La terapia con Le Huo también debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente que experimente una afección aguda o grave que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis, p., sepsis; hipotensión; cirugía mayor; trauma; trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos severos; o epilepsia no controlada.

El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de lovastatina con lo siguiente:

Fuertes inhibidores de CYP3A4: La lovastatina, como varios otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es un sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden elevar los niveles plasmáticos de lovastatina y pueden aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, el antibiótico cetolida telitromicina, los inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir o la antidepresiva nefazodona. La combinación de estos medicamentos con lovastatina está contraindicada. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, la terapia con lovastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento (ver CONTRAINDICACIONES; PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS).

Gemfibrozil: Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con gemfibrozilo.

Otros fármacos hipolipemiantes (otros fibratos o ≥ 1 g / día de niacina): Se debe tener precaución al recetar otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina, ya que estos agentes pueden causar miopatía cuando se administran solos. El beneficio de nuevas alteraciones en los niveles de lípidos por el uso combinado de lovastatina con otros fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales de estas combinaciones.

Ciclosporina: Se debe evitar el uso de lovastatina con ciclosporina.

Danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo con dosis más altas de lovastatina: La dosis de lovastatina no debe exceder los 20 mg diarios en pacientes que reciben medicamentos concomitantes con danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo. Los beneficios del uso de lovastatina en pacientes que reciben danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo deben sopesarse cuidadosamente contra los riesgos de estas combinaciones.

Amiodarona: La dosis de lovastatina no debe exceder los 40 mg diarios en pacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona. Se debe evitar el uso combinado de lovastatina a dosis superiores a 40 mg diarios con amiodarona a menos que el beneficio clínico pueda superar el mayor riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta cuando la amiodarona se usa concomitantemente con dosis más altas de un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Colquicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con lovastatina coadministrada con colchicina, y se debe tener precaución al recetar lovastatina con colchicina (ver PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS).

Ranolazina: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse mediante la administración concomitante de ranolazina. Se puede considerar el ajuste de la dosis de lovastatina durante la administración conjunta con ranolazina.

La prescripción de recomendaciones para agentes interactivos se resume en la Tabla VII (ver también FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética; PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS; DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Tabla VII: Interacciones farmacológicas asociadas con un mayor riesgo de miopatía / rabdomiólisis

Disfunción hepática

Los aumentos persistentes (a más de 3 veces el límite superior de la normalidad) en las transaminasas séricas ocurrieron en el 1.9% de los pacientes adultos que recibieron lovastatina durante al menos un año en los primeros ensayos clínicos (ver REACCIONES ADVERSAS). Cuando el medicamento fue interrumpido o descontinuado en estos pacientes, los niveles de transaminasas generalmente cayeron lentamente a los niveles de pretratamiento. Los aumentos generalmente aparecieron de 3 a 12 meses después del inicio de la terapia con lovastatina, y no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos), la incidencia de aumentos persistentes en las transaminasas séricas durante 48 semanas fue de 0.1% para placebo, 0.1% a 20 mg / día, 0.9% a 40 mg / día y 1.5% a 80 mg / día en pacientes con lovastatina. Sin embargo, en la experiencia posterior a la comercialización con Le Huo, rara vez se ha informado enfermedad hepática sintomática en todas las dosis (ver REACCIONES ADVERSAS).

En AFCAPS / TexCAPS, el número de participantes con elevaciones consecutivas de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) (> 3 veces el límite superior de la normalidad), durante una mediana de 5,1 años de seguimiento, no fue significativamente diferente entre los grupos Le Huo y placebo (18 [0.6%]. 11 [0.3%]). La dosis inicial de Le Huo fue de 20 mg / día; El 50% de los participantes tratados con Le Huo fueron titulados a 40 mg / día en la semana 18. De los 18 participantes en Le Huo con elevaciones consecutivas de ALT o AST, se produjeron 11 (0.7%) elevaciones en los participantes que tomaron 20 mg / día, mientras que 7 (0.4%) elevaciones ocurrieron en los participantes titulados a 40 mg / día. Las transaminasas elevadas dieron como resultado la interrupción de 6 (0.2%) participantes de la terapia en el grupo Le Huo (n = 3,304) y 4 (0.1%) en el grupo placebo (n = 3,301).

Se recomienda obtener pruebas de enzimas hepáticas antes de iniciar la terapia con Le Huo y repetirlas según esté clínicamente indicado.

Ha habido informes poco frecuentes de postcomercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida la lovastatina. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y / o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Le Huo, interrumpa rápidamente la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Le Huo.

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y / o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones inexplicables de la transaminasa son contraindicaciones para el uso de lovastatina.

Al igual que con otros agentes hipolipemiantes, se han informado elevaciones moderadas (menos de tres veces el límite superior de la normalidad) de las transaminasas séricas después de la terapia con Le Huo (ver REACCIONES ADVERSAS). Estos cambios aparecieron poco después del inicio de la terapia con Le Huo, a menudo eran transitorios, no estaban acompañados de ningún síntoma y no se requería la interrupción del tratamiento.

PRECAUCIONES

General

La lovastatina puede elevar los niveles de creatina fosfoquinasa y transaminasa (ver ADVERTENCIAS y REACCIONES ADVERSAS). Esto debe considerarse en el diagnóstico diferencial del dolor torácico en un paciente en terapia con lovastatina.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

Le Huo es menos efectivo en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica rara, posiblemente porque estos pacientes no tienen receptores LDL funcionales. Le Huo parece ser más probable que aumente las transaminasas séricas (ver REACCIONES ADVERSAS) en estos pacientes homocigotos.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio cancerígeno de 21 meses en ratones, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares en hombres y mujeres a 500 mg / kg / día. Esta dosis produjo una exposición total al fármaco en plasma de 3 a 4 veces mayor que la de los humanos que recibieron la dosis más alta recomendada de lovastatina (la exposición al fármaco se midió como actividad inhibidora total de la HMG-CoA reductasa en plasma extraído). No se observaron aumentos de tumores a 20 y 100 mg / kg / día, dosis que produjeron exposiciones a medicamentos de 0.3 a 2 veces mayores que las de los humanos a la dosis de 80 mg / día. Se observó un aumento estadísticamente significativo en los adenomas pulmonares en ratones hembras aproximadamente 4 veces la exposición a drogas humanas. (Aunque los ratones recibieron 300 veces la dosis humana [HD] en mg / kg de peso corporal, los niveles plasmáticos de actividad inhibitoria total fueron solo 4 veces más altos en ratones que en humanos que recibieron 80 mg de Le Huo.)

Hubo un aumento en la incidencia de papiloma en la mucosa no glandular del estómago de los ratones, comenzando con exposiciones de 1 a 2 veces mayores que las de los humanos. La mucosa glandular no se vio afectada. El estómago humano contiene solo mucosa glandular.

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, hubo una relación de respuesta a la dosis positiva para la carcinogenicidad hepatocelular en hombres con exposiciones a drogas entre 2-7 veces mayor que la exposición humana a 80 mg / día (las dosis en ratas fueron 5, 30 y 180 mg / kg / día).

Una mayor incidencia de neoplasias tiroideas en ratas parece ser una respuesta que se ha visto con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Se administró un medicamento químicamente similar en esta clase a ratones durante 72 semanas a las 25, 100, y 400 mg / kg de peso corporal, que dio como resultado niveles medios de fármaco en suero aproximadamente 3, 15, y 33 veces mayor que la concentración media de fármaco sérico humano (como actividad inhibitoria total) después de una dosis oral de 40 mg. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en las mujeres con dosis altas y en los hombres con dosis medias y altas, con una incidencia máxima del 90 por ciento en los hombres. La incidencia de adenomas en el hígado aumentó significativamente en las mujeres con dosis medias y altas. El tratamiento farmacológico también aumentó significativamente la incidencia de adenomas pulmonares en hombres y mujeres en dosis media y alta. Los adenomas de la glándula Harderian (una glándula del ojo de los roedores) fueron significativamente más altos en ratones con dosis altas que en los controles.

No se observó evidencia de mutagenicidad en una prueba de mutágeno microbiano utilizando cepas mutantes de Salmonella typhimurium con o sin activación metabólica del hígado de rata o ratón. Además, no se observó evidencia de daño al material genético en un in vitro ensayo de elución alcalina con hepatocitos de rata o ratón, un estudio de mutación directa de células de mamíferos V-79, an in vitro estudio de aberración cromosómica en células CHO, o an in vivo ensayo de aberración cromosómica en médula ósea de ratón.

Se observó atrofia testicular relacionada con el fármaco, disminución de la espermatogénesis, degeneración espermatocítica y formación de células gigantes en perros a partir de 20 mg / kg / día. Hallazgos similares se vieron con otro medicamento en esta clase. No se encontraron efectos relacionados con las drogas sobre la fertilidad en estudios con lovastatina en ratas. Sin embargo, en estudios con un medicamento similar en esta clase, hubo una disminución de la fertilidad en ratas macho tratadas durante 34 semanas a 25 mg / kg de peso corporal, aunque este efecto no se observó en un estudio de fertilidad posterior cuando se administró esta misma dosis durante 11 semanas (Todo el ciclo de la espermatogénesis, incluyendo maduración epididimaria). En ratas tratadas con este mismo inhibidor de la reductasa a 180 mg / kg / día, se observó degeneración del túbulo seminífero (necrosis y pérdida del epitelio espermatogénico). No se observaron cambios microscópicos en los testículos de ratas de ninguno de los estudios. La importancia clínica de estos hallazgos no está clara.

Embarazo

Embarazo Categoría X

Ver CONTRAINDICACIONES.

No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas.

Se ha demostrado que la lovastatina produce malformaciones esqueléticas en crías de ratones preñados y ratas dosificadas durante la gestación a 80 mg / kg / día (fetos / total de ratones afectados: 8/307 en comparación con 4/289 en el grupo control; fetos de ratas afectados / total: 6/324 en comparación con 2/308 en el grupo control). Las ratas hembras dosificadas antes del apareamiento a través de la gestación a 80 mg / kg / día también tenían fetos con malformaciones esqueléticas (fetos afectados / total: 1/152 en comparación con 0/171 en el grupo control). La dosis de 80 mg / kg / día en ratones es 7 veces la dosis humana según el área de superficie corporal y en ratas da como resultado 5 veces la exposición humana

basado en AUC. En ratas preñadas que reciben dosis de 2, 20), o 200 mg / kg / día y tratados durante la lactancia, Se observaron los siguientes efectos: mortalidad neonatal (4.1%, 3.5%, y 46%, respectivamente, en comparación con 0.6% en el grupo control) disminución del peso corporal de las crías durante la lactancia (hasta 5%, 8%, y 38%, respectivamente, bajo control) costillas supernumerarias en cachorros muertos (fetos afectados / total: 0/7, 1/17, y 11/79, respectivamente, en comparación con 0/5 en el grupo de control) retrasos en la osificación en cachorros muertos (fetos afectados / total: 0/7, 0/17, y 1/79, respectivamente, en comparación con 0/5 en el grupo de control) y retrasos en el desarrollo de cachorros (retrasos en la aparición de una respuesta auditiva de sobresalto a 200 mg / kg / día y reflejos de enderezamiento de caída libre a 20 y 200 mg / kg / día).

La dosificación directa de ratas neonatales por inyección subcutánea con 10 mg / kg / día de la forma hidroxiácida abierta de lovastatina resultó en un aprendizaje tardío de evitación pasiva en ratas hembras (media de 8,3 ensayos a criterio, en comparación con 7.3 y 6.4 en controles no tratados y tratados con vehículos; sin efectos sobre la retención 1 semana después) a exposiciones 4 veces la exposición sistémica humana a 80 mg / día según el AUC. No se observó ningún efecto en ratas macho. No se observó evidencia de malformaciones cuando se administró a las conejas preñadas 5 mg / kg / día (dosis equivalentes a una dosis humana de 80 mg / día según el área de la superficie corporal) o una dosis tóxica para la madre de 15 mg / kg / día (3 veces la dosis humana de 80 mg / día según el área de la superficie corporal).

Se han recibido raros informes clínicos de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis³ de más de 200 embarazos seguidos prospectivamente expuestos durante el primer trimestre a Le Huo u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue suficiente para excluir un aumento de 3 veces o más en las anomalías congénitas sobre la incidencia de fondo.

El tratamiento materno con Le Huo puede reducir los niveles fetales de mevalonato, que es un precursor de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, Le Huo no debe usarse en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas (ver CONTRAINDICACIONES). Le Huo debe administrarse a mujeres en edad fértil solo cuando es muy poco probable que tales pacientes conciban y han sido informados de los peligros potenciales. El tratamiento debe suspenderse inmediatamente tan pronto como se reconozca el embarazo.

Madres lactantes

No se sabe si la lovastatina se excreta en la leche humana. Debido a que una pequeña cantidad de otro medicamento en esta clase se excreta en la leche materna humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que toman Le Huo no deben amamantar a sus bebés (ver CONTRAINDICACIONES).

Uso pediátrico

La seguridad y la eficacia en pacientes de 10 a 17 años de edad con heFH se han evaluado en ensayos clínicos controlados de 48 semanas de duración en adolescentes y ensayos clínicos controlados de 24 semanas de duración en niñas que tenían al menos 1 año después de la menarquia. Los pacientes tratados con lovastatina tenían un perfil de experiencia adversa generalmente similar al de los pacientes tratados con placebo. No se han estudiado dosis superiores a 40 mg en esta población. En estos estudios controlados limitados, no hubo un efecto detectable sobre el crecimiento o la maduración sexual en los adolescentes o sobre la duración del ciclo menstrual en las niñas. Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos en Pacientes adolescentes; REACCIONES ADVERSAS, Pacientes adolescentes; y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pacientes adolescentes (10-17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. Las mujeres adolescentes deben recibir asesoramiento sobre métodos anticonceptivos apropiados durante la terapia con lovastatina (ver CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES, Embarazo). La lovastatina no se ha estudiado en pacientes prepúberes o pacientes menores de 10 años.

Uso geriátrico

Un estudio farmacocinético con lovastatina mostró que el nivel plasmático medio de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es aproximadamente un 45% mayor en pacientes de edad avanzada entre 70 y 78 años en comparación con pacientes entre 18 y 30 años de edad; sin embargo, La experiencia en estudios clínicos en ancianos indica que no es necesario ajustar la dosis en función de esta diferencia farmacocinética relacionada con la edad. En los dos grandes estudios clínicos realizados con lovastatina (EXCEL y AFCAPS / TexCAPS), el 21% (3094/14850) de los pacientes tenían ≥ 65 años de edad. La eficacia hipolipemiante con lovastatina fue al menos tan grande en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes, y no hubo diferencias generales en la seguridad en el rango de dosificación de 20 a 80 mg / día (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

Le Huo es generalmente bien tolerado; Las reacciones adversas generalmente han sido leves y transitorias.

Fase III Estudios clínicos

En los estudios clínicos controlados de Fase III con 613 pacientes tratados con Le Huo, el perfil de experiencia adversa fue similar al que se muestra a continuación para el estudio EXCEL de 8,245 pacientes (ver Estudio de evaluación clínica ampliada de lovastatina [EXCEL]).

Se han observado aumentos persistentes de las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIAS, Disfunción hepática). Alrededor del 11% de los pacientes tenían elevaciones de los niveles de CK de al menos el doble del valor normal en una o más ocasiones. Los valores correspondientes para el agente de control colestiramina fueron del 9 por ciento. Esto fue atribuible a la fracción no cardíaca de CK. A veces se han informado grandes aumentos en CK (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Estudio de evaluación clínica ampliada de lovastatina (EXCEL)

Le Huo se comparó con placebo en 8.245 pacientes con hipercolesterolemia (total-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]) en el estudio EXCEL aleatorizado, doble ciego, paralelo, de 48 semanas. Las experiencias clínicas adversas informadas como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco en ≥ 1% en cualquier grupo de tratamiento se muestran en la tabla a continuación. Sin evento fue la incidencia en fármacos y placebo estadísticamente diferente.

A continuación se enumeran otras experiencias clínicas adversas informadas como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco en 0.5 a 1.0 por ciento de los pacientes en cualquier grupo tratado con fármacos. En todos estos casos, la incidencia de fármacos y placebo no fue estadísticamente diferente. Cuerpo en su conjunto: dolor en el pecho; Gastrointestinal: regurgitación ácida, boca seca, vómitos; Musculoesquelético: dolor en las piernas, dolor en los hombros, artralgia; Sistema nervioso / psiquiátrico: insomnio, parestesia; Piel: alopecia, prurito; Sentidos especiales: irritación ocular.

En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos), el 4,6% de los pacientes tratados hasta 48 semanas fueron descontinuados debido a experiencias adversas clínicas o de laboratorio que el investigador calificó como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con la terapia con Le Huo. El valor para el grupo placebo fue del 2,5%.

Estudio de prevención de la aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea / Texas (AFCAPS / TexCAPS)

En AFCAPS / TexCAPS (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) con 6.605 participantes tratados con 20-40 mg / día de Le Huo (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con Le Huo fue comparable al del grupo tratado con placebo durante una mediana de 5.1 años de seguimiento. Las experiencias adversas informadas en AFCAPS / TexCAPS fueron similares a las reportadas en EXCEL (ver REACCIONES ADVERSAS, Estudio de evaluación clínica ampliada de lovastatina (EXCEL)).

Terapia concomitante

En estudios clínicos controlados en los que se administró lovastatina concomitantemente con colestiramina, no se observaron reacciones adversas propias de este tratamiento concomitante. Las reacciones adversas que ocurrieron se limitaron a las reportadas previamente con lovastatina o colestiramina. Otros agentes hipolipemiantes no se administraron concomitantemente con lovastatina durante estudios clínicos controlados. Los datos preliminares sugieren que la adición de gemfibrozilo a la terapia con lovastatina no está asociada con una mayor reducción en LDL-C que la lograda con lovastatina sola. En estudios clínicos no controlados, la mayoría de los pacientes que han desarrollado miopatía estaban recibiendo terapia concomitante con ciclosporina, gemfibrozilo o niacina (ácido nicotínico). Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con ciclosporina o gemfibrozilo. Se debe tener precaución al recetar otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Se han informado los siguientes efectos con medicamentos en esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación se han asociado necesariamente con la terapia con lovastatina.

Esquelético: calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiólisis, artralgias.

Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada asociada con el uso de estatinas (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Neurológico: disfunción de ciertos nervios craneales (incluida alteración del gusto, deterioro del movimiento extraocular, paresia facial), temblor, mareos, vértigo, parestesia, neuropatía periférica, parálisis nerviosa periférica, trastornos psíquicos, ansiedad, insomnio, depresión.

Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej., pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociada con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos han sido reportados para todas las estatinas. Los informes son generalmente no serios y reversibles tras la interrupción de la estatina, con tiempos variables hasta el inicio de los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).

Reacciones de hipersensibilidad : Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una o más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome similar al lupus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, sonrojado, malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.

Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis, incluida hepatitis crónica activa, ictericia colestática, cambio graso en el hígado; y raramente, cirrosis, necrosis hepática fulminante y hepatoma; anorexia, vómitos, insuficiencia hepática mortal y no mortal.

Piel: alopecia, prurito. Una variedad de cambios en la piel (p. Ej., se han informado nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas).

Reproductivo: ginecomastia, pérdida de libido, disfunción eréctil.

Ojo: progresión de cataratas (opacidades de la lente), oftalmoplejía.

Anomalías de laboratorio

transaminasas elevadas, fosfatasa alcalina, γ-glutamil transpeptidasa y bilirrubina; anomalías en la función tiroidea.

Pacientes adolescentes (de 10 a 17 años)

En un estudio controlado de 48 semanas en adolescentes con heFH (n = 132) y un estudio controlado de 24 semanas en niñas que tenían al menos 1 año después de la menarquia con heFH (n = 54) El perfil de seguridad y tolerabilidad de los grupos tratados con Le Huo (10 a 40 mg diarios) fue generalmente similar al de los grupos tratados con placebo (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos en pacientes adolescentes y PRECAUCIONES, Uso pediátrico).

Después de la administración oral de Le Huo a ratones, la dosis letal media observada fue> 15 g / m².

Cinco voluntarios humanos sanos han recibido hasta 200 mg de lovastatina como una dosis única sin experiencias adversas clínicamente significativas. Se han informado algunos casos de sobredosis accidental; ningún paciente tuvo síntomas específicos y todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. La dosis máxima tomada fue de 5-6 g.

Hasta que se obtenga más experiencia, no se puede recomendar un tratamiento específico de sobredosis con Le Huo.

La dializabilidad de la lovastatina y sus metabolitos en el hombre no se conoce actualmente.

Dosis en pacientes que toman amiodarona

En pacientes que toman amiodarona concomitantemente con Le Huo, la dosis no debe exceder los 40 mg / día (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis y PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS, Otras interacciones farmacológicas).

Pacientes adolescentes (10-17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

El rango de dosificación recomendado de lovastatina es de 10-40 mg / día; La dosis máxima recomendada es de 40 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo recomendado de la terapia (ver Pautas del panel pediátrico de NCEP⁴, FARMACOLOGÍA CLÍNICA, y INDICACIONES Y USO). Los pacientes que requieren reducciones en LDL-C del 20% o más para lograr su objetivo deben comenzar con 20 mg / día de Le Huo. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones más pequeñas. Los ajustes deben realizarse a intervalos de 4 semanas o más.

Terapia concomitante para bajar lípidos

Le Huo es efectivo solo o cuando se usa concomitantemente con secuestrantes de ácidos biliares (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis y PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS).

Dosis en pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), los aumentos de dosis superiores a 20 mg / día deben considerarse cuidadosamente y, si se considera necesario, implementarse con precaución (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

CÓMO SUMINISTRADO

No. 8123 - Tabletas Le Huo 20 mg son tabletas octogonales azules, codificadas MSD 731 en un lado y lisas en el otro. Se suministran de la siguiente manera:

NDC 0006-0731-61 unidad de uso de botellas de 60.

No. 8124 - Tabletas Le Huo 40 mg son tabletas octogonales verdes, codificadas MSD 732 en un lado y lisas en el otro. Se suministran de la siguiente manera:

NDC 0006-0732-61 unidad de uso de botellas de 60.

Almacenamiento

Almacenar a 20-25 ° C (68-77 ° F). Tabletas Le Huo debe protegerse de la luz y almacenarse en un recipiente bien cerrado y resistente a la luz.

REFERENCIAS

² Clasificación de hiperlipoproteinemias

⁴ Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP): Aspectos destacados del Informe del Panel de Expertos sobre Niveles de Colesterol en Sangre en Niños y Adolescentes. Pediatría. 89 (3): 495-501. 1992.

Por: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, EE. UU. O Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canadá M8Z 2S6. Revisado: 10/2012

EFECTOS ADVERSOS

Le Huo es generalmente bien tolerado; Las reacciones adversas generalmente han sido leves y transitorias.

Fase III Estudios clínicos

En los estudios clínicos controlados de Fase III con 613 pacientes tratados con Le Huo, el perfil de experiencia adversa fue similar al que se muestra a continuación para el estudio EXCEL de 8,245 pacientes (ver Estudio de evaluación clínica ampliada de lovastatina [EXCEL]).

Se han observado aumentos persistentes de las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIAS, Disfunción hepática). Alrededor del 11% de los pacientes tenían elevaciones de los niveles de CK de al menos el doble del valor normal en una o más ocasiones. Los valores correspondientes para el agente de control colestiramina fueron del 9 por ciento. Esto fue atribuible a la fracción no cardíaca de CK. A veces se han informado grandes aumentos en CK (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Estudio de evaluación clínica ampliada de lovastatina (EXCEL)

Le Huo se comparó con placebo en 8.245 pacientes con hipercolesterolemia (total-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]) en el estudio EXCEL aleatorizado, doble ciego, paralelo, de 48 semanas. Las experiencias clínicas adversas informadas como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco en ≥ 1% en cualquier grupo de tratamiento se muestran en la tabla a continuación. Sin evento fue la incidencia en fármacos y placebo estadísticamente diferente.

A continuación se enumeran otras experiencias clínicas adversas informadas como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco en 0.5 a 1.0 por ciento de los pacientes en cualquier grupo tratado con fármacos. En todos estos casos, la incidencia de fármacos y placebo no fue estadísticamente diferente. Cuerpo en su conjunto: dolor en el pecho; Gastrointestinal: regurgitación ácida, boca seca, vómitos; Musculoesquelético: dolor en las piernas, dolor en los hombros, artralgia; Sistema nervioso / psiquiátrico: insomnio, parestesia; Piel: alopecia, prurito; Sentidos especiales: irritación ocular.

En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos), el 4,6% de los pacientes tratados hasta 48 semanas fueron descontinuados debido a experiencias adversas clínicas o de laboratorio que el investigador calificó como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con la terapia con Le Huo. El valor para el grupo placebo fue del 2,5%.

Estudio de prevención de la aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea / Texas (AFCAPS / TexCAPS)

En AFCAPS / TexCAPS (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) con 6.605 participantes tratados con 20-40 mg / día de Le Huo (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con Le Huo fue comparable al del grupo tratado con placebo durante una mediana de 5.1 años de seguimiento. Las experiencias adversas informadas en AFCAPS / TexCAPS fueron similares a las reportadas en EXCEL (ver REACCIONES ADVERSAS, Estudio de evaluación clínica ampliada de lovastatina (EXCEL)).

Terapia concomitante

En estudios clínicos controlados en los que se administró lovastatina concomitantemente con colestiramina, no se observaron reacciones adversas propias de este tratamiento concomitante. Las reacciones adversas que ocurrieron se limitaron a las reportadas previamente con lovastatina o colestiramina. Otros agentes hipolipemiantes no se administraron concomitantemente con lovastatina durante estudios clínicos controlados. Los datos preliminares sugieren que la adición de gemfibrozilo a la terapia con lovastatina no está asociada con una mayor reducción en LDL-C que la lograda con lovastatina sola. En estudios clínicos no controlados, la mayoría de los pacientes que han desarrollado miopatía estaban recibiendo terapia concomitante con ciclosporina, gemfibrozilo o niacina (ácido nicotínico). Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con ciclosporina o gemfibrozilo. Se debe tener precaución al recetar otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Se han informado los siguientes efectos con medicamentos en esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación se han asociado necesariamente con la terapia con lovastatina.

Esquelético: calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiólisis, artralgias.

Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada asociada con el uso de estatinas (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Neurológico: disfunción de ciertos nervios craneales (incluida alteración del gusto, deterioro del movimiento extraocular, paresia facial), temblor, mareos, vértigo, parestesia, neuropatía periférica, parálisis nerviosa periférica, trastornos psíquicos, ansiedad, insomnio, depresión.

Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej., pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociada con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos han sido reportados para todas las estatinas. Los informes son generalmente no serios y reversibles tras la interrupción de la estatina, con tiempos variables hasta el inicio de los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).

Reacciones de hipersensibilidad : Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una o más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome similar al lupus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, sonrojado, malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.

Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis, incluida hepatitis crónica activa, ictericia colestática, cambio graso en el hígado; y raramente, cirrosis, necrosis hepática fulminante y hepatoma; anorexia, vómitos, insuficiencia hepática mortal y no mortal.

Piel: alopecia, prurito. Una variedad de cambios en la piel (p. Ej., se han informado nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas).

Reproductivo: ginecomastia, pérdida de libido, disfunción eréctil.

Ojo: progresión de cataratas (opacidades de la lente), oftalmoplejía.

Anomalías de laboratorio

transaminasas elevadas, fosfatasa alcalina, γ-glutamil transpeptidasa y bilirrubina; anomalías en la función tiroidea.

Pacientes adolescentes (de 10 a 17 años)

En un estudio controlado de 48 semanas en adolescentes con heFH (n = 132) y un estudio controlado de 24 semanas en niñas que tenían al menos 1 año después de la menarquia con heFH (n = 54) El perfil de seguridad y tolerabilidad de los grupos tratados con Le Huo (10 a 40 mg diarios) fue generalmente similar al de los grupos tratados con placebo (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos en pacientes adolescentes y PRECAUCIONES, Uso pediátrico).

INTERACCIONES DE DROGAS

Interacciones CYP3A4

La lovastatina es metabolizada por CYP3A4 pero no tiene actividad inhibitoria de CYP3A4; por lo tanto, no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por CYP3A4. Fuertes inhibidores de CYP3A4 (p. Ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona y eritromicina), y el jugo de toronja aumentan el riesgo de miopatía al reducir la eliminación de lovastatina. (Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis, y FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética.)

Interacciones con medicamentos hipolipemiantes que pueden causar miopatía cuando se administran solos

El riesgo de miopatía también aumenta con los siguientes fármacos hipolipemiantes que no son inhibidores potentes del CYP3A4, pero que pueden causar miopatía cuando se administran solos.

Ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis.

Gemfibrozil

Otros fibratos

Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g / día)

Otras interacciones farmacológicas

Ciclosporina: El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Danazol, Diltiazem, Dronedarone o Verapamil: El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo, particularmente con dosis más altas de lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis; FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética).

Amiodarona: El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta cuando la amiodarona se usa concomitantemente con un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis).

Anticoagulantes de cumarina: En un pequeño ensayo clínico en el que se administró lovastatina a pacientes tratados con warfarina, no se detectó ningún efecto sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, se ha encontrado que otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa produce un aumento de menos de dos segundos en el tiempo de protrombina en voluntarios sanos que reciben dosis bajas de warfarina. Además, se ha informado sangrado y / o aumento del tiempo de protrombina en algunos pacientes que toman anticoagulantes de cumarina concomitantemente con lovastatina. Se recomienda que en pacientes que toman anticoagulantes, se determine el tiempo de protrombina antes de comenzar la lovastatina y con la frecuencia suficiente durante la terapia temprana para asegurar que no ocurra una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado un tiempo estable de protrombina, los tiempos de protrombina se pueden controlar a los intervalos generalmente recomendados para pacientes con anticoagulantes de cumarina. Si se cambia la dosis de lovastatina, se debe repetir el mismo procedimiento. La terapia con lovastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Colquicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con lovastatina coadministrada con colchicina. Ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis.

Ranolazina: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse mediante la administración concomitante de ranolazina. Ver ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis.

Propranolol: En voluntarios normales, no hubo interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa con la administración concomitante de dosis únicas de lovastatina y propranolol.

Digoxina: En pacientes con hipercolesterolemia, la administración concomitante de lovastatina y digoxina no produjo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina.

Agentes hipoglucemiantes orales: En estudios farmacocinéticos de Le Huo en pacientes diabéticos hipercolesterolémicos no dependientes de insulina, no hubo interacción farmacológica con glipizida o con clorpropamida (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos).

Función endocrina

Se han informado aumentos en HbA1c y niveles de glucosa en suero en ayunas con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluido Le Huo.

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis de colesterol y, como tales, en teoría podrían mitigar la producción de esteroides suprarrenales y / o gonadales. Los resultados de los ensayos clínicos con medicamentos de esta clase han sido inconsistentes con respecto a los efectos del fármaco sobre los niveles de esteroides basales y de reserva. Sin embargo, los estudios clínicos han demostrado que la lovastatina no reduce la concentración plasmática basal de cortisol ni perjudica la reserva suprarrenal, y no reduce la concentración plasmática basal de testosterona. Se ha demostrado que otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa reduce la respuesta de testosterona plasmática a HCG. En el mismo estudio, la respuesta media a la testosterona al HCG se redujo ligeramente pero no significativamente después del tratamiento con lovastatina 40 mg diarios durante 16 semanas en 21 hombres. Los efectos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sobre la fertilidad masculina no se han estudiado en un número adecuado de pacientes masculinos. Se desconocen los efectos, si los hay, sobre el eje pituitario gonadal en mujeres premenopáusicas. Los pacientes tratados con lovastatina que desarrollan evidencia clínica de disfunción endocrina deben evaluarse adecuadamente. También se debe tener precaución si se administra un inhibidor de la HMG-CoA reductasa u otro agente utilizado para reducir los niveles de colesterol a pacientes que también reciben otros medicamentos (p. Ej., espironolactona, cimetidina) que puede disminuir los niveles o la actividad de las hormonas esteroides endógenas.

Toxicidad del SNC

La lovastatina produjo degeneración nerviosa óptica (Degeneración valeriana de fibras retinogeniculadas) en perros clínicamente normales de forma dependiente de la dosis a partir de 60 mg / kg / día, una dosis que produjo niveles medios de fármaco en plasma aproximadamente 30 veces más altos que el nivel medio de fármaco en humanos que toman la dosis más alta recomendada (medido por la actividad inhibitoria enzimática total). La degeneración similar a la valeriana vestibulocochlear y la cromatólisis de células ganglionares retinianas también se observaron en perros tratados durante 14 semanas a 180 mg / kg / día, una dosis que resultó en un nivel medio de fármaco plasmático (Cmáx) similar al observado con los 60 mg / kg / dosis diurna.

Lesiones vasculares del SNC, caracterizado por hemorragia perivascular y edema, infiltración celular mononuclear de espacios perivasculares, depósitos de fibrina perivascular y necrosis de vasos pequeños, se observaron en perros tratados con lovastatina a una dosis de 180 mg / kg / día, una dosis que produjo niveles plasmáticos de fármaco (Cmax) que fueron aproximadamente 30 veces más altos que los valores medios en humanos que tomaron 80 mg / día.

Se han observado lesiones vasculares similares en el nervio óptico y el SNC con otros fármacos de esta clase.

Se observaron cataratas en perros tratados durante 11 y 28 semanas a 180 mg / kg / día y 1 año a 60 mg / kg / día.

ADVERTENCIAS

Miopatía / Rabdomiólisis

La lovastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, ocasionalmente causa miopatía manifestada como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatina quinasa (CK) por encima de diez veces el límite superior de la normalidad (ULN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta con los altos niveles de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía / rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En un estudio clínico (EXCEL) en el que los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan, hubo un caso de miopatía entre 4933 pacientes asignados al azar a lovastatina 20-40 mg diarios durante 48 semanas, y 4 entre 1649 pacientes asignados al azar a 80 mg diarios .

Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y creatina quinasa sérica elevada, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa; mejora con agentes inmunosupresores.

Todos los pacientes que comienzan la terapia con Le Huo, o cuya dosis de Le Huo se está incrementando, debe informarse sobre el riesgo de miopatía y decirle que informe de inmediato sobre cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después de suspender Le Huo. La terapia con Le Huo debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron cuando el tratamiento se suspendió de inmediato. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan la terapia con Le Huo o cuya dosis se está incrementando, pero no hay garantía de que dicha monitorización prevenga la miopatía.

Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis en terapia con lovastatina han tenido antecedentes médicos complicados, incluida la insuficiencia renal, generalmente como consecuencia de la diabetes mellitus de larga data. Dichos pacientes merecen una vigilancia más estrecha. La terapia con Le Huo debe suspenderse si se producen niveles de CPK notablemente elevados o se diagnostica o sospecha miopatía. La terapia con Le Huo también debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente que experimente una afección aguda o grave que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis, p., sepsis; hipotensión; cirugía mayor; trauma; trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos severos; o epilepsia no controlada.

El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de lovastatina con lo siguiente:

Fuertes inhibidores de CYP3A4: La lovastatina, como varios otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es un sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden elevar los niveles plasmáticos de lovastatina y pueden aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, el antibiótico cetolida telitromicina, los inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir o la antidepresiva nefazodona. La combinación de estos medicamentos con lovastatina está contraindicada. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, la terapia con lovastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento (ver CONTRAINDICACIONES; PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS).

Gemfibrozil: Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con gemfibrozilo.

Otros fármacos hipolipemiantes (otros fibratos o ≥ 1 g / día de niacina): Se debe tener precaución al recetar otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina, ya que estos agentes pueden causar miopatía cuando se administran solos. El beneficio de nuevas alteraciones en los niveles de lípidos por el uso combinado de lovastatina con otros fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales de estas combinaciones.

Ciclosporina: Se debe evitar el uso de lovastatina con ciclosporina.

Danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo con dosis más altas de lovastatina: La dosis de lovastatina no debe exceder los 20 mg diarios en pacientes que reciben medicamentos concomitantes con danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo. Los beneficios del uso de lovastatina en pacientes que reciben danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo deben sopesarse cuidadosamente contra los riesgos de estas combinaciones.

Amiodarona: La dosis de lovastatina no debe exceder los 40 mg diarios en pacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona. Se debe evitar el uso combinado de lovastatina a dosis superiores a 40 mg diarios con amiodarona a menos que el beneficio clínico pueda superar el mayor riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta cuando la amiodarona se usa concomitantemente con dosis más altas de un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Colquicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con lovastatina coadministrada con colchicina, y se debe tener precaución al recetar lovastatina con colchicina (ver PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS).

Ranolazina: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse mediante la administración concomitante de ranolazina. Se puede considerar el ajuste de la dosis de lovastatina durante la administración conjunta con ranolazina.

La prescripción de recomendaciones para agentes interactivos se resume en la Tabla VII (ver también FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética; PRECAUCIONES : INTERACCIONES DE DROGAS; DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Tabla VII: Interacciones farmacológicas asociadas con un mayor riesgo de miopatía / rabdomiólisis

Disfunción hepática

Los aumentos persistentes (a más de 3 veces el límite superior de la normalidad) en las transaminasas séricas ocurrieron en el 1.9% de los pacientes adultos que recibieron lovastatina durante al menos un año en los primeros ensayos clínicos (ver REACCIONES ADVERSAS). Cuando el medicamento fue interrumpido o descontinuado en estos pacientes, los niveles de transaminasas generalmente cayeron lentamente a los niveles de pretratamiento. Los aumentos generalmente aparecieron de 3 a 12 meses después del inicio de la terapia con lovastatina, y no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos), la incidencia de aumentos persistentes en las transaminasas séricas durante 48 semanas fue de 0.1% para placebo, 0.1% a 20 mg / día, 0.9% a 40 mg / día y 1.5% a 80 mg / día en pacientes con lovastatina. Sin embargo, en la experiencia posterior a la comercialización con Le Huo, rara vez se ha informado enfermedad hepática sintomática en todas las dosis (ver REACCIONES ADVERSAS).

En AFCAPS / TexCAPS, el número de participantes con elevaciones consecutivas de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) (> 3 veces el límite superior de la normalidad), durante una mediana de 5,1 años de seguimiento, no fue significativamente diferente entre los grupos Le Huo y placebo (18 [0.6%]. 11 [0.3%]). La dosis inicial de Le Huo fue de 20 mg / día; El 50% de los participantes tratados con Le Huo fueron titulados a 40 mg / día en la semana 18. De los 18 participantes en Le Huo con elevaciones consecutivas de ALT o AST, se produjeron 11 (0.7%) elevaciones en los participantes que tomaron 20 mg / día, mientras que 7 (0.4%) elevaciones ocurrieron en los participantes titulados a 40 mg / día. Las transaminasas elevadas dieron como resultado la interrupción de 6 (0.2%) participantes de la terapia en el grupo Le Huo (n = 3,304) y 4 (0.1%) en el grupo placebo (n = 3,301).

Se recomienda obtener pruebas de enzimas hepáticas antes de iniciar la terapia con Le Huo y repetirlas según esté clínicamente indicado.

Ha habido informes poco frecuentes de postcomercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida la lovastatina. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y / o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Le Huo, interrumpa rápidamente la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Le Huo.

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y / o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones inexplicables de la transaminasa son contraindicaciones para el uso de lovastatina.

Al igual que con otros agentes hipolipemiantes, se han informado elevaciones moderadas (menos de tres veces el límite superior de la normalidad) de las transaminasas séricas después de la terapia con Le Huo (ver REACCIONES ADVERSAS). Estos cambios aparecieron poco después del inicio de la terapia con Le Huo, a menudo eran transitorios, no estaban acompañados de ningún síntoma y no se requería la interrupción del tratamiento.

PRECAUCIONES

General

La lovastatina puede elevar los niveles de creatina fosfoquinasa y transaminasa (ver ADVERTENCIAS y REACCIONES ADVERSAS). Esto debe considerarse en el diagnóstico diferencial del dolor torácico en un paciente en terapia con lovastatina.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica

Le Huo es menos efectivo en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica rara, posiblemente porque estos pacientes no tienen receptores LDL funcionales. Le Huo parece ser más probable que aumente las transaminasas séricas (ver REACCIONES ADVERSAS) en estos pacientes homocigotos.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

En un estudio cancerígeno de 21 meses en ratones, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas y adenomas hepatocelulares en hombres y mujeres a 500 mg / kg / día. Esta dosis produjo una exposición total al fármaco en plasma de 3 a 4 veces mayor que la de los humanos que recibieron la dosis más alta recomendada de lovastatina (la exposición al fármaco se midió como actividad inhibidora total de la HMG-CoA reductasa en plasma extraído). No se observaron aumentos de tumores a 20 y 100 mg / kg / día, dosis que produjeron exposiciones a medicamentos de 0.3 a 2 veces mayores que las de los humanos a la dosis de 80 mg / día. Se observó un aumento estadísticamente significativo en los adenomas pulmonares en ratones hembras aproximadamente 4 veces la exposición a drogas humanas. (Aunque los ratones recibieron 300 veces la dosis humana [HD] en mg / kg de peso corporal, los niveles plasmáticos de actividad inhibitoria total fueron solo 4 veces más altos en ratones que en humanos que recibieron 80 mg de Le Huo.)

Hubo un aumento en la incidencia de papiloma en la mucosa no glandular del estómago de los ratones, comenzando con exposiciones de 1 a 2 veces mayores que las de los humanos. La mucosa glandular no se vio afectada. El estómago humano contiene solo mucosa glandular.

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, hubo una relación de respuesta a la dosis positiva para la carcinogenicidad hepatocelular en hombres con exposiciones a drogas entre 2-7 veces mayor que la exposición humana a 80 mg / día (las dosis en ratas fueron 5, 30 y 180 mg / kg / día).

Una mayor incidencia de neoplasias tiroideas en ratas parece ser una respuesta que se ha visto con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Se administró un medicamento químicamente similar en esta clase a ratones durante 72 semanas a las 25, 100, y 400 mg / kg de peso corporal, que dio como resultado niveles medios de fármaco en suero aproximadamente 3, 15, y 33 veces mayor que la concentración media de fármaco sérico humano (como actividad inhibitoria total) después de una dosis oral de 40 mg. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en las mujeres con dosis altas y en las dosis media y alta