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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 12.03.2022
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La terapia con gengxian debe ser parte de una intervención con múltiples factores de riesgo en personas con dislipidemia que corren el riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica. Además de una dieta limitada a ácidos grasos saturados y colesterol, Gengxian debe usarse como parte de una estrategia de tratamiento para reducir el total de C y LDL-C a los valores objetivo si la dieta y otras medidas no farmacológicas por sí solas fueran insuficientes para reducir el riesgo.
Prevención primaria de la enfermedad coronaria
En personas sin enfermedad cardiovascular sintomática, C total y LDL-C promedio a moderadamente aumentados y HDL-C por debajo del promedio, Gengxian está indicado para reducir el riesgo de:
- Infarto de miocardio
- Angina inestable
- Proceso de revascularización coronaria (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos).
Enfermedad de la arteria coronaria
Gengxian está indicado para retrasar la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria como parte de una estrategia de tratamiento para reducir el total de C y LDL-C a los valores objetivo.
Hipercolesterolemia
La terapia con agentes que cambian los lípidos debe ser parte de una intervención con varios factores de riesgo en personas que tienen un riesgo significativamente mayor de enfermedades vasculares ateroscleróticas debido a la hipercolesterolemia. Gengxian es un suplemento de la dieta para reducir el aumento de los niveles generales de C y LDL C en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa y IIb2) indicó si la respuesta fue insuficiente en una dieta limitada a grasas saturadas y colesterol y otras medidas no farmacológicas por sí solas.
Adolescentes Pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
Gengxian está indicado como un suplemento dietético para reducir los niveles generales de C, LDL-C y apolipoproteína B en adolescentes, niños y niñas que tienen al menos un año después de la menarquia, 10-17 años, con heFH si los siguientes resultados están disponibles después de un estudio adecuado de terapia dietética :
1). LDL-C permanece> 189 mg / dL o
Tipo | Lipoproteína elevada | Elevaciones lipídicas | |
mayor | menor | ||
I | quilomicrones | TG | ↑ → C |
Yo Ia | LDL | C | – |
I Ib | LDL, VLDL) | C | TG |
III (raro) | IDL | C / TG | – |
IV | VLDL | TG | ↑ → C |
V (raro) | Cilomicrones, VLDL | TG | ↑ → C |
IDL = lipoproteína de densidad intermedia. |
2do. LDL-C permanece> 160 mg / dL y:
- hay antecedentes familiares positivos de enfermedad cardiovascular prematura o
- otros dos o más factores de riesgo de ECV están presentes en los adolescentes
Recomendaciones generales
Antes de comenzar la terapia con lovastatina, causas secundarias de hipercolesterolemia (p. Ej. se debe excluir la diabetes mellitus mal controlada, el hipotiroidismo, el síndrome nefrótico, la disproteinemia, la enfermedad hepática obstructiva, otras terapias farmacológicas, el alcoholismo) y se debe realizar un perfil lipídico para medir el total de C, HDL-C y TG. Para pacientes con TG inferior a 400 mg / dL (<4.5 mmol / L), LDL-C puede estimarse utilizando la siguiente ecuación:
LDL-C = C total - [0.2 × (TG) + HDL-C]
Para niveles de TG> 400 mg / dL (> 4.5 mmol / L), esta ecuación es menos precisa y las concentraciones de LDL-C deben determinarse por ultracentrifugación. En pacientes hipertrigliceridemicos, LDL-C puede ser bajo o normal a pesar del aumento de C total
Max. Otros prefieren usar medicamentos que modifiquen principalmente los triglicéridos y HDL-C, p., Ácido nicotínico o fibrato. El juicio clínico también puede requerir un cambio en la terapia farmacológica en esta subcategoría.
& Daga; & Daga; & Daga; Casi todas las personas con un factor de riesgo 0-1 tienen un riesgo de 10 años <10%; por lo tanto, no se requiere una evaluación de riesgo de 10 años para las personas con un factor de riesgo 0-1.
Después de alcanzar el objetivo LDL-C, si el TG todavía es ≥ 200 mg / dL, no HDL-C (C total menos HDLC) se convierte en un objetivo de terapia secundaria. Los objetivos no HDL-C se establecen 30 mg / dL más altos que los objetivos LDL-C para cada categoría de riesgo.
En el momento de la hospitalización para un evento coronario agudo, se puede considerar iniciar la terapia farmacológica al momento del alta si el LDL-C es de 130 mg / dL (ver Directrices de NCEP anteriores).
Debido a que el objetivo del tratamiento es reducir el LDL-C, el NCEP recomienda usar los niveles de LDL-C para iniciar y evaluar la respuesta al tratamiento. Solo si los niveles de LDL-C no están disponibles, se debe usar el C total para controlar la terapia.
Aunque Gengxian puede ser útil, para reducir el aumento de los niveles de LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia combinadas, donde la hipercolesterolemia es la anomalía principal (Hiperlipoproteinemia tipo IIb) No ha sido examinado en condiciones, en el que la anomalía principal es un aumento de los quilomicrones, VLDL o IDL es (es decir, hiperlipoproteinemia tipo I, III, IV o V).2 La clasificación NCEP de los niveles de colesterol en pacientes pediátricos con hipercolesterolemia o enfermedad cardiovascular prematura en la historia familiar se resume a continuación:
Categoría | C total (mg / dL) | LDL-C (mg / dL) |
Aceptable | <170 | <110 |
Borderline | 170-199 | 110-129 |
Alto | & ge; 200 | ≥ 130 |
Los niños tratados con lovastatina en la adolescencia deben ser reevaluados en la edad adulta y se deben realizar cambios en su régimen de reducción del colesterol para lograr los objetivos de los adultos para LDL-C
El paciente debe seguir una dieta estándar para reducir el colesterol antes de tomar Gengxian y debe continuar esta dieta durante el tratamiento con Gengxian (ver Pautas de tratamiento de NCEP para detalles sobre la terapia de dieta). Gengxian debe administrarse con comidas.
Pacientes adultos
La dosis inicial recomendada habitual es de 20 mg una vez al día para la cena. El rango de dosis recomendado de lovastatina es de 10-80 mg / día en dosis únicas o dos parciales; la dosis máxima recomendada es de 80 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo terapéutico recomendado (ver Directrices de NCEP y FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Pacientes que necesitan una reducción de LDLC del 20% o más para lograr su objetivo (ver INDICACIONES y APLICACIÓN) debe comenzar con 20 mg / día de gengxiano. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones menores. Los ajustes deben hacerse a intervalos de 4 semanas o más. La dosis de 10 mg se proporciona solo con fines informativos. Aunque las tabletas de lovastatina de 10 mg están disponibles en el mercado, Gengxian ya no se comercializa a 10 mg.
Los niveles de colesterol deben controlarse regularmente y se debe considerar reducir la dosis de Gengxian si los niveles de colesterol caen significativamente por debajo del rango objetivo.
Dosis en pacientes que toman danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo
En pacientes que toman danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo al mismo tiempo que lovastatina, la terapia debe comenzar con 10 mg de lovastatina y no exceder los 20 mg / día (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética, ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis, PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Otras interacciones farmacológicasB>).
Dosificación en pacientes con amiodarona
En pacientes que toman amiodarona al mismo tiempo que Gengxian, la dosis no debe exceder los 40 mg / día (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Otras interacciones farmacológicas).
Pacientes adolescentes (10-17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
El rango de dosis recomendado de lovastatina es de 10-40 mg / día; La dosis máxima recomendada es de 40 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo terapéutico recomendado (ver Pautas del panel pediátrico de NCEP4, FARMACOLOGÍA CLÍNICA y INDICACIONES y APLICACIÓN). Los pacientes que necesitan una reducción de LDL-C del 20% o más para lograr su objetivo deben comenzar con 20 mg / día de Gengxian. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones menores. Los ajustes deben hacerse a intervalos de 4 semanas o más.
Terapia simultánea para reducir los lípidos
El gengxiano es efectivo solo o cuando se usa concomitantemente con residuos de ácido biliar (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL).
Dosis en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), los aumentos de dosis superiores a 20 mg / día deben pesarse cuidadosamente y, si es necesario, realizarse con cuidado (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.
Enfermedad hepática activa o aumentos persistentes inexplicables en las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIAS).
Uso simultáneo con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej. itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Embarazo y lactancia (ver PRECAUCIONES, Embarazo y madres lactantes). La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco efecto sobre el resultado de la terapia a largo plazo para la hipercolesterolemia primaria. Además, el colesterol y otros productos de la vía de biosíntesis de colesterol son componentes esenciales para el desarrollo del feto, incluida la síntesis de esteroides y membranas celulares. Debido a la capacidad de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa como Gengxian para reducir la síntesis de colesterol y posiblemente otros productos de la vía de biosíntesis de colesterol, Gengxian está contraindicado durante el embarazo y en madres lactantes. Gengxian solo debe administrarse a mujeres en edad fértil si es muy poco probable que tales pacientes queden embarazadas. Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, Gengxian debe suspenderse inmediatamente y la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto (ver PRECAUCIONES, Embarazo).
WARNHINWEISE
Myopathie / Rhabdomyolyse
Lovastatin verursacht wie andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche mit kreatinkinase (CK) über dem zehnfachen der Obergrenze des normalwerts (ULN) manifestiert. Die Myopathie hat manchmal die form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer myoglobinurie, und seltene Todesfälle sind aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie wird durch hohe HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität im plasma erhöht.
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studie (EXCEL), in der Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Medikamente ausgeschlossen wurden, gab es einen Fall von Myopathie bei 4933 Patienten, die 48 Wochen lang randomisiert zu lovastatin 20 - 40 mg täglich und 4 bei 1649 Patienten randomisiert zu 80 mg täglich.
Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmunmyopathie, die mit statin assoziiert ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte serumkreatinkinase, die trotz absetzen der statinbehandlung bestehen bleiben; muskelbiopsie mit nekrotisierender Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.
Alle Patienten, die eine Therapie mit Gengxian beginnen oder deren Dosis von Gengxian erhöht wird, sollten auf das Risiko einer Myopathie hingewiesen und aufgefordert werden, unerklärliche Muskelschmerzen, - Zärtlichkeit oder-Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn muskelzeichen und-Symptome nach absetzen von Gengxian anhalten. Die Gengxian-Therapie sollte sofort abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. in den meisten Fällen wurden muskelsymptome und ck-Erhöhungen behoben, wenn die Behandlung umgehend abgebrochen wurde. Periodische CK-Bestimmungen können bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Therapie mit Gengxian beginnen oder deren Dosis erhöht wird, es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche überwachung eine Myopathie verhindert.
Viele der Patienten, die bei der Therapie mit lovastatin eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichten, einschließlich Niereninsuffizienz in der Regel als Folge eines langjährigen diabetes mellitus. Solche Patienten müssen genauer überwacht werden. Die Gengxian-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die Gengxian-Therapie sollte auch bei Patienten mit einer akuten oder schweren Erkrankung, die für die Entwicklung eines Nierenversagens nach Rhabdomyolyse prädisponiert, vorübergehend zurückgehalten werden, e.g., sepsis; Hypotonie; größere Operation; trauma; schwere Stoffwechsel -, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.
das Risiko einer Myopathie / Rhabdomyolyse wird durch gleichzeitige Anwendung von lovastatin mit folgendem erhöht:
Starke Inhibitoren von CYP3A4: Lovastatin ist wie mehrere andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase ein Substrat von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können die Plasmaspiegel von lovastatin erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol, Voriconazol, die Makrolid-Antibiotika erythromycin und clarithromycin, das ketolid-Antibiotikum telithromycin, HIV-Proteasehemmer, boceprevir, telaprevir oder das Antidepressivum Nefazodon. Die Kombination dieser Medikamente mit lovastatin ist kontraindiziert. Wenn eine kurzzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Hemmern unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit lovastatin im Verlauf der Behandlung ausgesetzt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN; VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).
Gemfibrozil: die kombinierte Anwendung von lovastatin mit gemfibrozil sollte vermieden werden.
Andere lipidsenkende Arzneimittel (andere Fibrate oder ≥ 1 g/Tag niacin): bei der Verschreibung anderer Fibrate oder lipidsenkender Dosen (≥ 1 g/Tag) von niacin mit lovastatin ist Vorsicht geboten, da diese Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung Myopathie verursachen können. Der nutzen weiterer Veränderungen der lipidspiegel durch die kombinierte Anwendung von lovastatin mit anderen fibraten oder niacin sollte sorgfältig gegen die potenziellen Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.
Cyclosporin: die Anwendung von lovastatin mit Cyclosporin sollte vermieden werden.
Danazol, diltiazem, Dronedaron oder verapamil mit höheren lovastatin-Dosen: die lovastatin-Dosis sollte bei Patienten, die gleichzeitig Medikamente mit danazol, diltiazem, Dronedaron oder verapamil erhalten, 20 mg täglich nicht überschreiten. Die Vorteile der Anwendung von lovastatin bei Patienten, die danazol, diltiazem, Dronedaron oder verapamil erhalten, sollten sorgfältig gegen die Risiken dieser Kombinationen abgewogen werden.
Amiodaron: die lovastatin-Dosis sollte bei Patienten, die gleichzeitig eine Medikation mit Amiodaron erhalten, 40 mg täglich nicht überschreiten. Die kombinierte Anwendung von lovastatin in Dosen von mehr als 40 mg täglich mit Amiodaron sollte vermieden werden, es sei denn, der klinische nutzen überwiegt wahrscheinlich das erhöhte Risiko einer Myopathie. Das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Amiodaron gleichzeitig mit höheren Dosen eines eng verwandten Mitglieds der HMG-CoA-Reduktase-inhibitorklasse angewendet wird.
Colchicin: Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei gleichzeitiger Anwendung von lovastatin mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von lovastatin mit Colchicin ist Vorsicht geboten (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN ).
Ranolazin: das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, kann durch gleichzeitige Verabreichung von ranolazin erhöht werden. Eine Dosisanpassung von lovastatin kann während der koadministration mit ranolazin in Betracht gezogen werden.
Verschreibungsempfehlungen für wechselwirkstoffe sind in Tabelle VII zusammengefasst (siehe auch KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik; VORSICHTSMAßNAHMEN: Wechselwirkungen mit ARZNEIMITTELN; DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
Tabelle VII: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang Mit Erhöhtem Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse
Wechselwirkstoffe | Verschreibungsempfehlungen |
Starke CYP3A4-Inhibitoren, e.g.max Anhaltende Erhöhungen (auf mehr als das dreifache der Obergrenze des normalwerts) der serumtransaminasen traten bei 1 auf.9% der Erwachsenen Patienten, die lovastatin in frühen klinischen Studien mindestens ein Jahr lang erhielten (siehe NEBENWIRKUNGEN). Wenn das Medikament bei diesen Patienten unterbrochen oder abgesetzt wurde, fielen die transaminasespiegel normalerweise langsam auf vorbehandlungswerte. Die Erhöhungen traten normalerweise 3 bis 12 Monate nach Beginn der Therapie mit lovastatin auf und waren nicht mit Gelbsucht oder anderen klinischen Anzeichen oder Symptomen verbunden. Es gab keine Hinweise auf überempfindlichkeit. In der EXCEL-Studie (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien) Betrug die Inzidenz Persistierender Erhöhungen der serumtransaminasen über 48 Wochen 0.1% für placebo, 0.1% bei 20 mg/Tag, 0.9% bei 40 mg/Tag, und 1.5% bei 80 mg / Tag bei Patienten unter lovastatin. In der post-marketing-Erfahrung mit Gengxian wurde jedoch selten über eine symptomatische Lebererkrankung bei allen Dosierungen berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN). In AFCAPS / TexCAPS die Anzahl der Teilnehmer mit aufeinanderfolgenden Erhöhungen der Alaninaminotransferase (ALT) oder aspartataminotransferase (ast) (> 3 mal die Obere Grenze der normalen), über einen median von 5.1-jähriges follow-up Unterschied sich nicht signifikant zwischen der Gengxian-und der placebo-Gruppe (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). Die Anfangsdosis von Gengxian Betrug 20 mg / Tag; 50% der mit Gengxian behandelten Teilnehmer wurden in Woche 18 auf 40 mg/Tag titriert. Von den 18 Teilnehmern auf Gengxian mit aufeinanderfolgenden Höhen von ALT oder AST, 11 (0.7%) Erhöhungen traten bei Teilnehmern auf, die 20 mg/Tag Einnahmen, während 7 (0.4%) Erhöhungen traten bei Teilnehmern auf, die auf 40 mg/Tag titriert waren. Erhöhte Transaminasen führten zum absetzen von 6 (0.2%) Teilnehmer der Therapie in der Gengxian-Gruppe (n=3,304) und 4 (0.1%) in der placebo-Gruppe (n=3,301). Es wird empfohlen, leberenzymtests vor Beginn der Therapie mit Gengxian durchzuführen und klinisch indiziert zu wiederholen. Es gab seltene postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich lovastatin, Einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Gengxian eine schwere leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht Auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine Alternative ätiologie gefunden wird, starten Sie Gengxian nicht neu. Das Medikament sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte haben. Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von lovastatin. Wie bei anderen lipidsenkern wurden nach Therapie mit Gengxian moderate (weniger als das dreifache der Obergrenze des normalwerts) Erhöhungen der serumtransaminasen berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN). Diese Veränderungen traten kurz nach Beginn der Therapie mit Gengxian auf, waren oft vorübergehend, gingen mit keinen Symptomen einher und eine Unterbrechung der Behandlung war nicht erforderlich. VORSICHTSMAßNAHMENallgemeinLovastatin kann den Kreatinphosphokinase-und transaminasespiegel erhöhen (siehe WARNHINWEISE und NEBENWIRKUNGEN). Dies sollte bei der Differentialdiagnose von Brustschmerzen bei einem Patienten unter Therapie mit lovastatin berücksichtigt werden. Homozygote Familiäre HypercholesterinämieGengxian ist bei Patienten mit der seltenen homozygoten familiären Hypercholesterinämie weniger wirksam, möglicherweise weil diese Patienten keine funktionellen LDL-Rezeptoren haben. Gengxian scheint bei diesen homozygoten Patienten eher serumtransaminasen zu erhöhen (siehe NEBENWIRKUNGEN). Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der FruchtbarkeitIn einer 21-monatigen Karzinogenen Studie an Mäusen gab es einen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen und adenomen bei Männern und Frauen bei 500 mg / kg / Tag. Diese Dosis führte zu einer 3-bis 4-fachen Gesamt-Plasma-arzneimittelexposition des Menschen, der die höchste empfohlene Dosis lovastatin erhielt (die arzneimittelexposition wurde als Gesamt-HMG-CoA-Reduktase-inhibitorische Aktivität im extrahierten plasma gemessen). Tumoranstiege wurden bei 20 und 100 mg/kg/Tag nicht beobachtet, Dosen, die arzneimittelexpositionen von 0 erzeugten.3 bis 2 mal so hoch wie beim Menschen bei der 80 mg / Tag Dosis. Ein statistisch signifikanter Anstieg der lungenadenome wurde bei weiblichen Mäusen bei etwa 4-facher Exposition gegenüber humanarzneimitteln beobachtet. (Obwohl Mäuse 300-mal die menschliche Dosis [HD] auf mg / kg Körpergewicht erhielten, waren die Plasmaspiegel der gesamten inhibitorischen Aktivität bei Mäusen nur viermal höher als bei Menschen, denen 80 mg gengx verabreicht wurden..) Es gab eine Zunahme der Inzidenz von papillomen in der nicht-drüsenschleimhaut des Magens von Mäusen, beginnend bei 1 bis 2-facher Exposition des Menschen. Die drüsenschleimhaut war nicht betroffen. Der menschliche Magen enthält nur drüsenschleimhaut. In einer 24-monatigen karzinogenitätsstudie an Ratten Bestand eine positive dosisreaktionsbeziehung für die hepatozelluläre Karzinogenität bei Männern bei arzneimittelexpositionen zwischen dem 2-bis 7-fachen der menschlichen Exposition bei 80 mg/Tag (Dosen bei Ratten waren 5, 30 und 180 mg/kg/Tag). Eine erhöhte Inzidenz von schilddrüsenneoplasmen bei Ratten scheint eine Reaktion zu sein, die bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beobachtet wurde. Ein chemisch ähnliches Medikament in dieser Klasse wurde Mäusen 72 Wochen lang bei 25, 100 und 400 mg / kg Körpergewicht verabreicht, was zu mittleren Serum-arzneimittelspiegeln führte, die ungefähr 3 -, 15-und 33-mal höher waren als die mittlere Konzentration des humanserum-Arzneimittels (als gesamthemmende Aktivität) nach einer oralen Dosis von 40 mg. Leberkarzinome waren bei Frauen mit hoher Dosis und Männern mit mittlerer und hoher Dosis signifikant erhöht, mit einer maximalen Inzidenz von 90 Prozent bei Männern. Die Inzidenz von adenomen der Leber war bei Frauen mit mittlerer und hoher Dosis signifikant erhöht. Die medikamentöse Behandlung erhöhte auch signifikant die Inzidenz von lungenadenomen bei Männern und Frauen mit mittlerer und hoher Dosis. Adenome der Baldriandrüse (eine Drüse des Auges von Nagetieren) waren bei hochdosierten Mäusen signifikant höher als bei Kontrollen. In einem mikrobiellen mutagentest mit mutierten Stämmen von Salmonella typhimurium mit oder ohne metabolische Aktivierung der Leber von Ratten oder Mäusen wurden keine Hinweise auf mutagenität beobachtet. Darüber hinaus keine Hinweise auf Schäden an genetischem material wurde erwähnt in einer in vitro alkaline elution assay mit Ratte oder Maus-Hepatozyten, eine V-79 säugetier-Zelle forward mutation Studie, ein in vitro - Chromosom aberration study in CHO-Zellen, oder ein in vivo chromosomenaberrations-assay im Knochenmark der Maus. Drogenbedingte Hodenatrophie, verminderte Spermatogenese, spermatozytäre degeneration und riesenzellbildung wurden bei Hunden ab 20 mg/kg/Tag beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurden mit einem anderen Medikament in dieser Klasse gesehen. In Studien mit lovastatin an Ratten wurden keine arzneimittelbedingten Wirkungen auf die Fertilität gefunden. In Studien mit einem ähnlichen Arzneimittel in dieser Klasse zeigte sich jedoch eine verminderte Fertilität bei männlichen Ratten, die 34 Wochen lang mit 25 mg/kg Körpergewicht behandelt wurden, obwohl dieser Effekt in einer nachfolgenden fertilitätsstudie nicht beobachtet wurde, wenn dieselbe Dosis 11 Wochen lang verabreicht wurde (der gesamte Zyklus der Spermatogenese, einschließlich der nebenhodenreifung). Bei Ratten, die mit demselben Reduktase-inhibitor bei 180 mg/kg/Tag behandelt wurden, wurde eine samenkaninchendegeneration (Nekrose und Verlust des spermatogenen Epithels) beobachtet. In den Hoden von Ratten beider Studien wurden keine mikroskopischen Veränderungen beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unklar. SchwangerschaftSchwangerschaft Kategorie XSiehe KONTRAINDIKATIONEN. Sicherheit bei schwangeren Frauen wurde nicht nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass Lovastatin bei Nachkommen schwangerer Mäuse und Ratten, die während der Schwangerschaft mit 80 mg/kg/Tag dosiert wurden, skelettfehlbildungen hervorruft (betroffene mäuseföten/Gesamt: 8/307 im Vergleich zu 4/289 in der Kontrollgruppe; betroffene rattenföten/Gesamt: 6/324 im Vergleich zu 2/308 in der Kontrollgruppe). Weibliche Ratten, die vor der Paarung durch Schwangerschaft mit 80 mg/kg/Tag dosiert wurden, hatten auch Feten mit skelettfehlbildungen (betroffene Feten/Gesamt: 1/152 im Vergleich zu 0/171 in der Kontrollgruppe). Die 80 mg / kg / Tag Dosis bei Mäusen ist 7 mal die menschliche Dosis basierend auf Körperoberfläche und bei Ratten führt zu 5 mal die menschliche Exposition basierend auf der AUC. Bei schwangeren Ratten, die Dosen von 2, 20 oder 200 mg/kg/Tag erhielten und während der Stillzeit behandelt wurden, wurden folgende Wirkungen beobachtet: neugeborenensterblichkeit (4.1%, 3.5% bzw. 46% im Vergleich zu 0.6% in der Kontrollgruppe), verringertes pup-Körpergewicht während der gesamten Laktation (bis zu 5%, 8% bzw. 38% unterhalb der Kontrolle), überzählige rippen bei Toten Welpen (betroffene Feten/Gesamt: 0/7, 1/17 bzw. 11/79 im Vergleich zu 0/5 in der Kontrollgruppe), Verzögerungen bei der Ossifikation bei Toten Welpen (betroffene Feten/Gesamt: 0/7, 0/17 bzw. 1/79 im Vergleich zu 0/5 in der Kontrollgruppe) und Verzögerungen bei der pup-Entwicklung (Verzögerungen beim auftreten eines auditorischen Reaktion bei 200 mg/kg/Tag und freifallreflexe bei 20 und 200 mg/kg/Tag). Die direkte Dosierung von Neugeborenen Ratten durch subkutane Injektion mit 10 mg/kg / Tag der offenen hydroxyacid-form von lovastatin führte bei weiblichen Ratten zu einem verzögerten passiven vermeidungslernen (Mittelwert von 8.3 versuche nach Kriterium, verglichen mit 7.3 und 6.4 bei unbehandelten und fahrzeugbehandelten Kontrollen; keine Auswirkungen auf die retention 1 Woche später) bei Exposition 4 mal die menschliche systemische Exposition bei 80 mg / Tag basierend auf AUC. Bei männlichen Ratten wurde keine Wirkung beobachtet. Es wurden keine Anzeichen von Missbildungen beobachtet, wenn schwangeren Kaninchen 5 mg/kg/Tag (Dosen entsprechend einer menschlichen Dosis von 80 mg/Tag basierend auf der Körperoberfläche) oder eine mütterlich toxische Dosis von 15 mg/kg/Tag (3-fache der menschlichen Dosis von 80 mg/Tag basierend auf der Körperoberfläche) verabreicht wurden). Seltene klinische Berichte über angeborene Anomalien nach intrauteriner Exposition gegenüber HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurden erhalten. In einer Analyse3 von mehr als 200 prospektiv folgenden Schwangerschaften, die während des ersten Trimesters Gengxian oder einem anderen eng verwandten HMG-CoA-Reduktase-inhibitor ausgesetzt waren, war die Inzidenz angeborener Anomalien jedoch vergleichbar mit der in der Allgemeinbevölkerung. Diese Anzahl von Schwangerschaften reichte aus, um einen dreifachen oder größeren Anstieg angeborener Anomalien gegenüber der hintergrundinzidenz auszuschließen. Die mütterliche Behandlung mit Gengxian kann die fetalen mevalonatspiegel senken, die eine Vorstufe der cholesterinbiosynthese darstellen. Atherosklerose ist ein chronischer Prozess, und normalerweise sollte das absetzen von lipidlösenden Medikamenten während der Schwangerschaft wenig Einfluss auf das langzeitrisiko haben, das mit primärer Hypercholesterinämie verbunden ist. Aus diesen Gründen sollte Gengxian nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden oder Schwanger werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Gengxian sollte Frauen mit gebärfähigem Potenzial nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten Schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Die Behandlung sollte sofort abgebrochen werden, sobald die Schwangerschaft erkannt wird. Stillende MütterEs ist nicht bekannt, ob lovastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels dieser Klasse in die Muttermilch des Menschen ausgeschieden wird und bei stillenden Säuglingen schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können, sollten Frauen, die Gengxian einnehmen, Ihre Säuglinge nicht stillen (siehe KONTRAINDIKATIONEN). Pädiatrische AnwendungSicherheit und Wirksamkeit bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heFH wurden in kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 48 Wochen bei Jugendlichen Jungen und in kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von 24 Wochen bei Mädchen, die mindestens 1 Jahr nach der menarche waren, bewertet. Patienten, die mit lovastatin behandelt wurden, hatten ein im Allgemeinen ähnliches unerwünschtes erfahrungsprofil wie Patienten, die mit placebo behandelt wurden. Dosen von mehr als 40 mg wurden in dieser population nicht untersucht. In diesen begrenzten kontrollierten Studien gab es keinen nachweisbaren Effekt auf das Wachstum oder die sexuelle Reifung bei Jugendlichen Jungen oder auf die menstruationszykluslänge bei Mädchen. Siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Klinische Studien bei Jugendlichen Patienten; NEBENWIRKUNGEN, Jugendliche Patienten; und DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Jugendliche PatientenKONTRAINDIKATIONEN und VORSICHTSMAßNAHMEN, Schwangerschaft). Lovastatin wurde nicht bei präpubertären Patienten oder Patienten unter 10 Jahren untersucht. Geriatrische AnwendungEine pharmakokinetische Studie mit lovastatin zeigte, dass der mittlere Plasmaspiegel der HMG-CoA-Reduktase-inhibitorischen Aktivität bei älteren Patienten zwischen 70-78 Jahren im Vergleich zu Patienten zwischen 18-30 Jahren um etwa 45% höher war; klinische studienerfahrungen bei älteren Menschen weisen jedoch darauf hin, dass eine Dosisanpassung auf der Grundlage dieses altersbedingten pharmakokinetischen Unterschieds nicht erforderlich ist.. In den beiden großen klinischen Studien, die mit lovastatin (EXCEL und AFCAPS/TexCAPS) durchgeführt wurden, waren 21% (3094/14850) der Patienten & ge; 65 Jahre alt. Die lipidsenkende Wirksamkeit mit lovastatin war bei älteren Patienten mindestens genauso groß wie bei jüngeren Patienten, und es gab keine Allgemeinen sicherheitsunterschiede über den Dosisbereich von 20 bis 80 mg/Tag (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE). |
Gengxian es generalmente bien tolerado; Los efectos secundarios fueron generalmente leves y temporales.
estudios clínicos de fase III
En ensayos clínicos controlados de fase III con 613 pacientes tratados con Gengxian, el perfil de experiencia indeseable fue similar al que se muestra a continuación para el estudio EXCEL de 8,245 pacientes (ver Estudio de evaluación clínica extendida de lovastatina [EXCEL]).
Se observó un aumento sostenido en las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIAS, Insuficiencia hepática). Alrededor del 11% de los pacientes tuvieron un aumento en los niveles de CK de al menos dos veces el valor normal en una o más ocasiones. Los valores correspondientes para las capas de colestiramina del agente de control al 9 por ciento. Esto se debió a la fracción no cardíaca de CK. A veces se ha informado un fuerte aumento en CK (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Evaluación clínica extendida del estudio de Lovastatina (EXCEL)
Gengxian se comparó con placebo en el estudio EXCEL aleatorizado, doble ciego, paralelo de 48 semanas en 8.245 pacientes con hipercolesterolemia (total-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]). Las experiencias clínicas adversas que pueden, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco se han informado en ≥ 1% de un grupo de tratamiento se enumeran en la tabla a continuación. Bajo ninguna circunstancia la incidencia de drogas y placebo fue estadísticamente diferente.
Placebo (N = 1663)% | Gengxian 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Gengxian 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Gengxian 20 mg b.ich.d. (N = 1646)% | Gengxian 40 mg b.ich.d. (N = 1649)% | |
Cuerpo en su conjunto | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
< | |||||
Dolor abdominal | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Estreñimiento | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulencia | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Náuseas | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Músculo | |||||
Calambres musculares | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sistema nervioso / psiquiatría | |||||
Mareo | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Dolor de cabeza | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Piel | |||||
Sarpullido | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sentidos especiales. | |||||
Ver borroso | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
A continuación se enumeran otros efectos secundarios clínicos que pueden, probablemente o definitivamente relacionados con el fármaco, en 0.5 a 1.0 por ciento de los pacientes en un grupo tratado con fármacos. En todos estos casos, la incidencia de medicamentos y placebo no fue estadísticamente diferente. Cuerpo en su conjunto: dolor en el pecho; Gastrointestinal: ácido abierto, boca seca, vómitos; Sistema musculoesquelético: dolor en las piernas, dolor en los hombros, artralgia; Sistema nervioso / psiquiatría: insomnio, parestesia; Piel: alopecia, picazón; Sentidos especiales: irritación ocular.
En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) El 4,6% de los pacientes tratados durante hasta 48 semanas fueron descontinuados debido a los efectos secundarios clínicos o de laboratorio que el examinador clasificó como posible, probable o definitivo en relación con la terapia con Gengxian. El valor del fraude grupal placebo 2.5%.
Estudio de prevención de la aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
En AFCAPS / TexCAPS (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) con 6.605 participantes tratados con 20-40 mg / día de Gengxian (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con Gengxian fue comparable al del grupo tratado con placebo durante una mediana de 5,1 años de seguimiento. Los efectos secundarios informados en AFCAPS / TexCAPS fueron similares a los de EXCEL (ver EFECTOS ADVERSOS, Evaluación clínica extendida del estudio de Lovastatina (EXCEL)).
Terapia de acompañamiento
En ensayos clínicos controlados en los que la lovastatina se administró conjuntamente con colestiramina, no se observaron efectos secundarios que sean característicos de este tratamiento simultáneo. Los efectos secundarios que ocurrieron se limitaron a los reportados previamente con lovastatina o colestiramina. Otros agentes hipolipemiantes no se han administrado conjuntamente con lovastatina durante ensayos clínicos controlados. Los datos preliminares sugieren que la adición de gemfibrozilo a la terapia con lovastatina no va de la mano con una mayor reducción de LDL-C que la lograda con lovastatina sola. En ensayos clínicos no controlados, la mayoría de los pacientes que desarrollaron miopatía recibieron terapia simultánea con ciclosporina, gemfibrozilo o niacina (ácido nicotínico). Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con ciclosporina o gemfibrozilo. Se debe tener precaución cuando se recetan otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Se han informado los siguientes efectos con medicamentos de esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación se han asociado necesariamente con la terapia con lovastatina.
Esqueleto: Calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiólisis, artralgia.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunocompetitiva asociada con estatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Neurológico : Disfunción de ciertos nervios cerebrales (incluidos cambios en el gusto, deterioro del movimiento extraocular, parálisis facial), temblor, mareos, parestesia, neuropatía periférica, paresia nerviosa periférica, trastornos mentales, ansiedad, insomnio, depresión.
Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej. pérdida de memoria, olvido, amnesia, trastornos de la memoria, confusión) relacionados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han informado para todas las estatinas. Los informes generalmente no son graves y reversibles después de la interrupción de la estatina con tiempos variables hasta los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Reacciones de hipersensibilidad : Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad obvio, que tiene una o más de las siguientes características: anafilaxia, Angioedema, síndrome eritematoso de lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, Vasculitis, púrpura, Trombocitopenia, Leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, Eosinofilia, artritis, Artralgia, Urticaria, Astenia, Fotosensibilidad, Fiebre, Escalofríos, Enjuague, Estar mal, Disnea, necrólisis epidérmica tóxica, Eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Gastrointestinal : Pancreatitis, hepatitis, incluyendo hepatitis crónicamente activa, ictericia colestática, cambio de hígado graso; y raramente cirrosis, necrosis hepática fulminante y hepatoma; Anorexia, vómitos, insuficiencia hepática mortal y no mortal.
Piel: Alopecia, prurito. Una variedad de cambios en la piel (p. Ej. Se han informado nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas).
Reproductivo : Ginecomastia, pérdida de libido, disfunción eréctil.
Ojo: progresión de cataratas (nubosidad de la línea), oftalmoplejia.
Anomalías de laboratorio
aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina y gamma; - glutamiltranspeptidasa y bilirrubina; disfunción tiroidea.
Pacientes adolescentes (de 10 a 17 años)
En un estudio controlado de 48 semanas en adolescentes, niños con heFH (n = 132) y un juicio controlado de 24 semanas en niñas, al menos 1 año después de la menarquia con heFH (n = 54) fueron tratados, fue el perfil de seguridad y tolerabilidad de los grupos tratados con Gengxian (10 a 40 mg diarios) generalmente similar al de los grupos tratados con placebo (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos en adolescentes Pacientes y PRECAUCIONES, Uso pediátrico).
Después de la administración oral de Gengxian a ratones, se observó la dosis letal media> 15 g / m².
Cinco voluntarios humanos sanos recibieron hasta 200 mg de lovastatina como una dosis única sin efectos secundarios clínicamente significativos. Se han informado algunos casos de sobredosis accidental; ningún paciente tuvo síntomas específicos y todos los pacientes se recuperaron sin consecuencias. La dosis máxima tomada es de 5-6 G
Hasta que haya más experiencia disponible, no se puede recomendar un tratamiento específico de una sobredosis con Gengxian.
La diálisis de la lovastatina y sus metabolitos en humanos es actualmente desconocida.
Dosificación en pacientes con amiodarona
En pacientes que toman amiodarona al mismo tiempo que Gengxian, la dosis no debe exceder los 40 mg / día (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL, Otras interacciones farmacológicas).
Pacientes adolescentes (10-17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
El rango de dosis recomendado de lovastatina es de 10-40 mg / día; La dosis máxima recomendada es de 40 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo terapéutico recomendado (ver Pautas del panel pediátrico de NCEP4, FARMACOLOGÍA CLÍNICA y INDICACIONES y APLICACIÓN). Los pacientes que necesitan una reducción de LDL-C del 20% o más para lograr su objetivo deben comenzar con 20 mg / día de Gengxian. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina para pacientes que requieren reducciones menores. Los ajustes deben hacerse a intervalos de 4 semanas o más.
Terapia simultánea para reducir los lípidos
El gengxiano es efectivo solo o cuando se usa concomitantemente con residuos de ácido biliar (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL).
Dosis en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min), los aumentos de dosis superiores a 20 mg / día deben pesarse cuidadosamente y, si es necesario, realizarse con cuidado (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
CÓMO ENTREGADO
No. 8123 - Gengxian tabletas 20 mg son tabletas octogonales azules, codifica MSD 731 en un lado y lisas en el otro. Se entregan de la siguiente manera:
NDC 0002-0731-61 usan botellas de 60.
No. 8124 - Gengxian tabletas 40 mg son tabletas octogonales verdes, codifica MSD 732 en un lado y liso en el otro. Se entregan de la siguiente manera:
NDC 0002-0732-61 usan botellas de 60.
Almacenamiento
Almacenar a 20-25 ° C (68-77 ° F). Las tabletas de Gengxian deben protegerse de la luz y almacenarse en un recipiente bien cerrado y resistente a la luz.
REFERENCIAS
2 Clasificación de hiperlipoproteinemia
4 Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP): Aspectos destacados del informe del panel de expertos sobre colesterol en la sangre en niños y adolescentes. Diatrica. 89 (3): 495-501. 1992.
Por: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, EE. UU. O Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canadá M8Z 2S6. Revisado: 10/2012
Efectos secundarios e interacciones farmacológicasEFECTOS ADVERSOS
Gengxian es generalmente bien tolerado; Los efectos secundarios fueron generalmente leves y temporales.
estudios clínicos de fase III
En ensayos clínicos controlados de fase III con 613 pacientes tratados con Gengxian, el perfil de experiencia indeseable fue similar al que se muestra a continuación para el estudio EXCEL de 8,245 pacientes (ver Estudio de evaluación clínica extendida de lovastatina [EXCEL]).
Se observó un aumento sostenido en las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIAS, Insuficiencia hepática). Alrededor del 11% de los pacientes tuvieron un aumento en los niveles de CK de al menos dos veces el valor normal en una o más ocasiones. Los valores correspondientes para las capas de colestiramina del agente de control al 9 por ciento. Esto se debió a la fracción no cardíaca de CK. A veces se ha informado un fuerte aumento en CK (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Evaluación clínica extendida del estudio de Lovastatina (EXCEL)
Gengxian se comparó con placebo en el estudio EXCEL aleatorizado, doble ciego, paralelo de 48 semanas en 8.245 pacientes con hipercolesterolemia (total-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]). Las experiencias clínicas adversas que pueden, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco se han informado en ≥ 1% de un grupo de tratamiento se enumeran en la tabla a continuación. Bajo ninguna circunstancia la incidencia de drogas y placebo fue estadísticamente diferente.
Placebo (N = 1663)% | Gengxian 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | Gengxian 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Gengxian 20 mg b.ich.d. (N = 1646)% | Gengxian 40 mg b.ich.d. (N = 1649)% | |
Cuerpo en su conjunto | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
< | |||||
Dolor abdominal | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Estreñimiento | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulencia | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Náuseas | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Músculo | |||||
Calambres musculares | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sistema nervioso / psiquiatría | |||||
Mareo | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Dolor de cabeza | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Piel | |||||
Sarpullido | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sentidos especiales. | |||||
Ver borroso | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
A continuación se enumeran otros efectos secundarios clínicos que pueden, probablemente o definitivamente relacionados con el fármaco, en 0.5 a 1.0 por ciento de los pacientes en un grupo tratado con fármacos. En todos estos casos, la incidencia de medicamentos y placebo no fue estadísticamente diferente. Cuerpo en su conjunto: dolor en el pecho; Gastrointestinal: ácido abierto, boca seca, vómitos; Sistema musculoesquelético: dolor en las piernas, dolor en los hombros, artralgia; Sistema nervioso / psiquiatría: insomnio, parestesia; Piel: alopecia, picazón; Sentidos especiales: irritación ocular.
En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) El 4,6% de los pacientes tratados durante hasta 48 semanas fueron descontinuados debido a los efectos secundarios clínicos o de laboratorio que el examinador clasificó como posible, probable o definitivo en relación con la terapia con Gengxian. El valor del fraude grupal placebo 2.5%.
Estudio de prevención de la aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea / Texas (AFCAPS / TexCAPS)
En AFCAPS / TexCAPS (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) con 6.605 participantes tratados con 20-40 mg / día de Gengxian (n = 3.304) o placebo (n = 3.301), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con Gengxian fue comparable al del grupo tratado con placebo durante una mediana de 5,1 años de seguimiento. Los efectos secundarios informados en AFCAPS / TexCAPS fueron similares a los de EXCEL (ver EFECTOS ADVERSOS, Evaluación clínica extendida del estudio de Lovastatina (EXCEL)).
Terapia de acompañamiento
En ensayos clínicos controlados en los que la lovastatina se administró conjuntamente con colestiramina, no se observaron efectos secundarios que sean característicos de este tratamiento simultáneo. Los efectos secundarios que ocurrieron se limitaron a los reportados previamente con lovastatina o colestiramina. Otros agentes hipolipemiantes no se han administrado conjuntamente con lovastatina durante ensayos clínicos controlados. Los datos preliminares sugieren que la adición de gemfibrozilo a la terapia con lovastatina no va de la mano con una mayor reducción de LDL-C que la lograda con lovastatina sola. En ensayos clínicos no controlados, la mayoría de los pacientes que desarrollaron miopatía recibieron terapia simultánea con ciclosporina, gemfibrozilo o niacina (ácido nicotínico). Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con ciclosporina o gemfibrozilo. Se debe tener precaución cuando se recetan otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Se han informado los siguientes efectos con medicamentos de esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación se han asociado necesariamente con la terapia con lovastatina.
Esqueleto: Calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiólisis, artralgia.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunocompetitiva asociada con estatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Neurológico : Disfunción de ciertos nervios cerebrales (incluidos cambios en el gusto, deterioro del movimiento extraocular, parálisis facial), temblor, mareos, parestesia, neuropatía periférica, paresia nerviosa periférica, trastornos mentales, ansiedad, insomnio, depresión.
Ha habido informes poco frecuentes de deterioro cognitivo después de la comercialización (p. Ej. pérdida de memoria, olvido, amnesia, trastornos de la memoria, confusión) relacionados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han informado para todas las estatinas. Los informes generalmente no son graves y reversibles después de la interrupción de la estatina con tiempos variables hasta los síntomas (1 día a años) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Reacciones de hipersensibilidad : Raramente se ha informado un síndrome de hipersensibilidad obvio, que tiene una o más de las siguientes características: anafilaxia, Angioedema, síndrome eritematoso de lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, Vasculitis, púrpura, Trombocitopenia, Leucopenia, anemia hemolítica, ANA positivo, Aumento de ESR, Eosinofilia, artritis, Artralgia, Urticaria, Astenia, Fotosensibilidad, Fiebre, Escalofríos, Enjuague, Estar mal, Disnea, necrólisis epidérmica tóxica, Eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Gastrointestinal : Pancreatitis, hepatitis, incluyendo hepatitis crónicamente activa, ictericia colestática, cambio de hígado graso; y raramente cirrosis, necrosis hepática fulminante y hepatoma; Anorexia, vómitos, insuficiencia hepática mortal y no mortal.
Piel: Alopecia, prurito. Una variedad de cambios en la piel (p. Ej. Se han informado nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas).
Reproductivo : Ginecomastia, pérdida de libido, disfunción eréctil.
Ojo: progresión de cataratas (nubosidad de la línea), oftalmoplejia.
Anomalías de laboratorio
aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina y gamma; - glutamiltranspeptidasa y bilirrubina; disfunción tiroidea.
Pacientes adolescentes (de 10 a 17 años)
En un estudio controlado de 48 semanas en adolescentes, niños con heFH (n = 132) y un juicio controlado de 24 semanas en niñas, al menos 1 año después de la menarquia con heFH (n = 54) fueron tratados, fue el perfil de seguridad y tolerabilidad de los grupos tratados con Gengxian (10 a 40 mg diarios) generalmente similar al de los grupos tratados con placebo (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos en adolescentes Pacientes y PRECAUCIONES, Uso pediátrico).
Interacciones con productos básicos
Interacciones CYP3A4
La lovastatina es metabolizada por CYP3A4 pero no tiene actividad inhibitoria de CYP3A4; por lo tanto, no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por CYP3A4. Fuertes inhibidores de CYP3A4 (p. Ej., Itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona y eritromicina) y el jugo de toronja aumentan el riesgo de miopatía al reducir la eliminación de lovastatina. (Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis y FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética).
Interacciones Con medicamentos hipolipemiantes que solo pueden causar miopatía
El riesgo de miopatía también aumenta con los siguientes fármacos hipolipemiantes, que no son inhibidores potentes del CYP3A4, pero pueden causar miopatía si se administran solos.
ver ADVERTENCIA, miopatía / rabdomiólisis.
Gemfibrozil
Otros fibratos
Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g / día)
Otras interacciones farmacológicas
Ciclosporina: El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Danazol, Diltiazem, Dronedaron o Verapamil: El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo, especialmente en dosis más altas de lovastatina (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis; FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética / b>).
Amiodarona: el riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta si se usa amiodarona al mismo tiempo que un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ver ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis).
Anticoagulantes de cumarina: No se encontró ningún efecto sobre el tiempo de protrombina en un pequeño estudio clínico en el que se administró lovastatina a pacientes tratados con warfarina. Sin embargo, se descubrió que otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa hace que el tiempo de protrombina aumente en menos de dos segundos en voluntarios sanos que recibieron dosis bajas de warfarina. Además, se ha informado sangrado y / o aumento del tiempo de protrombina en algunos pacientes que toman anticoagulantes de cumarina al mismo tiempo que la lovastatina. Se recomienda que los pacientes que toman anticoagulantes determinen el tiempo de protrombina antes del inicio de la lovastatina y, a menudo, durante la terapia temprana para garantizar que no haya un cambio significativo en la apariencia del tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado un tiempo estable de protrombina, los tiempos de protrombina se pueden controlar a los intervalos que normalmente se recomiendan para pacientes con anticoagulantes de cumarina. Si se cambia la dosis de lovastatina, se debe repetir el mismo procedimiento. La terapia con lovastatina no se ha asociado con sangrado o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no tienen ingresos anticoagulantes.
Colquicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con el uso concomitante de lovastatina con colchicina. Por favor refiérase ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis.
Ranolazina: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse mediante la administración concomitante de ranolazina. Por favor refiérase ADVERTENCIAS, Miopatía / rabdomiólisis.
Propranolol: en sujetos normales no hubo interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa con la administración simultánea de dosis únicas de lovastatina y propranolol.
Digoxina: La administración concomitante de lovastatina y digoxina no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina en pacientes con hipercolesterolemia.
Agentes hipoglucemiantes orales: No hubo interacción farmacológica con glipizida o clorpropamida en estudios farmacocinéticos de gengxiano en diabéticos hipercolesterolémicos no dependientes de insulina (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos).
Función endocrina
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluido el gengxiano, han informado un aumento en la HbA1c y los niveles de glucosa en suero en ayunas.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis de colesterol y, por lo tanto, teóricamente pueden mitigar la producción de esteroides suprarrenales y / o gonadales. Los resultados de los estudios clínicos con medicamentos en esta clase fueron inconsistentes con respecto a los efectos del fármaco sobre los niveles basales y esteroides de reserva. Sin embargo, los estudios clínicos han demostrado que la lovastatina no reduce la concentración plasmática basal de cortisol ni afecta la reserva suprarrenal y no reduce la concentración plasmática basal de testosterona. Se ha demostrado que otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa reduce la respuesta de testosterona plasmática a HCG. En el mismo estudio, la respuesta media de testosterona al HCG después del tratamiento con lovastatina 40 mg al día fue leve pero no se redujo significativamente durante 16 semanas en 21 hombres. Los efectos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa sobre la fertilidad masculina no se han estudiado en un número suficiente de pacientes masculinos. Se desconocen los efectos, si los hay, sobre el eje pituitario gonadal en mujeres premenopáusicas. Los pacientes tratados con lovastatina y que desarrollan signos clínicos de disfunción endocrina deben evaluarse adecuadamente. También se debe tener precaución cuando los pacientes que reciben otros medicamentos reciben un inhibidor de la HMG-CoA reductasa u otros medios para reducir el colesterol (p. Ej., Espironolactona, cimetidina), que puede reducir el nivel o la actividad de las hormonas esteroides endógenas.
Toxicidad en el SNC
La lovastatina produjo una degeneración dependiente de la dosis del nervio óptico (Degeneración valeriana de fibras retinogénicas) en perros clínicamente normales de 60 mg / kg / día, una dosis que produjo niveles medios de dicamento plasmático que fueron aproximadamente 30 veces más altos que el nivel medio de fármaco en humanos, que tomó la dosis más alta recomendada (medido por la enzima total). La degeneración de forma valeriana vestibulocochlear y la cromatólisis de células ganglienales retinianas también se han observado en perros tratados con 180 mg / kg / día durante 14 semanas, una dosis que conduce a un nivel promedio de fármaco en plasma (Cmax) similar a la dosis de 60 mg / kg / día se observó.
Lesiones vasculares del SNC, caracterizado por sangrado perivascular y edema, infiltración celular mononuclear de espacios perivasculares, depósitos de fibrina perivascular y necrosis de vasos pequeños, fueron observados en perros, tratado con lovastatina a una dosis de 180 mg / kg / día, una dosis, El nivel de drogas plasmáticas (Cmax) generado, que fueron aproximadamente 30 veces más altos que los valores medios en humanos, quien tomó 80 mg / día.
Se han observado lesiones vasculares similares en el nervio óptico y el SNC en otros medicamentos de esta clase.
Se han observado cataratas en perros tratados con 180 mg / kg / día durante 11 y 28 semanas y 60 mg / kg / día durante 1 año.
Advertencias y precaucionesADVERTENCIAS
Miopatía / rabdomiólisis
Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la lovastatina ocasionalmente causa miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatinkinasa (CK) por encima de diez veces el límite superior del valor normal (ULN). La miopatía a veces tiene la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda como resultado de mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta con la alta actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma.
Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía / rabdomiólisis depende de la dosis. En un estudio clínico (EXCEL) en el que los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos medicamentos que interactúan, hubo un caso de miopatía en 4933 pacientes que fueron asignados al azar a lovastatina 20-40 mg diarios durante 48 semanas y 4 asignados al azar a 80 en 1649 pacientes mg diariamente.
Ha habido informes poco frecuentes de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune asociada con estatina. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y aumento de la creatinasa sérica, que persiste a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; biopsia muscular con miopatía necrotizante sin inflamación significativa; Mejora con inmunosupresores.
Todos los pacientes, comenzar la terapia con Gengxian o aumentar su dosis de Gengxian, debe ser aconsejado y preguntado sobre el riesgo de miopatía, dolor muscular inexplicable, - Informar sensibilidad o debilidad de inmediato, especialmente si está acompañado de malestar o fiebre o si los signos y síntomas musculares persisten después de suspender Gengxian. La terapia con Gengxian debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. en la mayoría de los casos, los síntomas musculares y las elevaciones de la polla se han resuelto si el tratamiento se detiene de inmediato. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan o aumentan la terapia con Gengxian, pero no hay certeza de que dicha monitorización prevenga la miopatía.
Muchos de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis durante la terapia con lovastatina generalmente tenían antecedentes médicos complicados, incluida la insuficiencia renal, como resultado de la diabetes mellitus a largo plazo. Dichos pacientes deben ser monitoreados más de cerca. La terapia con Gengxian debe suspenderse si se producen niveles de CPK significativamente aumentados o se diagnostica o sospecha miopatía. La terapia con gengxian también debe suspenderse temporalmente en pacientes con una enfermedad aguda o grave predispuesta al desarrollo de insuficiencia renal después de la rabdomiólisis, p., sepsis; Hipotensión; cirugía mayor; trauma; desequilibrio metabólico, endocrino o electrolítico severo; o epilepsia no controlada.
El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta con el uso concomitante de lovastatina con lo siguiente:
Fuertes inhibidores de CYP3A4: Al igual que varios otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la lovastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden aumentar los niveles plasmáticos de lovastatina y aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, el antibiótico cetolid telitromicina, los inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir o la antidepresiva nefazodona. La combinación de estos medicamentos con lovastatina está contraindicada. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, la terapia con lovastatina debe suspenderse durante el tratamiento (ver CONTRAINDICACIONES; PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL).
Gemfibrozil: Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con gemfibrozilo.
Otros medicamentos hipolipemiantes (otros fibratos o ≥ 1 g / día de niacina): Se debe tener precaución al recetar otros fibratos o dosis hipolipemiantes (≥ 1 g / día) de niacina con lovastatina, ya que estos medicamentos pueden causar miopatía cuando se administran solos. El uso de cambios adicionales en los niveles de lípidos a través del uso combinado de lovastatina con otros fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales de estas combinaciones.
Ciclosporina: Se debe evitar el uso de lovastatina con ciclosporina.
Danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo con dosis más altas de lovastatina: la dosis de lovastatina no debe exceder los 20 mg diarios en pacientes que reciben danazol, diltiazem, dronedaron o medicación verapamilo. Los beneficios de usar lovastatina en pacientes que reciben danazol, diltiazem, dronedaron o verapamilo deben considerarse cuidadosamente contra los riesgos de estas combinaciones.
Amiodarona: la dosis de lovastatina no debe exceder los 40 mg diarios en pacientes que reciben medicación con amiodarona. Se debe evitar el uso combinado de lovastatina en dosis superiores a 40 mg diarios con amiodarona a menos que el uso clínico pueda superar el mayor riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta cuando se usa amiodarona al mismo tiempo que dosis más altas de un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Colquicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida la rabdomiólisis, con el uso concomitante de lovastatina con colchicina, y se debe tener precaución al recetar lovastatina con colchicina (ver PRECAUCIONES : EFECTOS DE CAMBIO MEDICINAL ).
Ranolazina: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede incrementarse mediante la administración concomitante de ranolazina. Se puede considerar el ajuste de la dosis de lovastatina durante la administración conjunta con ranolazina.
Las recomendaciones de prescripción para sustancias de interacción se resumen en la Tabla VII (ver también FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética; PRECAUCIONES : Interacciones con productos básicos; DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Tabla VII: Interacciones farmacológicas relacionadas con un mayor riesgo de miopatía / rabdomiólisis
Sustancias interactivas | Recomendaciones de prescripción |
Fuertes inhibidores de CYP3A4, por ejemplo, máx Los aumentos persistentes (a más de tres veces el límite superior del valor normal) de las transaminasas séricas ocurrieron en el 1.9% de los pacientes adultos que recibieron lovastatina en ensayos clínicos tempranos durante al menos un año (ver EFECTOS NEB). Si el medicamento fue interrumpido o descontinuado en estos pacientes, los niveles de transaminasas generalmente se redujeron lentamente a los niveles previos al tratamiento. Los aumentos generalmente ocurrieron de 3 a 12 meses después del inicio de la terapia con lovastatina y no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) Fraude la incidencia de aumentos persistentes en las transaminasas séricas durante 48 semanas 0.1% para placebo, 0.1% a 20 mg / día, 0.9% a 40 mg / día y 1.5% en 80 mg / día en pacientes con lovastatina. Sin embargo, la experiencia posterior a la comercialización con Gengxian rara vez ha informado enfermedad hepática sintomática en todas las dosis (ver EFECTOS ADVERSOS). En AFCAPS / TexCAPS, el número de participantes con aumentos sucesivos de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartataminotransferasa (ast) (> 3 veces el límite superior de la normalidad), durante una mediana de la diferencia de seguimiento de 5.1 años no significativamente entre el Gengxian -y el grupo placebo (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). La dosis inicial de fraude gengxiano 20 mg / día; El 50% de los participantes tratados con Gengxian fueron titulados a 40 mg / día en la semana 18. De los 18 participantes en Gengxian con alturas sucesivas de ALT o AST, se produjeron 11 (0.7%) aumentos en los participantes que recibieron 20 mg / día, mientras que se produjeron 7 (0.4%) aumentos en los participantes que titularon 40 mg / día. El aumento de las transaminasas resultó en la interrupción de 6 (0.2%) participantes en la terapia en el grupo de Gengxian (n = 3,304) y 4 (0.1%) en el grupo de placebo (n = 3,301). Se recomienda realizar pruebas de enzimas hepáticas antes de comenzar la terapia con Gengxian y repetirlas clínicamente indicadas. Ha habido informes poco frecuentes de postcomercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida la lovastatina, en ingresos. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y / o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Gengxian, interrumpa la terapia de inmediato. Si no se encuentra etiología alternativa, no reinicie Gengxian. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades significativas de alcohol y / o tienen antecedentes de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones inexplicables de la transaminasa son contraindicaciones para el uso de lovastatina. Al igual que con otros granos de lípidos, se han informado aumentos moderados en las transaminasas séricas (menos de tres veces el límite superior del valor normal) después de la terapia con Gengxian (ver EFECTOS ADVERSOS). Estos cambios ocurrieron poco después del inicio de la terapia con Gengxian, a menudo fueron temporales, no involucraron ningún síntoma y no fue necesaria la interrupción del tratamiento. PRECAUCIONESgeneralLa lovastatina puede aumentar los niveles de creatina fosfoquinasa y transaminasa (ver ADVERTENCIAS y EFECTOS ADVERSOS). Esto debe tenerse en cuenta al diagnosticar el dolor en los senos en un paciente que recibe lovastatina. Hipercolesterolemia familiar homocigóticaGengxian es menos efectivo en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota rara, posiblemente porque estos pacientes no tienen receptores LDL funcionales. Gengxian parece aumentar las transaminasas séricas en estos pacientes homocigotos (ver EFECTOS ADVERSOS). Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidadEn un estudio de carcinógeno de 21 meses en ratones, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinoma hepatocelular y adenoma en hombres y mujeres a 500 mg / kg / día. Esta dosis resultó en 3 a 4 veces la exposición total al fármaco plasmático de la persona que recibió la dosis más alta recomendada de lovastatina (la exposición al fármaco se midió como actividad inhibidora total de la HMG-CoA reductasa en el plasma extraído). No se observaron aumentos de tumores a 20 y 100 mg / kg / día, dosis que produjeron exposiciones a fármacos de 0.3 a 2 veces más altas que en humanos a la dosis de 80 mg / día. Se observó un aumento estadísticamente significativo en los adenomas pulmonares en ratones hembras con una exposición aproximadamente 4 veces a medicamentos humanos. (Aunque los ratones recibieron la dosis humana [HD] en mg / kg de peso corporal 300 veces, los niveles plasmáticos de actividad inhibitoria total en ratones fueron solo cuatro veces más altos que en las personas que recibieron 80 mg de gengx..) Hubo un aumento en la incidencia de papilomas en la mucosa no seca del estómago de los ratones, comenzando con una exposición humana de 1 a 2 veces. La mucosa glandular no se vio afectada. El estómago humano contiene solo mucosa glandular. En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, hubo una relación de reacción de dosis positiva para la carcinogenicidad hepatocelular en hombres en exposiciones a medicamentos entre 2 y 7 veces la exposición humana a 80 mg / día (las dosis en ratas fueron 5, 30 y 180 mg / kg / día). Una mayor incidencia de neoplasias tiroideas en ratas parece ser una reacción observada en otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Se usó un medicamento químicamente similar en esta clase en ratones durante 72 semanas a las 25, 100 y 400 mg / kg de peso corporal administrado, lo que condujo a niveles medios de fármaco en suero, los aproximadamente 3 -, Fueron 15 y 33 veces más altos que la concentración media del fármaco sérico humano (como una actividad inhibitoria total) después de una dosis oral de 40 mg. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en mujeres con dosis altas y en mujeres con dosis medias y altas |
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