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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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La terapia con Su Xin debe ser parte de una intervención con varios factores de riesgo en personas con dislipidemia que corren el riesgo de enfermedades vasculares ateroscleróticas. Su Xin debe usarse como parte de una estrategia de tratamiento para reducir el total de C y LDL-C a los valores objetivo además de una dieta limitada a ácidos grasos saturados y colesterol si la respuesta a la dieta y otras medidas no farmacológicas por sí solas fue insuficiente para reducir el riesgo.
Prevención primaria de la enfermedad coronaria
En personas sin enfermedad cardiovascular sintomática, C total y LDL-C promedio a moderadamente aumentados y HDL-C por debajo del promedio, Su Xin está indicado para reducir el riesgo de:
- Infarto de miocardio
- Angina inestable
- Proceso de revascularización coronaria (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos).
Enfermedad de la arteria coronaria
Su Xin está indicado para retrasar la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con enfermedad coronaria como parte de una estrategia de tratamiento para reducir el total de C y LDL-C a los valores objetivo.
Hipercolesterolemia
La terapia con agentes que cambian los lípidos debe ser parte de una intervención con varios factores de riesgo en personas que tienen un riesgo significativamente mayor de enfermedades vasculares ateroscleróticas debido a la hipercolesterolemia. Su Xin está indicado como un suplemento dietético para reducir el aumento de los niveles generales de C y LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa y IIb2) si esto fuera inadecuado en una dieta limitada a grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas solas.
Adolescentes Pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
Su Xin está indicado como un suplemento dietético para reducir los niveles generales de C, LDL-C y apolipoproteína B en adolescentes, niños y niñas que tienen al menos un año después de la menarquia, 10-17 años, con heFH si los siguientes resultados están disponibles después de un adecuado estudio de terapia de dieta:
1). LDL-C permanece> 189 mg / dL o
| Tipo | Lipoproteína elevada | Elevaciones lipídicas | |
| mayor | menor | ||
| I | quilomicrones | TG | ↑ → C |
| Yo Ia | LDL | C | – |
| I Ib | LDL, VLDL) | C | TG |
| III (raro) | IDL | C / TG | – |
| IV | VLDL | TG | ↑ → C |
| V (raro) | Cilomicrones, VLDL | TG | ↑ → C |
| IDL = lipoproteína de densidad intermedia. |
2do. LDL-C permanece> 160 mg / dL y:
- hay antecedentes familiares positivos de enfermedad cardiovascular prematura o
- otros dos o más factores de riesgo de ECV están presentes en los adolescentes
Recomendaciones generales
Antes de comenzar la terapia con lovastatina, causas secundarias de hipercolesterolemia (p. Ej. se debe excluir la diabetes mellitus mal controlada, el hipotiroidismo, el síndrome nefrótico, la disproteinemia, la enfermedad hepática obstructiva, otras terapias farmacológicas, el alcoholismo) y se debe realizar un perfil lipídico para medir el total de C, HDL-C y TG. Para pacientes con TG inferior a 400 mg / dL (<4.5 mmol / L), LDL-C puede estimarse utilizando la siguiente ecuación:
LDL-C = C total - [0.2 × (TG) + HDL-C]
Para niveles de TG> 400 mg / dL (> 4.5 mmol / L), esta ecuación es menos precisa y las concentraciones de LDL-C deben determinarse por ultracentrifugación. En pacientes hipertrigliceridemicos, LDL-C puede ser bajo o normal a pesar del aumento de C total
Max. Otros prefieren usar medicamentos que modifiquen principalmente los triglicéridos y HDL-C, p., Ácido nicotínico o fibrato. El juicio clínico también puede requerir un cambio en la terapia farmacológica en esta subcategoría.
& Daga; & Daga; & Daga; Casi todas las personas con un factor de riesgo 0-1 tienen un riesgo de 10 años <10%; por lo tanto, no se requiere una evaluación de riesgo de 10 años para las personas con un factor de riesgo 0-1.
Después de alcanzar el objetivo LDL-C, si el TG todavía es ≥ 200 mg / dL, no HDL-C (C total menos HDLC) se convierte en un objetivo de terapia secundaria. Los objetivos no HDL-C se establecen 30 mg / dL más altos que los objetivos LDL-C para cada categoría de riesgo.
En el momento de la hospitalización para un evento coronario agudo, se puede considerar iniciar la terapia farmacológica al momento del alta si el LDL-C es de 130 mg / dL (ver Directrices de NCEP anteriores).
Debido a que el objetivo del tratamiento es reducir el LDL-C, el NCEP recomienda usar los niveles de LDL-C para iniciar y evaluar la respuesta al tratamiento. Solo si los niveles de LDL-C no están disponibles, se debe usar el C total para controlar la terapia.
Aunque Su Xin puede ser útil, para reducir el aumento de los niveles de LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia combinadas, donde la hipercolesterolemia es la anomalía principal (Hiperlipoproteinemia tipo IIb) No ha sido examinado en condiciones, en el que la anomalía principal es un aumento de los quilomicrones, VLDL o IDL es (es decir, hiperlipoproteinemia tipo I, III, IV o V).2 La clasificación NCEP de los niveles de colesterol en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia o enfermedad cardiovascular prematura en la historia familiar se resume a continuación:
| Categoría | C total (mg / dL) | LDL-C (mg / dL) |
| Aceptable | <170 | <110 |
| Borderline | 170-199 | 110-129 |
| Alto | & ge; 200 | ≥ 130 |
Los niños tratados con lovastatina en la adolescencia deben ser reevaluados en la edad adulta y se deben realizar cambios en su régimen de reducción del colesterol para lograr los objetivos de los adultos para LDL-C
El paciente debe seguir una dieta estándar para reducir el colesterol antes de tomar Su Xin y debe continuar esta dieta durante el tratamiento con Su Xin (ver Pautas de tratamiento de NCEP para detalles sobre la terapia de dieta). Su Xin debe administrarse con comidas.
Pacientes adultos
La dosis inicial recomendada habitual es de 20 mg una vez al día para la cena. El rango de dosis recomendado de lovastatina es de 10-80 mg / día en dosis únicas o dos parciales; la dosis máxima recomendada es de 80 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo terapéutico recomendado (ver Directrices de NCEP y FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Pacientes que necesitan una reducción de LDLC del 20% o más para lograr su objetivo (ver INDICACIONES y APLICACIÓN) debe iniciarse con 20 mg / día de Su Xin. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones menores. Los ajustes deben hacerse a intervalos de 4 semanas o más. La dosis de 10 mg se proporciona solo con fines informativos. Aunque las tabletas de lovastatina de 10 mg están disponibles en el mercado, Su Xin ya no se comercializa a 10 mg.
Los niveles de colesterol deben controlarse regularmente y se debe considerar reducir la dosis de Su Xin si los niveles de colesterol caen significativamente por debajo del rango objetivo.
Dosis en pacientes que toman danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo
En pacientes que toman danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo al mismo tiempo que lovastatina, la terapia debe comenzar con 10 mg de lovastatina y no exceder los 20 mg / día (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética, ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis, PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Otras interacciones farmacológicasB>).
Dosificación en pacientes con amiodarona
En pacientes que toman amiodarona al mismo tiempo que Su Xin, la dosis no debe exceder los 40 mg / día (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Otras interacciones farmacológicas).
Pacientes adolescentes (10-17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
El rango de dosis recomendado de lovastatina es de 10-40 mg / día; La dosis máxima recomendada es de 40 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo terapéutico recomendado (ver Pautas del panel pediátrico de NCEP4, FARMACOLOGÍA CLÍNICA y INDICACIONES y APLICACIÓN). Los pacientes que necesitan una reducción de LDL-C del 20% o más para alcanzar su objetivo deben comenzar con Su Xin de 20 mg / día. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones menores. Los ajustes deben hacerse a intervalos de 4 semanas o más.
Terapia simultánea para reducir los lípidos
Su Xin es efectivo solo o cuando se usa concomitantemente con secuestradores de ácido biliar (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL).
Dosis en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), los aumentos de dosis superiores a 20 mg / día deben pesarse cuidadosamente y, si es necesario, realizarse con cuidado (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.
Enfermedad hepática activa o aumentos persistentes inexplicables en las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIAS).
Uso simultáneo con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Embarazo y lactancia (ver PRECAUCIONES, Embarazo y madres lactantes). La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco efecto sobre el resultado de la terapia a largo plazo para la hipercolesterolemia primaria. Además, el colesterol y otros productos de la vía de biosíntesis de colesterol son componentes esenciales para el desarrollo del feto, incluida la síntesis de esteroides y membranas celulares. Debido a la capacidad de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa como Su Xin para reducir la síntesis de colesterol y posiblemente otros productos de la vía de biosíntesis de colesterol, Su Xin está contraindicado durante el embarazo y en madres lactantes. Su Xin solo debe administrarse a mujeres en edad fértil si es muy poco probable que tales pacientes queden embarazadas. Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, Su Xin debe suspenderse inmediatamente y se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto (ver PRECAUCIONES, Embarazo).
ADVERTENCIAS
Miopatía / rabdomiólisis
Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la lovastatina ocasionalmente causa miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatinkinasa (CK) por encima de diez veces el límite superior del valor normal (ULN). La miopatía a veces tiene la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda como resultado de mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta con la alta actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma.
Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía / rabdomiólisis depende de la dosis. En un estudio clínico (EXCEL) en el que los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan, hubo un caso de miopatía en 4933 pacientes que fueron asignados al azar a lovastatina 20-40 mg diarios durante 48 semanas y 4 asignados al azar a 80 en 1649 pacientes mg diariamente.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune asociada con estatina. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y aumento de la creatinasa sérica, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; biopsia muscular con miopatía necrotizante sin inflamación significativa; Mejora con inmunosupresores.
Todos los pacientes, quienes comienzan la terapia con Su Xin o cuya dosis aumenta con Su Xin, debe ser informado y preguntado sobre el riesgo de miopatía, dolor muscular inexplicable, - Informe sensibilidad o debilidad de inmediato, especialmente si está acompañado de malestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después de suspender Su Xin. La terapia con Su Xin debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. en la mayoría de los casos, los síntomas musculares y las elevaciones de la polla se han resuelto si el tratamiento se detiene de inmediato. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan o aumentan la terapia con Su Xin, pero no hay certeza de que dicha monitorización prevenga la miopatía.
Muchos de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis durante la terapia con lovastatina generalmente tenían antecedentes médicos complicados, incluida la insuficiencia renal, como resultado de la diabetes mellitus a largo plazo. Dichos pacientes deben ser monitoreados más de cerca. La terapia con Su Xin debe suspenderse si se producen niveles de CPK significativamente aumentados o se diagnostica o sospecha miopatía. La terapia con Su Xin también debe suspenderse temporalmente en pacientes con una enfermedad aguda o grave predispuesta al desarrollo de insuficiencia renal después de la rabdomiólisis, p., sepsis; Hipotensión; cirugía mayor; trauma; desequilibrio metabólico, endocrino o electrolítico severo; o epilepsia no controlada.
El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de lovastatina con lo siguiente:
Fuertes inhibidores de CYP3A4: Al igual que varios otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la lovastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden aumentar los niveles plasmáticos de lovastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, el antibiótico cetolid telitromicina, los inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir o la antidepresiva nefazodona. La combinación de estos medicamentos con lovastatina está contraindicada. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, la terapia con lovastatina debe suspenderse durante el tratamiento (ver CONTRAINDICACIONES; PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL).
Gemfibrozil: Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con gemfibrozilo.
Otros medicamentos hipolipemiantes (otros fibratos o ≥ 1 g / día de niacina): Se debe tener precaución al recetar otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina, ya que estos medicamentos pueden causar miopatía cuando se administran solos. El uso de cambios adicionales en los niveles de lípidos a través del uso combinado de lovastatina con otros fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales de estas combinaciones.
Ciclosporina: Se debe evitar el uso de lovastatina con ciclosporina.
Danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo con dosis más altas de lovastatina: la dosis de lovastatina no debe exceder los 20 mg diarios en pacientes que reciben danazol, diltiazem, dronedaron o medicación verapamilo. Los beneficios de usar lovastatina en pacientes que reciben danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo deben considerarse cuidadosamente contra los riesgos de estas combinaciones.
Amiodarona: la dosis de lovastatina no debe exceder los 40 mg diarios en pacientes que reciben medicación con amiodarona. Se debe evitar el uso combinado de lovastatina en dosis superiores a 40 mg diarios con amiodarona a menos que el uso clínico pueda superar el mayor riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta cuando se usa amiodarona al mismo tiempo que dosis más altas de un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Colquicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con el uso concomitante de lovastatina con colchicina, y se debe tener precaución al recetar lovastatina con colchicina (ver PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL ).
Ranolazina: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse mediante la administración concomitante de ranolazina. Se puede considerar el ajuste de la dosis de lovastatina durante la administración conjunta con ranolazina.
Las recomendaciones de prescripción para sustancias de interacción se resumen en la Tabla VII (ver también FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética; PRECAUCIONES : Interacciones con productos básicos; DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Tabla VII: Interacciones farmacológicas relacionadas con un mayor riesgo de miopatía / rabdomiólisis
| Sustancias interactivas | Recomendaciones de prescripción |
| Fuertes inhibidores de CYP3A4, por ejemplo, máx Los aumentos persistentes (a más de tres veces el límite superior del valor normal) de las transaminasas séricas ocurrieron en el 1.9% de los pacientes adultos que recibieron lovastatina en ensayos clínicos tempranos durante al menos un año (ver EFECTOS NEB). Si el medicamento fue interrumpido o descontinuado en estos pacientes, los niveles de transaminasas generalmente se redujeron lentamente a los niveles previos al tratamiento. Los aumentos generalmente ocurrieron de 3 a 12 meses después del inicio de la terapia con lovastatina y no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) Fraude la incidencia de aumentos persistentes en las transaminasas séricas durante 48 semanas 0.1% para placebo, 0.1% a 20 mg / día, 0.9% a 40 mg / día y 1.5% en 80 mg / día en pacientes con lovastatina. Sin embargo, la experiencia posterior a la comercialización con Su Xin rara vez ha informado enfermedad hepática sintomática en todas las dosis (ver EFECTOS ADVERSOS). En AFCAPS / TexCAPS, el número de participantes con aumentos sucesivos de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartataminotransferasa (ast) (> 3 veces el límite superior de la normalidad), durante una mediana de la diferencia de seguimiento de 5.1 años no significativamente entre Su Xin y el grupo placebo (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). La dosis inicial de fraude Su Xin 20 mg / día; El 50% de los participantes tratados con Su Xin fueron titulados a 40 mg / día en la semana 18. De los 18 participantes en Su Xin con alturas sucesivas de ALT o AST, se produjeron 11 (0.7%) aumentos en los participantes que recibieron 20 mg / día, mientras que se produjeron 7 (0.4%) aumentos en los participantes que fueron titulados a 40 mg / día. El aumento de las transaminasas resultó en la interrupción de 6 (0.2%) participantes en la terapia en el grupo Su Xin (n = 3,304) y 4 (0.1%) en el grupo placebo (n = 3,301). Se recomienda realizar pruebas de enzimas hepáticas antes de comenzar la terapia con Su Xin y repetirlas clínicamente indicadas. Ha habido informes poco frecuentes de postcomercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida la lovastatina, en ingresos. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y / o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Su Xin, interrumpa la terapia de inmediato. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Su Xin. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades significativas de alcohol y / o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones inexplicables de la transaminasa son contraindicaciones para el uso de lovastatina. Al igual que con otros agentes hipolipemiantes, se han informado aumentos moderados en las transaminasas séricas (menos de tres veces el límite superior del valor normal) después de la terapia con Su Xin (ver EFECTOS ADVERSOS). Estos cambios ocurrieron poco después de comenzar la terapia con Su Xin, a menudo fueron temporales, no involucraron síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento. PRECAUCIONESgeneralLa lovastatina puede aumentar los niveles de creatina fosfoquinasa y transaminasa (ver ADVERTENCIAS y EFECTOS ADVERSOS). Esto debe tenerse en cuenta al diagnosticar el dolor en los senos en un paciente que recibe lovastatina. Hipercolesterolemia familiar homocigóticaSu Xin es menos efectivo en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica rara, posiblemente porque estos pacientes no tienen receptores LDL funcionales. Su Xin parece estar aumentando las transaminasas séricas en estos pacientes homocigotos (ver EFECTOS ADVERSOS). Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidadEn un estudio de carcinógeno de 21 meses en ratones, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinoma hepatocelular y adenoma en hombres y mujeres a 500 mg / kg / día. Esta dosis resultó en 3 a 4 veces la exposición total al fármaco plasmático de la persona que recibió la dosis más alta recomendada de lovastatina (la exposición al fármaco se midió como actividad inhibidora total de la HMG-CoA reductasa en el plasma extraído). No se observaron aumentos de tumores a 20 y 100 mg / kg / día, dosis que produjeron exposiciones a fármacos de 0.3 a 2 veces más altas que en humanos a la dosis de 80 mg / día. Se observó un aumento estadísticamente significativo en los adenomas pulmonares en ratones hembras con una exposición aproximadamente 4 veces a medicamentos humanos. (Aunque los ratones recibieron la dosis humana [HD] en mg / kg de peso corporal 300 veces, los niveles plasmáticos de actividad inhibitoria total en ratones fueron solo cuatro veces más altos que en las personas que recibieron 80 mg de Su Xin.) Hubo un aumento en la incidencia de papilomas en la mucosa no seca del estómago de los ratones, comenzando con una exposición humana de 1 a 2 veces. La mucosa glandular no se vio afectada. El estómago humano contiene solo mucosa glandular. En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, hubo una relación de reacción de dosis positiva para la carcinogenicidad hepatocelular en hombres en exposiciones a medicamentos entre 2 y 7 veces la exposición humana a 80 mg / día (las dosis en ratas fueron 5, 30 y 180 mg / kg / día). Una mayor incidencia de neoplasias tiroideas en ratas parece ser una reacción observada en otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Se usó un medicamento químicamente similar en esta clase en ratones durante 72 semanas a las 25, 100 y 400 mg / kg de peso corporal administrado, lo que condujo a niveles medios de fármaco en suero, los aproximadamente 3 -, Fueron 15 y 33 veces más altos que la concentración media del fármaco sérico humano (como una actividad inhibitoria total) después de una dosis oral de 40 mg. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en mujeres con dosis altas y hombres con dosis medias y altas, con una incidencia máxima del 90 por ciento en hombres. La incidencia de adenomas en el hígado aumentó significativamente en mujeres con dosis medias y altas. El tratamiento farmacológico también aumentó significativamente la incidencia de adenomas pulmonares en hombres y mujeres con dosis medias y altas. Los adenomas de la glándula valeriana (una glándula del ojo del roedor) fueron significativamente más altos en ratones con dosis altas que en los controles. En una prueba de mutágeno microbiano con cepas mutadas de Salmonella typhimurium con o sin activación metabólica del hígado de ratas o ratones, no se observó evidencia de mutagenicidad. Además, no se mencionó evidencia de daño al material genético en uno in vitro ensayo de elución alcalina con hepatocitos de rata o ratón, un estudio de mutación directa de células de mamíferos V-79 in vitro - Estudio de aberración cromosómica en células CHO, o uno in vivo ensayo de aberraciones cromosómicas en la médula ósea del ratón. Se observó atrofia testicular relacionada con el fármaco, disminución de la espermatogénesis, degeneración espermatocítica y formación de células gigantes en perros desde 20 mg / kg / día. Se han visto resultados similares con otro medicamento en esta clase. Los estudios con lovastatina en ratas no han encontrado efectos relacionados con las drogas sobre la fertilidad. Sin embargo, Los estudios con un fármaco similar en esta clase mostraron una fertilidad reducida en ratas macho, tratado con 25 mg / kg de peso corporal durante 34 semanas, aunque este efecto no se observó en un estudio de fertilidad posterior, si se administró la misma dosis durante 11 semanas (Todo el ciclo de la espermatogénesis, incluyendo maduración del epidídimo). Se observó degeneración de conejo de semillas (necrosis y pérdida del epitelio espermatogénico) en ratas tratadas con el mismo inhibidor de la reductasa a 180 mg / kg / día. No se observaron cambios microscópicos en los testículos de ratas en ambos estudios. La importancia clínica de estos hallazgos no está clara. EmbarazoEmbarazo categoría XPor favor refiérase CONTRAINDICACIONES. No se ha establecido la seguridad en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que la lovastatina causa malformaciones esqueléticas en crías de ratones y ratas preñadas a 80 mg / kg / día durante el embarazo (fetos de ratón afectados / total: 8/307 en comparación con 4/289 en el grupo control; fetos de ratas afectados / total: 6/324 en comparación con 2/3. Las ratas hembras dosificadas a 80 mg / kg / día antes del apareamiento debido al embarazo también tenían fetos con malformaciones esqueléticas (feto afectado / total: 1/152 en comparación con 0/171 en el grupo control). La dosis de 80 mg / kg / día en ratones es 7 veces la dosis humana según la superficie del cuerpo y en ratas 5 veces la exposición humana basado en el AUC. Se observaron los siguientes efectos en ratas preñadas que recibieron dosis de 2, 20 o 200 mg / kg / día y se trataron durante la lactancia: mortalidad de recién nacidos (4.1%, 3.5% o. 46% en comparación con 0.6% en el grupo control), peso corporal reducido de la cría durante toda la lactancia (hasta 5%, 8% o. 38% por debajo del control), costillas excedentes en cachorros muertos (fetos afectados / total: 0/7, 1/17 o. 11/79 en comparación con 0/5 en el grupo control), retrasos en la osificación en cachorros muertos (fetos afectados / total: 0/7, 0/17 o. 1/79 en comparación con 0/5 en el grupo control) y retrasos en el desarrollo de las crías (demoras en la aparición de una reacción auditiva a 200 mg / kg / día y reflejos de caída libre a 20 y 200 mg / kg / día). La dosis directa de ratas recién nacidas por inyección subcutánea con 10 mg / kg / día de la forma hidroxiácida abierta de lovastatina condujo a un aprendizaje de evitación pasiva retardada en ratas hembras (Los promedios 8.3 intentan según el criterio, en comparación con 7.3 y 6.4 para controles no tratados y tratados con vehículos; sin impacto en la retención 1 semana después) a exposición 4 veces la exposición sistémica humana a 80 mg / día según el AUC. No se observó ningún efecto en ratas macho. No se observaron signos de malformaciones cuando las conejas preñadas fueron de 5 mg / kg / día (dosis correspondientes a una dosis humana de 80 mg / día según la superficie del cuerpo) o una dosis tóxica materna de 15 mg / kg / día (3 veces la dosis humana de 80 mg / día según la superficie del cuerpo). Se han obtenido raros informes clínicos de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En un análisis3 Sin embargo, de más de 200 prospectivamente después de embarazos que estuvieron expuestos durante el primer trimestre Su Xin u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la de la población general. Este número de embarazos fue suficiente para descartar un aumento triple o mayor en las anomalías congénitas en comparación con la incidencia de fondo. El tratamiento materno con Su Xin puede reducir los niveles de mevalonato fetal, que son precursores de la biosíntesis de colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y generalmente la interrupción de los medicamentos que disuelven los lípidos durante el embarazo debería tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, Su Xin no debe usarse en mujeres embarazadas o estar embarazada (ver CONTRAINDICACIONES). Su Xin solo debe administrarse a mujeres con potencial de procreación si es muy poco probable que tales pacientes queden embarazadas y hayan sido informadas de los peligros potenciales. El tratamiento debe suspenderse inmediatamente tan pronto como se reconozca el embarazo. Lactancia maternaNo se sabe si la lovastatina se excreta en la leche materna. Debido a que una pequeña cantidad de otro medicamento en esta clase se excreta en la leche materna humana y pueden ocurrir efectos secundarios graves en los lactantes, las mujeres que toman Su Xin no deben amamantar a sus bebés (ver CONTRAINDICACIONES). Uso pediátricoLa seguridad y la eficacia en pacientes de 10 a 17 años con heFH han estado en ensayos clínicos controlados que duraron 48 semanas en adolescentes y niños en ensayos clínicos controlados que duraron 24 semanas en niñas, que fueron al menos 1 año después de la menarquia, calificados. Los pacientes tratados con lovastatina generalmente tenían un perfil de experiencia indeseable similar al de los pacientes tratados con placebo. No se han estudiado dosis de más de 40 mg en esta población. En estos ensayos controlados limitados, no hubo un efecto demostrable sobre el crecimiento o la maduración sexual en adolescentes niños o sobre la duración del ciclo menstrual en niñas. Por favor refiérase FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos a Adolescentes pacientes; EFECTOS ADVERSOS, Pacientes adolescentes; y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Pacientes adolescentes (10-17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica. Se debe informar a las mujeres jóvenes sobre métodos anticonceptivos adecuados durante la terapia con lovastatina (ver CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES, Embarazo). La lovastatina no se ha estudiado en pacientes prepúberes o pacientes menores de 10 años. Aplicación geriátricaUn estudio farmacocinético con lovastatina mostró, que el nivel plasmático medio de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en pacientes de edad avanzada entre 70-78 años fue aproximadamente un 45% más alto que en pacientes entre 18-30 años; Sin embargo, Las experiencias de estudios clínicos en ancianos lo indican, ese ajuste de dosis basado en esta diferencia farmacocinética relacionada con la edad no es necesario.. En los dos grandes estudios clínicos realizados con lovastatina (EXCEL y AFCAPS / TexCAPS), el 21% (3094/14850) de los pacientes y ge; 65 años de edad. La eficacia hipolipemiante con lovastatina fue al menos tan grande en los ancianos como en los pacientes más jóvenes, y no hubo diferencias generales de seguridad en el rango de dosis de 20 a 80 mg / día (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). |
Su Xin generalmente es bien tolerado; Los efectos secundarios fueron generalmente leves y temporales.
estudios clínicos de fase III
En ensayos clínicos controlados de fase III con 613 pacientes tratados con Su Xin, el perfil de experiencia adversa fue similar al que se muestra a continuación para el estudio EXCEL de 8,245 pacientes (ver Estudio de evaluación clínica extendida de lovastatina [EXCEL]).
Se observó un aumento sostenido en las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIAS, Insuficiencia hepática). Alrededor del 11% de los pacientes tuvieron un aumento en los niveles de CK de al menos dos veces el valor normal en una o más ocasiones. Los valores correspondientes para las capas de colestiramina del agente de control al 9 por ciento. Esto se debió a la fracción no cardíaca de CK. A veces se ha informado un fuerte aumento en CK (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Evaluación clínica extendida del estudio de Lovastatina (EXCEL)
Su Xin se comparó con placebo en el estudio EXCEL aleatorizado, doble ciego, paralelo de 48 semanas en 8.245 pacientes con hipercolesterolemia (total-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]). Las experiencias clínicas adversas que pueden, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco se han informado en ≥ 1% de un grupo de tratamiento se enumeran en la tabla a continuación. Bajo ninguna circunstancia la incidencia de drogas y placebo fue estadísticamente diferente.
| Placebo (N = 1663)% | Su Xin 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Su Xin 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Su Xin 20 mg b.ich.d. (N = 1646)% | Su Xin 40 mg b.ich.d. (N = 1649)% | |
| Cuerpo en su conjunto | |||||
| Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
| < | |||||
| Dolor abdominal | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
| Estreñimiento | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
| Diarrea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
| Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
| Flatulencia | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
| Náuseas | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
| Músculo | |||||
| Calambres musculares | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
| Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
| Sistema nervioso / psiquiatría | |||||
| Mareo | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
| Dolor de cabeza | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
| Piel | |||||
| Sarpullido | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
| Sentidos especiales. | |||||
| Ver borroso | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
A continuación se enumeran otros efectos secundarios clínicos que pueden, probablemente o definitivamente relacionados con el fármaco, en 0.5 a 1.0 por ciento de los pacientes en un grupo tratado con fármacos. En todos estos casos, la incidencia de medicamentos y placebo no fue estadísticamente diferente. Cuerpo en su conjunto: dolor en el pecho; Gastrointestinal: ácido abierto, boca seca, vómitos; Sistema musculoesquelético: dolor en las piernas, dolor en los hombros, artralgia; Sistema nervioso / psiquiatría: insomnio, parestesia; Piel: alopecia, picazón; Sentidos especiales: irritación ocular.
En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) El 4,6% de los pacientes tratados durante hasta 48 semanas fueron descontinuados debido a los efectos secundarios clínicos o de laboratorio que el examinador clasificó como posible, probable o definitivo en relación con la terapia con Su Xin. El valor del fraude grupal placebo 2.5%.
Estudio de prevención de la aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
En AFCAPS / TexCAPS (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) con 6.605 participantes tratados con 20-40 mg / día de Su Xin (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con Su Xin fue comparable al del grupo tratado con placebo durante un mediana de 5, 1 años de seguimiento. Los efectos secundarios informados en AFCAPS / TexCAPS fueron similares a los de EXCEL (ver EFECTOS ADVERSOS, Evaluación clínica extendida del estudio de Lovastatina (EXCEL)).
Terapia de acompañamiento
En ensayos clínicos controlados en los que la lovastatina se administró conjuntamente con colestiramina, no se observaron efectos secundarios que sean característicos de este tratamiento simultáneo. Los efectos secundarios que ocurrieron se limitaron a los reportados previamente con lovastatina o colestiramina. Otros agentes hipolipemiantes no se han administrado conjuntamente con lovastatina durante ensayos clínicos controlados. Los datos preliminares sugieren que la adición de gemfibrozilo a la terapia con lovastatina no va de la mano con una mayor reducción de LDL-C que la lograda con lovastatina sola. En ensayos clínicos no controlados, la mayoría de los pacientes que desarrollaron miopatía recibieron terapia simultánea con ciclosporina, gemfibrozilo o niacina (ácido nicotínico). Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con ciclosporina o gemfibrozilo. Se debe tener precaución cuando se recetan otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Se han informado los siguientes efectos con medicamentos de esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación se han asociado necesariamente con la terapia con lovastatina.
Esqueleto: Calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiólisis, artralgia.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunocompetitiva asociada con estatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Neurológico : Disfunción de ciertos nervios cerebrales (incluidos cambios en el gusto, deterioro del movimiento extraocular, parálisis facial), temblor, mareos, parestesia, neuropatía periférica, paresia nerviosa periférica, trastornos mentales, ansiedad, insomnio, depresión.
Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej. pérdida de memoria, olvido, amnesia, trastornos de la memoria, confusión) relacionados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han informado para todas las estatinas. Los informes generalmente no son graves y reversibles después de la interrupción de la estatina con tiempos variables hasta los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Reacciones de hipersensibilidad : Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad obvio, que tiene una o más de las siguientes características: anafilaxia, Angioedema, síndrome eritematoso de lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, Vasculitis, púrpura, Trombocitopenia, Leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, Eosinofilia, artritis, Artralgia, Urticaria, Astenia, Fotosensibilidad, Fiebre, Escalofríos, Enjuague, Estar mal, Disnea, necrólisis epidérmica tóxica, Eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Gastrointestinal : Pancreatitis, hepatitis, incluyendo hepatitis crónicamente activa, ictericia colestática, cambio de hígado graso; y raramente cirrosis, necrosis hepática fulminante y hepatoma; Anorexia, vómitos, insuficiencia hepática mortal y no mortal.
Piel: Alopecia, prurito. Una variedad de cambios en la piel (p. Ej. Se han informado nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas).
Reproductivo : Ginecomastia, pérdida de libido, disfunción eréctil.
Ojo: progresión de cataratas (nubosidad de la línea), oftalmoplejia.
Anomalías de laboratorio
aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina y gamma; - glutamiltranspeptidasa y bilirrubina; disfunción tiroidea.
Pacientes adolescentes (de 10 a 17 años)
En un estudio controlado de 48 semanas en adolescentes, niños con heFH (n = 132) y un juicio controlado de 24 semanas en niñas, al menos 1 año después de la menarquia con heFH (n = 54) fueron, fue el perfil de seguridad y tolerabilidad de los grupos tratados con Su Xin (10 a 40 mg diarios) generalmente similar al de los grupos tratados con placebo (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos en adolescentes Pacientes y PRECAUCIONES, Uso pediátrico).
Después de la administración oral de Su Xin a ratones, la dosis letal media observada> 15 g / m² fue fraudulenta.
Cinco voluntarios humanos sanos recibieron hasta 200 mg de lovastatina como una dosis única sin efectos secundarios clínicamente significativos. Se han informado algunos casos de sobredosis accidental; ningún paciente tuvo síntomas específicos y todos los pacientes se recuperaron sin consecuencias. La dosis máxima tomada es de 5-6 G
Hasta que haya más experiencia disponible, no se puede recomendar un tratamiento específico de una sobredosis con Su Xin.
La diálisis de la lovastatina y sus metabolitos en humanos es actualmente desconocida.
Dosificación en pacientes con amiodarona
En pacientes que toman amiodarona al mismo tiempo que Su Xin, la dosis no debe exceder los 40 mg / día (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Otras interacciones farmacológicas).
Pacientes adolescentes (10-17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
El rango de dosis recomendado de lovastatina es de 10-40 mg / día; La dosis máxima recomendada es de 40 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo terapéutico recomendado (ver Pautas del panel pediátrico de NCEP4, FARMACOLOGÍA CLÍNICA y INDICACIONES y APLICACIÓN). Los pacientes que necesitan una reducción de LDL-C del 20% o más para alcanzar su objetivo deben comenzar con Su Xin de 20 mg / día. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones menores. Los ajustes deben hacerse a intervalos de 4 semanas o más.
Terapia simultánea para reducir los lípidos
Su Xin es efectivo solo o cuando se usa concomitantemente con secuestradores de ácido biliar (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL).
Dosis en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), los aumentos de dosis superiores a 20 mg / día deben pesarse cuidadosamente y, si es necesario, realizarse con cuidado (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
CÓMO ENTREGADO
No. 8123 - Su Xin tabletas 20 mg son tabletas octogonales azules, codifica MSD 731 en un lado y lisas en el otro. Se entregan de la siguiente manera:
NDC 0002-0731-61 usan botellas de 60.
No. 8124 - Su Xin 40 mg comprimidos son tabletas octogonales verdes, codifica MSD 732 en un lado y liso en el otro. Se entregan de la siguiente manera:
NDC 0002-0732-61 usan botellas de 60.
Almacenamiento
Almacenar a 20-25 ° C (68-77 ° F). Las tabletas Su Xin deben protegerse de la luz y almacenarse en un recipiente bien cerrado y resistente a la luz.
REFERENCIAS
2 Clasificación de hiperlipoproteinemia
4 Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP): Aspectos destacados del informe del panel de expertos sobre colesterol en la sangre en niños y adolescentes. Diatrica. 89 (3): 495-501. 1992.
Por: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, EE. UU. O Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canadá M8Z 2S6. Revisado: 10/2012
Efectos secundarios e interacciones farmacológicasEFECTOS ADVERSOS
Su Xin generalmente es bien tolerado; Los efectos secundarios fueron generalmente leves y temporales.
estudios clínicos de fase III
En ensayos clínicos controlados de fase III con 613 pacientes tratados con Su Xin, el perfil de experiencia adversa fue similar al que se muestra a continuación para el estudio EXCEL de 8,245 pacientes (ver Estudio de evaluación clínica extendida de lovastatina [EXCEL]).
Se observó un aumento sostenido en las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIAS, Insuficiencia hepática). Alrededor del 11% de los pacientes tuvieron un aumento en los niveles de CK de al menos dos veces el valor normal en una o más ocasiones. Los valores correspondientes para las capas de colestiramina del agente de control al 9 por ciento. Esto se debió a la fracción no cardíaca de CK. A veces se ha informado un fuerte aumento en CK (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Evaluación clínica extendida del estudio de Lovastatina (EXCEL)
Su Xin se comparó con placebo en el estudio EXCEL aleatorizado, doble ciego, paralelo de 48 semanas en 8.245 pacientes con hipercolesterolemia (total-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]). Las experiencias clínicas adversas que pueden, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco se han informado en ≥ 1% de un grupo de tratamiento se enumeran en la tabla a continuación. Bajo ninguna circunstancia la incidencia de drogas y placebo fue estadísticamente diferente.
| Placebo (N = 1663)% | Su Xin 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Su Xin 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Su Xin 20 mg b.ich.d. (N = 1646)% | Su Xin 40 mg b.ich.d. (N = 1649)% | |
| Cuerpo en su conjunto | |||||
| Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
| < | |||||
| Dolor abdominal | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
| Estreñimiento | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
| Diarrea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
| Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
| Flatulencia | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
| Náuseas | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
| Músculo | |||||
| Calambres musculares | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
| Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
| Sistema nervioso / psiquiatría | |||||
| Mareo | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
| Dolor de cabeza | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
| Piel | |||||
| Sarpullido | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
| Sentidos especiales. | |||||
| Ver borroso | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
A continuación se enumeran otros efectos secundarios clínicos que pueden, probablemente o definitivamente relacionados con el fármaco, en 0.5 a 1.0 por ciento de los pacientes en un grupo tratado con fármacos. En todos estos casos, la incidencia de medicamentos y placebo no fue estadísticamente diferente. Cuerpo en su conjunto: dolor en el pecho; Gastrointestinal: ácido abierto, boca seca, vómitos; Sistema musculoesquelético: dolor en las piernas, dolor en los hombros, artralgia; Sistema nervioso / psiquiatría: insomnio, parestesia; Piel: alopecia, picazón; Sentidos especiales: irritación ocular.
En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) El 4,6% de los pacientes tratados durante hasta 48 semanas fueron descontinuados debido a los efectos secundarios clínicos o de laboratorio que el examinador clasificó como posible, probable o definitivo en relación con la terapia con Su Xin. El valor del fraude grupal placebo 2.5%.
Estudio de prevención de la aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
En AFCAPS / TexCAPS (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) con 6.605 participantes tratados con 20-40 mg / día de Su Xin (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con Su Xin fue comparable al del grupo tratado con placebo durante un mediana de 5, 1 años de seguimiento. Los efectos secundarios informados en AFCAPS / TexCAPS fueron similares a los de EXCEL (ver EFECTOS ADVERSOS, Evaluación clínica extendida del estudio de Lovastatina (EXCEL)).
Terapia de acompañamiento
En ensayos clínicos controlados en los que la lovastatina se administró conjuntamente con colestiramina, no se observaron efectos secundarios que sean característicos de este tratamiento simultáneo. Los efectos secundarios que ocurrieron se limitaron a los reportados previamente con lovastatina o colestiramina. Otros agentes hipolipemiantes no se han administrado conjuntamente con lovastatina durante ensayos clínicos controlados. Los datos preliminares sugieren que la adición de gemfibrozilo a la terapia con lovastatina no va de la mano con una mayor reducción de LDL-C que la lograda con lovastatina sola. En ensayos clínicos no controlados, la mayoría de los pacientes que desarrollaron miopatía recibieron terapia simultánea con ciclosporina, gemfibrozilo o niacina (ácido nicotínico). Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con ciclosporina o gemfibrozilo. Se debe tener precaución cuando se recetan otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Se han informado los siguientes efectos con medicamentos de esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación se han asociado necesariamente con la terapia con lovastatina.
Esqueleto: Calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiólisis, artralgia.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunocompetitiva asociada con estatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Neurológico : Disfunción de ciertos nervios cerebrales (incluidos cambios en el gusto, deterioro del movimiento extraocular, parálisis facial), temblor, mareos, parestesia, neuropatía periférica, paresia nerviosa periférica, trastornos mentales, ansiedad, insomnio, depresión.
Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej. pérdida de memoria, olvido, amnesia, trastornos de la memoria, confusión) relacionados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han informado para todas las estatinas. Los informes generalmente no son graves y reversibles después de la interrupción de la estatina con tiempos variables hasta los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Reacciones de hipersensibilidad : Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad obvio, que tiene una o más de las siguientes características: anafilaxia, Angioedema, síndrome eritematoso de lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, Vasculitis, púrpura, Trombocitopenia, Leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, Eosinofilia, artritis, Artralgia, Urticaria, Astenia, Fotosensibilidad, Fiebre, Escalofríos, Enjuague, Estar mal, Disnea, necrólisis epidérmica tóxica, Eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Gastrointestinal : Pancreatitis, hepatitis, incluyendo hepatitis crónicamente activa, ictericia colestática, cambio de hígado graso; y raramente cirrosis, necrosis hepática fulminante y hepatoma; Anorexia, vómitos, insuficiencia hepática mortal y no mortal.
Piel: Alopecia, prurito. Una variedad de cambios en la piel (p. Ej. Se han informado nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas).
Reproductivo : Ginecomastia, pérdida de libido, disfunción eréctil.
Ojo: progresión de cataratas (nubosidad de la línea), oftalmoplejia.
Anomalías de laboratorio
aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina y gamma; - glutamiltranspeptidasa y bilirrubina; disfunción tiroidea.
Pacientes adolescentes (de 10 a 17 años)
En un estudio controlado de 48 semanas en adolescentes, niños con heFH (n = 132) y un juicio controlado de 24 semanas en niñas, al menos 1 año después de la menarquia con heFH (n = 54) fueron, fue el perfil de seguridad y tolerabilidad de los grupos tratados con Su Xin (10 a 40 mg diarios) generalmente similar al de los grupos tratados con placebo (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos en adolescentes Pacientes y PRECAUCIONES, Uso pediátrico).
Interacciones con productos básicos
Interacciones CYP3A4
La lovastatina es metabolizada por CYP3A4 pero no tiene actividad inhibitoria de CYP3A4; por lo tanto, no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por CYP3A4. Fuertes inhibidores de CYP3A4 (p. Ej., Itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona y eritromicina) y el jugo de toronja aumentan el riesgo de miopatía al reducir la eliminación de lovastatina. (Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética).
Interacciones Con medicamentos hipolipemiantes que solo pueden causar miopatía
El riesgo de miopatía también aumenta con los siguientes fármacos hipolipemiantes, que no son inhibidores potentes del CYP3A4, pero pueden causar miopatía si se administran solos.
ver ADVERTENCIA, miopatía / rabdomiólisis.
Gemfibrozil
Otros fibratos
Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g / día)
Otras interacciones farmacológicas
Ciclosporina: El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Danazol, Diltiazem, Dronedaron o Verapamil: El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo, especialmente en dosis más altas de lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis; FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética / b>).
Amiodarona: el riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta si se usa amiodarona al mismo tiempo que un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Anticoagulantes de cumarina: No se encontró ningún efecto sobre el tiempo de protrombina en un pequeño estudio clínico en el que se administró lovastatina a pacientes tratados con warfarina. Sin embargo, se descubrió que otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa hace que el tiempo de protrombina aumente en menos de dos segundos en voluntarios sanos que recibieron dosis bajas de warfarina. Además, se ha informado sangrado y / o aumento del tiempo de protrombina en algunos pacientes que toman anticoagulantes de cumarina al mismo tiempo que la lovastatina. Se recomienda que los pacientes que toman anticoagulantes determinen el tiempo de protrombina antes del inicio de la lovastatina y, a menudo, durante la terapia temprana para garantizar que no haya un cambio significativo en la apariencia del tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado un tiempo estable de protrombina, los tiempos de protrombina se pueden controlar a los intervalos que normalmente se recomiendan para pacientes con anticoagulantes de cumarina. Si se cambia la dosis de lovastatina, se debe repetir el mismo procedimiento. La terapia con lovastatina no se ha asociado con sangrado o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no tienen ingresos anticoagulantes.
Colquicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con el uso concomitante de lovastatina con colchicina. Por favor refiérase ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis.
Ranolazina: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse mediante la administración concomitante de ranolazina. Por favor refiérase ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis.
Propranolol: en sujetos normales no hubo interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa con la administración simultánea de dosis únicas de lovastatina y propranolol.
Digoxina: La administración concomitante de lovastatina y digoxina no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina en pacientes con hipercolesterolemia.
Agentes hipoglucemiantes orales: Los estudios farmacocinéticos de Su Xin en diabéticos hipercolesterolémicos no dependientes de insulina no mostraron interacción farmacológica con glipizida o clorpropamida (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos).
Función endocrina
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluido Su Xin, han informado un aumento en la HbA1c y los niveles de glucosa en suero en ayunas.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis de colesterol y, por lo tanto, teóricamente pueden mitigar la producción de esteroides suprarrenales y / o gonadales. Los resultados de los estudios clínicos con medicamentos en esta clase fueron inconsistentes con respecto a los efectos del fármaco sobre los niveles basales y esteroides de reserva. Sin embargo, los estudios clínicos han demostrado que la lovastatina no reduce la concentración plasmática basal de cortisol ni afecta la reserva suprarrenal y no reduce la concentración plasmática basal de testosterona. Se ha demostrado que otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa reduce la respuesta de testosterona plasmática a HCG. En el mismo estudio, la respuesta media de testosterona al HCG después del tratamiento con lovastatina 40 mg al día fue leve pero no se redujo significativamente durante 16 semanas en 21 hombres. Los efectos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sobre la fertilidad masculina no se han estudiado en un número suficiente de pacientes masculinos. Se desconocen los efectos, si los hay, sobre el eje pituitario gonadal en mujeres premenopáusicas. Los pacientes tratados con lovastatina y que desarrollan signos clínicos de disfunción endocrina deben evaluarse adecuadamente. También se debe tener precaución cuando los pacientes que reciben otros medicamentos reciben un inhibidor de la HMG-CoA reductasa u otros medios para reducir el colesterol (p. Ej., Espironolactona, cimetidina), que puede reducir el nivel o la actividad de las hormonas esteroides endógenas.
Toxicidad en el SNC
La lovastatina produjo una degeneración dependiente de la dosis del nervio óptico (Degeneración valeriana de fibras retinogénicas) en perros clínicamente normales de 60 mg / kg / día, una dosis que produjo niveles medios de dicamento plasmático que fueron aproximadamente 30 veces más altos que el nivel medio de fármaco en humanos, que tomó la dosis más alta recomendada (medido por la enzima total). La degeneración de forma valeriana vestibulocochlear y la cromatólisis de células ganglienales retinianas también se han observado en perros tratados con 180 mg / kg / día durante 14 semanas, una dosis que conduce a un nivel promedio de fármaco en plasma (Cmax) similar a la dosis de 60 mg / kg / día se observó.
Lesiones vasculares del SNC, caracterizado por sangrado perivascular y edema, infiltración celular mononuclear de espacios perivasculares, depósitos de fibrina perivascular y necrosis de vasos pequeños, fueron observados en perros, tratado con lovastatina a una dosis de 180 mg / kg / día, una dosis, El nivel de drogas plasmáticas (Cmax) generado, que fueron aproximadamente 30 veces más altos que los valores medios en humanos, quien tomó 80 mg / día.
Se han observado lesiones vasculares similares en el nervio óptico y el SNC en otros medicamentos de esta clase.
Se han observado cataratas en perros tratados con 180 mg / kg / día durante 11 y 28 semanas y 60 mg / kg / día durante 1 año.
Advertencias y precaucionesADVERTENCIAS
Miopatía / rabdomiólisis
Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la lovastatina ocasionalmente causa miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatinkinasa (CK) por encima de diez veces el límite superior del valor normal (ULN). La miopatía a veces tiene la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda como resultado de mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta con la alta actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma.
Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía / rabdomiólisis depende de la dosis. En un estudio clínico (EXCEL) en el que los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan, hubo un caso de miopatía en 4933 pacientes que fueron asignados al azar a lovastatina 20-40 mg diarios durante 48 semanas y 4 asignados al azar a 80 en 1649 pacientes mg diariamente.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune asociada con estatina. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y aumento de la creatinasa sérica, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; biopsia muscular con miopatía necrotizante sin inflamación significativa; Mejora con inmunosupresores.
Todos los pacientes, quienes comienzan la terapia con Su Xin o cuya dosis aumenta con Su Xin, debe ser informado y preguntado sobre el riesgo de miopatía, dolor muscular inexplicable, - Informe sensibilidad o debilidad de inmediato, especialmente si está acompañado de malestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después de suspender Su Xin. La terapia con Su Xin debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. en la mayoría de los casos, los síntomas musculares y las elevaciones de la polla se han resuelto si el tratamiento se detiene de inmediato. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan o aumentan la terapia con Su Xin, pero no hay certeza de que dicha monitorización prevenga la miopatía.
Muchos de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis durante la terapia con lovastatina generalmente tenían antecedentes médicos complicados, incluida la insuficiencia renal, como resultado de la diabetes mellitus a largo plazo. Dichos pacientes deben ser monitoreados más de cerca. La terapia con Su Xin debe suspenderse si se producen niveles de CPK significativamente aumentados o se diagnostica o sospecha miopatía. La terapia con Su Xin también debe suspenderse temporalmente en pacientes con una enfermedad aguda o grave predispuesta al desarrollo de insuficiencia renal después de la rabdomiólisis, p., sepsis; Hipotensión; cirugía mayor; trauma; desequilibrio metabólico, endocrino o electrolítico severo; o epilepsia no controlada.
El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de lovastatina con lo siguiente:
Fuertes inhibidores de CYP3A4: Al igual que varios otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la lovastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden aumentar los niveles plasmáticos de lovastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, el antibiótico cetolid telitromicina, los inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir o la antidepresiva nefazodona. La combinación de estos medicamentos con lovastatina está contraindicada. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, la terapia con lovastatina debe suspenderse durante el tratamiento (ver CONTRAINDICACIONES; PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL).
Gemfibrozil: Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con gemfibrozilo.
Otros medicamentos hipolipemiantes (otros fibratos o ≥ 1 g / día de niacina): Se debe tener precaución al recetar otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina, ya que estos medicamentos pueden causar miopatía cuando se administran solos. El uso de cambios adicionales en los niveles de lípidos a través del uso combinado de lovastatina con otros fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales de estas combinaciones.
Ciclosporina: Se debe evitar el uso de lovastatina con ciclosporina.
Danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo con dosis más altas de lovastatina: la dosis de lovastatina no debe exceder los 20 mg diarios en pacientes que reciben danazol, diltiazem, dronedaron o medicación verapamilo. Los beneficios de usar lovastatina en pacientes que reciben danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo deben considerarse cuidadosamente contra los riesgos de estas combinaciones.
Amiodarona: la dosis de lovastatina no debe exceder los 40 mg diarios en pacientes que reciben medicación con amiodarona. Se debe evitar el uso combinado de lovastatina en dosis superiores a 40 mg diarios con amiodarona a menos que el uso clínico pueda superar el mayor riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta cuando se usa amiodarona al mismo tiempo que dosis más altas de un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Colquicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con el uso concomitante de lovastatina con colchicina, y se debe tener precaución al recetar lovastatina con colchicina (ver PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL ).
Ranolazina: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse mediante la administración concomitante de ranolazina. Se puede considerar el ajuste de la dosis de lovastatina durante la administración conjunta con ranolazina.
Las recomendaciones de prescripción para sustancias de interacción se resumen en la Tabla VII (ver también FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética; PRECAUCIONES : Interacciones con productos básicos; DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Tabla VII: Interacciones farmacológicas relacionadas con un mayor riesgo de miopatía / rabdomiólisis
| Sustancias interactivas | Recomendaciones de prescripción |
| Fuertes inhibidores de CYP3A4, por ejemplo, máx Los aumentos persistentes (a más de tres veces el límite superior del valor normal) de las transaminasas séricas ocurrieron en el 1.9% de los pacientes adultos que recibieron lovastatina en ensayos clínicos tempranos durante al menos un año (ver EFECTOS NEB). Si el medicamento fue interrumpido o descontinuado en estos pacientes, los niveles de transaminasas generalmente se redujeron lentamente a los niveles previos al tratamiento. Los aumentos generalmente ocurrieron de 3 a 12 meses después del inicio de la terapia con lovastatina y no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) Fraude la incidencia de aumentos persistentes en las transaminasas séricas durante 48 semanas 0.1% para placebo, 0.1% a 20 mg / día, 0.9% a 40 mg / día y 1.5% en 80 mg / día en pacientes con lovastatina. Sin embargo, la experiencia posterior a la comercialización con Su Xin rara vez ha informado enfermedad hepática sintomática en todas las dosis (ver EFECTOS ADVERSOS). En AFCAPS / TexCAPS, el número de participantes con aumentos sucesivos de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartataminotransferasa (ast) (> 3 veces el límite superior de la normalidad), durante una mediana de la diferencia de seguimiento de 5.1 años no significativamente entre Su Xin y el grupo placebo (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). La dosis inicial de fraude Su Xin 20 mg / día; El 50% de los participantes tratados con Su Xin fueron titulados a 40 mg / día en la semana 18. De los 18 participantes en Su Xin con alturas sucesivas de ALT o AST, se produjeron 11 (0.7%) aumentos en los participantes que recibieron 20 mg / día, mientras que se produjeron 7 (0.4%) aumentos en los participantes que fueron titulados a 40 mg / día. El aumento de las transaminasas resultó en la interrupción de 6 (0.2%) participantes en la terapia en el grupo Su Xin (n = 3,304) y 4 (0.1%) en el grupo placebo (n = 3,301). Se recomienda realizar pruebas de enzimas hepáticas antes de comenzar la terapia con Su Xin y repetirlas clínicamente indicadas. Ha habido informes poco frecuentes de postcomercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida la lovastatina, en ingresos. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y / o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Su Xin, interrumpa la terapia de inmediato. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Su Xin. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades significativas de alcohol y / o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones inexplicables de la transaminasa son contraindicaciones para el uso de lovastatina. Al igual que con otros agentes hipolipemiantes, se han informado aumentos moderados en las transaminasas séricas (menos de tres veces el límite superior del valor normal) después de la terapia con Su Xin (ver EFECTOS ADVERSOS). Estos cambios ocurrieron poco después de comenzar la terapia con Su Xin, a menudo fueron temporales, no involucraron síntomas y no fue necesaria la interrupción del tratamiento. PRECAUCIONESgeneralLa lovastatina puede aumentar los niveles de creatina fosfoquinasa y transaminasa (ver ADVERTENCIAS y EFECTOS ADVERSOS). Esto debe tenerse en cuenta al diagnosticar el dolor en los senos en un paciente que recibe lovastatina. Hipercolesterolemia familiar homocigóticaSu Xin es menos efectivo en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica rara, posiblemente porque estos pacientes no tienen receptores LDL funcionales. Su Xin parece estar aumentando las transaminasas séricas en estos pacientes homocigotos (ver EFECTOS ADVERSOS). Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidadEn un estudio de carcinógeno de 21 meses en ratones, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinoma hepatocelular y adenoma en hombres y mujeres a 500 mg / kg / día. Esta dosis resultó en 3 a 4 veces la exposición total al fármaco plasmático de la persona que recibió la dosis más alta recomendada de lovastatina (la exposición al fármaco se midió como actividad inhibidora total de la HMG-CoA reductasa en el plasma extraído). No se observaron aumentos de tumores a 20 y 100 mg / kg / día, dosis que produjeron exposiciones a fármacos de 0.3 a 2 veces más altas que en humanos a la dosis de 80 mg / día. Se observó un aumento estadísticamente significativo en los adenomas pulmonares en ratones hembras con una exposición aproximadamente 4 veces a medicamentos humanos. (Aunque los ratones recibieron la dosis humana [HD] en mg / kg de peso corporal 300 veces, los niveles plasmáticos de actividad inhibitoria total en ratones fueron solo cuatro veces más altos que en las personas que recibieron 80 mg de Su Xin.) Hubo un aumento en la incidencia de papilomas en la mucosa no seca del estómago de los ratones, comenzando con una exposición humana de 1 a 2 veces. La mucosa glandular no se vio afectada. El estómago humano contiene solo mucosa glandular. En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, hubo una relación de reacción de dosis positiva para la carcinogenicidad hepatocelular en hombres en exposiciones a medicamentos entre 2 y 7 veces la exposición humana a 80 mg / día (las dosis en ratas fueron 5, 30 y 180 mg / kg / día). Una mayor incidencia de neoplasias tiroideas en ratas parece ser una reacción observada en otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Se usó un medicamento químicamente similar en esta clase en ratones durante 72 semanas a las 25, 100 y 400 mg / kg de peso corporal administrado, lo que condujo a niveles medios de fármaco en suero, los aproximadamente 3 -, Fueron 15 y 33 veces más altos que la concentración media del fármaco sérico humano (como una actividad inhibitoria total) después de una dosis oral de 40 mg. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en mujeres con dosis altas y en mujeres con dosis medias y altas |
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