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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 30.03.2022
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Colilisis
Lovastatina
La terapia con colilisis debe ser un componente de la intervención de factores de riesgo múltiples en aquellos individuos con dislipidemia en riesgo de enfermedad vascular aterosclerótica. La colilisis debe utilizarse además de una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol como parte de una estrategia de tratamiento para reducir el C total y el C-LDL a niveles objetivo cuando la respuesta a la dieta y otras medidas no farmacológicas por sí sola haya sido inadecuada para reducir el riesgo.
Prevención primaria de la enfermedad coronaria del corazón
En individuos sin enfermedad cardiovascular sintomática, promedio a moderadamente elevado total-C y LDL-C, y por debajo de la media HDL-C, Cholilysis está indicado para reducir el riesgo de:
- Infarto de miocardio
- Angina inestable
- Procedimientos de revascularización coronaria (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos.)
coronarias
La colilisis está indicada para retrasar la progresión de la aterosclerosis coronaria en pacientes con enfermedad coronaria como parte de una estrategia de tratamiento para reducir el C total y el C-LDL a los niveles objetivo.
Hipercolesterolemia
La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser un componente de la intervención de múltiples factores de riesgo en aquellos individuos con un riesgo significativamente mayor de enfermedad vascular aterosclerótica debido a la hipercolesterolemia. La colilisis está indicada como complemento de la dieta para la reducción de los niveles elevados de C total y LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipos IIa y IIb2), cuando la respuesta a una dieta restringida en grasas saturadas y colesterol y a otras medidas no farmacológicas por sí sola ha sido inadecuada.
Pacientes adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica
La colilisis está indicada como complemento de la dieta para reducir los niveles de C total, LDL-C y apolipoproteína B en niños y niñas adolescentes que están al menos un año después de la menarquia, 10-17 años de edad, con heFH si después de un ensayo adecuado de terapia dietética los siguientes hallazgos están presentes:
1. LDL-C permanece > 189 mg/dL o
Tipo | Lipoproteínas elevadas | Elevaciones de los lípidos | |
principal | menor | ||
Me | chylomicrons | TG | ↑→C |
Ia | LDL | C | — |
Yo Ib | Nivel de Cifrado WEP | C | TG |
III (raro) | IDL | C/TG | — |
IV | VLDL | TG | ↑→C |
V (raro) | quilomicrones, VLDL | TG | ↑→C |
IDL = lipoproteína de densidad intermedia. |
2. LDL-C permanece > 160 mg/dL y:
- hay antecedentes familiares positivos de enfermedad cardiovascular prematura o
- dos o más otros factores de riesgo de ECV están presentes en el paciente adolescente
Recomendaciones generales
Antes de iniciar el tratamiento con lovastatina, se deben excluir las causas secundarias de hipercolesterolemia (por ejemplo, diabetes mellitus mal controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, dislopatía, enfermedad hepática obstructiva, otro tratamiento farmacológico, alcoholismo) y se deben realizar un perfil lipídico para medir C total, C-HDL y TG. Para los pacientes con TG menos de 400 mg/dL ( < 4,5 mmol/L), el LDL-C se puede estimar utilizando la siguiente ecuación:
LDL-C = total-C – [0.2 × (TG) HDL-C]
Para niveles de TG > 400 mg/dL ( > 4,5 mmol/L), esta ecuación es menos precisa y las concentraciones de LDL-C deben determinarse por ultracentrifugación. En pacientes hipertrigliceridémicos, el LDL-C puede ser bajo o normal a pesar de la C total elevada.
Las Pautas de Tratamiento del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) se resumen a continuación:
Directrices de tratamiento de NCEP: Metas de LDL-C y puntos de corte para los cambios en el estilo de vida terapéutico y la terapia farmacológica en diferentes categorías de riesgo
Categoría de riesgo | Objetivo de LDL (mg/dL) | Nivel de LDL en el cual iniciar cambios en el estilo de vida terapéutico (mg/dL) | Nivel de LDL al cual considerar la terapia farmacológica (mg/dL) |
Equivalente al riesgo CHD* o CHD (riesgo a 10 años > 20%) | < 100 | ≥ 100 | ≥ 130 (100-129: medicamento opcional†† |
2 Factores de riesgo (riesgo a 10 años ≤ 20%) | < 130 | ≥ 130 | Riesgo a 10 años 10-20%: ≥ 130 Riesgo a 10 años < 10%: ≥ 160 |
0-1 Factor de riesgo††† | < 160 | ≥ 160 | >190 (160-189: fármaco reductor de LDL opcional) |
† CHD, enfermedad coronaria †† Algunas autoridades recomiendan el uso de fármacos reductores de LDL en esta categoría si no se puede lograr un nivel de LDL-C de < 100 mg/dL mediante cambios terapéuticos en el estilo de vida. Otros prefieren el uso de medicamentos que modifican principalmente los triglicéridos y HDL-C, por ejemplo, ácido nicotínico o fibrato. El juicio clínico también puede requerir aplazar el tratamiento farmacológico en esta subcategoría. ††† Casi todas las personas con factor de riesgo 0-1 tienen un riesgo a 10 años < 10%, por lo tanto, no es necesaria una evaluación de riesgo a 10 años en personas con factor de riesgo 0-1. |
Una vez alcanzado el objetivo de LDL-C, si el TG sigue siendo ≥ 200 mg/dL, el no-HDL-C (C total menos HDLC) se convierte en un objetivo secundario del tratamiento. Los objetivos que no son LDL-C se establecen 30 mg/dL más altos que los objetivos de LDL-C para cada categoría de riesgo.
En el momento de la hospitalización por un evento coronario agudo, se puede considerar iniciar el tratamiento farmacológico al alta si el C-LDL es ≥ 130 mg/dL (ver Directrices de NCEP anteriores).
Dado que el objetivo del tratamiento es reducir el LDL-C, el NCEP recomienda que los niveles de LDL-C se utilicen para iniciar y evaluar la respuesta al tratamiento. Solo si los niveles de LDL-C no están disponibles, se debe usar el total-C para controlar la terapia.
Aunque la colilisis puede ser útil para reducir los niveles elevados de LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia combinada e hipertrigliceridemia donde la hipercolesterolemia es la anormalidad principal (hiperlipoproteinemia tipo IIb), no se ha estudiado en condiciones donde la anormalidad principal es la elevación de quilomicrones, VLDL o IDL (es decir, hiperlipoproteinemia tipos I, III, IV o V).2 La clasificación NCEP de los niveles de colesterol en pacientes pediátricos con antecedentes familiares de hipercolesterolemia o enfermedad cardiovascular prematura se resume a continuación:
Categoría | Total-C (mg/dL) | Ll-C (mg/dL)) |
Aceptable | < 170 | < 110 |
Límite | 170-199 | 110-129 |
Alto | ≥ 200 | ≥ 130 |
Los niños tratados con lovastatina en la adolescencia deben ser reevaluados en la edad adulta y los cambios apropiados a su régimen de reducción del colesterol para alcanzar los objetivos adultos para el LDL-C.
El paciente debe ser colocado en una dieta estándar para reducir el colesterol antes de recibir Cholilysis y debe continuar con esta dieta durante el tratamiento con Cholilysis (ver Pautas de tratamiento de NCEP para obtener detalles sobre la terapia dietética). La colilisis debe administrarse con las comidas.
Pacientes Adultos
La dosis inicial recomendada habitual es de 20 mg una vez al día administrada con la cena. El rango de dosificación recomendado de lovastatina es de 10-80 mg / día en dosis únicas o dos divididas, la dosis máxima recomendada es de 80 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo recomendado de la terapia (ver Directrices NCEP y FARMACOLOGÍA CLÍNICA). Pacientes que requieren reducciones en LDLC del 20% o más para lograr su objetivo (ver INDICACIONES Y USO) debe iniciarse con 20 mg/día de Cholilysis. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina en pacientes que requieran reducciones más pequeñas. Los ajustes deben hacerse a intervalos de 4 semanas o más. La dosis de 10 mg se proporciona solo con fines informativos. Aunque las tabletas de lovastatina 10 mg están disponibles en el mercado, la colilisis ya no se comercializa en la concentración de 10 mg.
Los niveles de colesterol deben controlarse periódicamente y se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de colilisis si los niveles de colesterol caen significativamente por debajo del rango objetivo.
Dosis en pacientes que toman Danazol, Diltiazem, Dronedarone o Verapamil
En pacientes que toman danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo concomitantemente con lovastatina, el tratamiento debe comenzar con 10 mg de lovastatina y no debe exceder los 20 mg / día (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética, ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis, PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS, Otras interacciones farmacológicas).
Dosis en pacientes que toman amiodarona
En pacientes que toman amiodarona concomitantemente con Cholilysis, la dosis no debe exceder 40 mg/día (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis y PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS, Otras interacciones farmacológicas).
Pacientes adolescentes (10-17 años de edad) con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigótica
El rango de dosificación recomendado de lovastatina es de 10-40 mg / día, la dosis máxima recomendada es de 40 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo recomendado de la terapia (ver Guías del panel pediátrico del NCEP4, FARMACOLOGÍA CLÍNICA, y INDICACIONES Y USO). Los pacientes que requieren reducciones del C-LDL del 20% o más para alcanzar su objetivo deben comenzar con 20 mg/día de colilisis. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina en pacientes que requieran reducciones más pequeñas. Los ajustes deben hacerse a intervalos de 4 semanas o más.
Terapia de reducción de lípidos concomitante
La colilisis es efectiva sola o cuando se usa concomitantemente con secuestrantes de ácidos biliares (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis y PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS).
Dosis en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la dosis aumenta por encima de 20 mg/día debe considerarse cuidadosamente y, si se considera necesario, implementarse con precaución (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis).
Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.
Enfermedad hepática activa o aumentos persistentes inexplicables de las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIA).
Administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona) (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis).
Embarazo y lactancia (ver PRECAUCIONES, Embarazo y madres lactantes). La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en el resultado de la terapia a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. Además, el colesterol y otros productos de la vía de biosíntesis del colesterol son componentes esenciales para el desarrollo fetal, incluida la síntesis de esteroides y membranas celulares. Debido a la capacidad de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa como la colilisis para disminuir la síntesis de colesterol y posiblemente otros productos de la vía de biosíntesis de colesterol, la colilisis está contraindicada durante el embarazo y en madres lactantes. La colilisis debe administrarse a mujeres en edad fértil solo cuando es muy poco probable que estos pacientes conciban. Si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe suspender inmediatamente Cholilysis y se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto (ver PRECAUCIONES, Embarazo).
ADVERTENCIA
Miopatía/Rabdomiólisis
La lovastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, ocasionalmente causa miopatía que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatina quinasa (CK) por encima de diez veces el límite superior de lo normal (ULN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta con altos niveles de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma.
Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En un estudio clínico (EXCEL) en el que los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos fármacos que interactúan, hubo un caso de miopatía entre 4933 pacientes aleatorizados a lovastatina 20- 40 mg al día durante 48 semanas, y 4 entre 1649 pacientes aleatorizados a 80 mg al día.
Ha habido informes raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario (IMNM), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevación de la creatina quinasa sérica, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas, biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa, mejora con agentes inmunosupresores.
Todos los pacientes que comiencen el tratamiento con Cholilysis, o cuya dosis de Cholilysis está aumentando, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben comunicar rápidamente cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar o fiebre o si persisten los signos y síntomas musculares después de suspenderColilisis. La terapia de colilisis debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron cuando el tratamiento se suspendió rápidamente. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan el tratamiento con Cholilysis o cuya dosis está siendo aumentada, pero no hay garantía de que dicho seguimiento previene la miopatía.
Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis en terapia con lovastatina han tenido historias médicas complicadas, incluida la insuficiencia renal generalmente como consecuencia de la diabetes mellitus de larga data. Tales pacientes merecen un control más estrecho. El tratamiento de colilisis debe suspenderse si se producen niveles de CPK marcadamente elevados o si se diagnostica o sospecha miopatía. La terapia de colilisis también debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente que experimente una afección aguda o grave que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis, e.g., sepsis, hypotension, cirugía mayor, trauma, metabólico severo, endocrino, o desórdenes del electrólito, o epilepsia incontrolada
El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de lovastatina con lo siguiente:
Inhibidores fuertes de CYP3A4: La lovastatina, al igual que varios otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es un sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden elevar los niveles plasmáticos de lovastatina y pueden aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, el antibiótico ketolida telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir o el antidepresivo nefazodona. La combinación de estos medicamentos con lovastatina está contraindicada. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, el tratamiento con lovastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento (ver CONTRAINDICACIONES, PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS).
Gemfibrozil: Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con gemfibrozil.
Otros fármacos hipolipemiantes (otros fibratos o ≥ 1 g/día de niacina): Se debe tener precaución al prescribir otros fibratos o dosis hipolipemiantes ( ≥ 1 g/día) de niacina con lovastatina, ya que estos agentes pueden causar miopatía cuando se administran solos. El beneficio de nuevas alteraciones en los niveles de lípidos por el uso combinado de lovastatina con otros fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales de estas combinaciones.
Ciclosporina: Se debe evitar el uso de lovastatina con ciclosporina.
Danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo con dosis más altas de lovastatina: La dosis de lovastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que reciben medicamentos concomitantes con danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo. Los beneficios del uso de lovastatina en pacientes que reciben danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo deben sopesarse cuidadosamente contra los riesgos de estas combinaciones.
Amiodarona: La dosis de lovastatina no debe exceder los 40 mg al día en pacientes que reciben medicamentos concomitantes con amiodarona. Se debe evitar el uso combinado de lovastatina a dosis superiores a 40 mg al día con amiodarona a menos que el beneficio clínico pueda superar el mayor riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se usa amiodarona concomitantemente con dosis más altas de un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Colchicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida rabdomiólisis, con lovastatina administrada conjuntamente con colchicina, y se debe tener precaución al prescribir lovastatina con colchicina (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS).
Ranolazine: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede aumentar mediante la administración concomitante de ranolazina. Se puede considerar el ajuste de la dosis de lovastatina durante la administración concomitante con ranolazina.
Las recomendaciones de prescripción para los agentes que interactúan se resumen en la Tabla VII (ver también FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética, PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS, DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).
Tabla VII: Interacciones farmacológicas asociadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis
Agentes Interactivos | Prescribir recomendaciones |
Inhibidores potentes de CYP3A4, p. ej.: Ketoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inhibidores de la proteasa del VIH Boceprevir Telaprevir Nefazodona | Contraindicado con lovastatina |
Gemfibrozil Ciclosporina | Evite con lovastatin |
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamilo | No exceda los 20 mg de lovastatina al día |
Amiodarona | No exceda los 40 mg de lovastatina al día |
Jugo de toronja | Evite el jugo de toronja |
Disfunción hepática
Se produjeron aumentos persistentes (a más de 3 veces el límite superior de la normalidad) en las transaminasas séricas en el 1,9% de los pacientes adultos que recibieron lovastatina durante al menos un año en ensayos clínicos tempranos (ver REACCIONES ADVERSAS). Cuando se interrumpió o suspendió el medicamento en estos pacientes, los niveles de transaminasas generalmente disminuyeron lentamente a niveles previos al tratamiento. Los aumentos generalmente aparecieron de 3 a 12 meses después del inicio del tratamiento con lovastatina y no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos), la incidencia de aumentos persistentes de las transaminasas séricas durante 48 semanas fue del 0,1% para placebo, del 0,1% a 20 mg/día, del 0,9% a 40 mg/día y del 1,5% a 80 mg/día en pacientes tratados con lovastatina. Sin embargo, en la experiencia posterior a la comercialización con Cholilysis, raramente se ha notificado enfermedad hepática sintomática en todas las dosis (ver REACCIONES ADVERSAS).
En AFCAPS/TexCAPS, el número de participantes con elevaciones consecutivas de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ( > 3 veces el límite superior de lo normal), sobre una mediana de 5.1 año de seguimiento, no fue significativamente diferente entre los grupos de Cholilysis y placebo (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). La dosis inicial de Cholilysis fue de 20 mg/día, el 50% de los participantes tratados con Cholilysis fueron ajustados a 40 mg/día en la semana 18. De los 18 participantes en Colilisis con elevaciones consecutivas de ALT o AST, 11 (0.7%) se produjeron aumentos en los participantes que tomaron 20 mg/día, mientras que 7 (0.4%) se produjeron elevaciones en los participantes titulados a 40 mg/día. Las transaminasas elevadas dieron lugar a la interrupción de 6 (0.2%) participantes del tratamiento en el grupo de Cholilysis (n=3,304) y 4 (0.1%) en el grupo placebo (n=3,301)
Se recomienda realizar pruebas de enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con Cholilysis y repetirlas según esté clínicamente indicado.
Ha habido raras notificaciones posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida lovastatina. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Cholilysis, interrumpa inmediatamente el tratamiento. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Cholilysis.
El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y / o tienen antecedentes pasados de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o los aumentos inexplicables de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de lovastatina.
Al igual que con otros agentes hipolipemiantes, se han notificado elevaciones moderadas (menos de tres veces el límite superior de lo normal) de las transaminasas séricas después del tratamiento con Cholilysis (ver REACCIONES ADVERSAS). Estos cambios aparecieron poco después del inicio de la terapia con Cholilysis, a menudo fueron transitorios, no fueron acompañados por ningún síntoma y no se requirió la interrupción del tratamiento.
PRECAUCIONES
General
La lovastatina puede elevar los niveles de creatina fosfoquinasa y transaminasa (ver ADVERTENCIA y REACCIONES ADVERSAS). Esto debe considerarse en el diagnóstico diferencial de dolor en el pecho en un paciente en terapia con lovastatina.
Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica
La colilisis es menos efectiva en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica rara, posiblemente porque estos pacientes no tienen receptores funcionales de LDL. La colilisis parece tener más probabilidades de elevar las transaminasas séricas (ver REACCIONES ADVERSAS) en estos pacientes homocigotos.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
En un estudio carcinogénico de 21 meses en ratones, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas hepatocelulares y adenomas en hombres y mujeres a 500 mg/kg/día. Esta dosis produjo una exposición plasmática total al fármaco de 3 a 4 veces la de los seres humanos que recibieron la dosis más alta recomendada de lovastatina (la exposición al fármaco se midió como actividad inhibitoria total de la HMG-CoA reductasa en el plasma extraído). No se observaron aumentos tumorales a 20 y 100 mg/kg/día, dosis que produjeron exposiciones al fármaco de 0.3 a 2 veces la de los seres humanos a la dosis de 80 mg/día. Se observó un aumento estadísticamente significativo en los adenomas pulmonares en ratones hembra a aproximadamente 4 veces la exposición al fármaco en humanos. (Aunque a los ratones se les administró 300 veces la dosis humana [HD] en una base de mg / kg de peso corporal, los niveles plasmáticos de actividad inhibitoria total fueron solo 4 veces más altos en ratones que en humanos a los que se les administró 80 mg de colilisis.)
Hubo un aumento en la incidencia de papiloma en la mucosa no glandular del estómago de ratones a partir de exposiciones de 1 a 2 veces la de los humanos. La mucosa glandular no se vio afectada. El estómago humano contiene solo mucosa glandular.
En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, hubo una relación positiva de respuesta a la dosis para la carcinogenicidad hepatocelular en varones a exposiciones al fármaco entre 2-7 veces la exposición humana a 80 mg/día (las dosis en ratas fueron de 5, 30 y 180 mg/kg/día).
Una mayor incidencia de neoplasias tiroideas en ratas parece ser una respuesta que se ha visto con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Se administró un fármaco químicamente similar en esta clase a ratones durante 72 semanas a 25, 100 y 400 mg / kg de peso corporal, lo que resultó en niveles medios de fármaco sérico aproximadamente 3, 15 y 33 veces más altos que la concentración media de fármaco sérico humano (como actividad inhibitoria total) después de una dosis oral de 40 mg. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en mujeres con dosis altas y en varones con dosis media y alta, con una incidencia máxima del 90 por ciento en varones. La incidencia de adenomas del hígado aumentó significativamente en hembras de dosis media y alta. El tratamiento farmacológico también aumentó significativamente la incidencia de adenomas pulmonares en hombres y mujeres de dosis media y alta. Los adenomas de la glándula harderiana (una glándula del ojo de los roedores) fueron significativamente más altos en ratones con dosis altas que en los controles
No se observó evidencia de mutagenicidad en una prueba de mutagen microbiana utilizando cepas mutantes de Salmonella typhimurium con o sin la activación metabólica del hígado de la rata o del ratón. Además, no se observó ninguna evidencia de daño al material genético en un Inicio ensayo de elución alcalina utilizando hepatocitos de rata o ratón, un estudio de mutación hacia adelante de células de mamífero V-79, un Inicio estudio de aberración de cromosomas en células CHO, o un en vivo Ensayo de aberración cromosómica en médula ósea de ratón.
Se observó atrofia testicular relacionada con la droga, disminución de la espermatogénesis, degeneración espermatocítica y formación de células gigantes en perros a partir de 20 mg/kg/día. Se observaron hallazgos similares con otro fármaco en esta clase. No se encontraron efectos relacionados con la droga sobre la fertilidad en estudios con lovastatina en ratas. Sin embargo, en estudios con un fármaco similar en esta clase, hubo disminución de la fertilidad en ratas macho tratadas durante 34 semanas a 25 mg/kg de peso corporal, aunque este efecto no se observó en un estudio de fertilidad posterior cuando se administró esta misma dosis durante 11 semanas (todo el ciclo de espermatogénesis, incluida la maduración epidídima). En ratas tratadas con este mismo inhibidor de la reductasa a 180 mg/kg/día, se observó degeneración del túbulo seminífero (necrosis y pérdida de epitelio espermatogénico. No se observaron cambios microscópicos en los testículos de ratas de ninguno de los dos estudios. La importancia clínica de estos hallazgos no está clara
Embarazo
Embarazo Categoría X
Ver CONTRAINDICACIONES.
La seguridad en mujeres embarazadas no se ha establecido.
Se ha demostrado que la lovastatina produce malformaciones esqueléticas en crías de ratones gestantes y ratas dosificadas durante la gestación a 80 mg/kg/día (fetos de ratón afectados/total: 8/307 comparado con 4/289 en el grupo control, fetos de ratas afectados/total: 6/324 comparado con 2/308 en el grupo control). Las ratas hembras dosificadas antes del apareamiento durante la gestación a 80 mg/kg/día también presentaron fetos con malformaciones esqueléticas (fetos/total afectados: 1/152 en comparación con 0/171 en el grupo control). La dosis de 80 mg / kg / día en ratones es 7 veces la dosis humana basada en el área de superficie corporal y en ratas resulta en 5 veces la exposición humana
basado en AUC. En ratas gestantes a dosis de 2, 20 o 200 mg/kg/día y tratadas durante la lactancia, se observaron los siguientes efectos: mortalidad neonatal (4.1%, 3.5% y 46%, respectivamente, en comparación con 0.en el grupo control), disminución del peso corporal de los crías durante la lactancia (hasta 5%, 8% y 38%, respectivamente, por debajo del control), costillas supernumerarias en crías muertas (fetos/total afectados: 0/7, 1/17 y 11/79, respectivamente, comparado con 0/5 en el grupo control), retrasos en la osificación en crías muertas (fetos/total afectados: 0/7, 0/17 yrespuesta suave a 200 mg/kg/día y reflejos de corrección de caída libre a 20 y 200 mg/kg/día)
La dosificación directa de ratas neonatales mediante inyección subcutánea con 10 mg / kg / día de la forma abierta hidroxiácida de lovastatina dio lugar a un retraso en el aprendizaje de evitación pasiva en ratas hembras (media de 8.3 ensayos a criterio, en comparación con 7.3 y 6.4 en controles no tratados y tratados con vehículo, sin efectos sobre la retención 1 semana después) a exposiciones 4 veces la exposición sistémica humana a 80 mg/día basada en AUC. No se observó ningún efecto en ratas macho. No se observaron pruebas de malformaciones cuando las conejas gestantes recibieron 5 mg/kg/día (dosis equivalentes a una dosis humana de 80 mg/día según la superficie corporal) o una dosis tóxica para la madre de 15 mg/kg/día (3 veces la dosis humana de 80 mg/día según la superficie corporal)
Se han recibido informes clínicos raros de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis3 de más de 200 embarazos seguidos prospectivamente expuestos durante el primer trimestre a Cholilysis u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue suficiente para excluir un aumento de 3 veces o mayor en las anomalías congénitas sobre la incidencia de fondo.
El tratamiento materno con Cholilysis puede reducir los niveles fetales de mevalonate, que es un precursor de la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto en el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, Cholilysis no debe utilizarse en mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas (ver CONTRAINDICACIONES). La colilisis debe administrarse a mujeres en edad fértil únicamente cuando es muy improbable que estas pacientes conciban y hayan sido informadas de los peligros potenciales. El tratamiento debe suspenderse inmediatamente tan pronto como se reconozca el embarazo.
Madres lactantes
No se sabe si lovastatina se excreta en la leche humana. Debido a que una pequeña cantidad de otro fármaco en esta clase se excreta en la leche materna humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, las mujeres que toman Cholilysis no deben amamantar a sus bebés (ver CONTRAINDICACIONES).
Uso pediátrico
La seguridad y la eficacia en pacientes de 10 a 17 años de edad con heFH se han evaluado en ensayos clínicos controlados de 48 semanas de duración en varones adolescentes y ensayos clínicos controlados de 24 semanas de duración en niñas que estuvieron al menos 1 año después de la menarquia. Los pacientes tratados con lovastatina tuvieron un perfil de experiencia adverso generalmente similar al de los pacientes tratados con placebo. No se han estudiado dosis superiores a 40 mg en esta población. En estos estudios controlados limitados, no hubo efecto detectable sobre el crecimiento o la maduración sexual en los varones adolescentes o sobre la duración del ciclo menstrual en las niñas. Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos en Pacientes Adolescentes, REACCIONES ADVERSAS, Pacientes Adolescentes, y DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN, Pacientes Adolescentes (10-17 años de edad) con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigótica. Se debe aconsejar a las mujeres adolescentes sobre los métodos anticonceptivos apropiados mientras estén en terapia con lovastatina (ver CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES, Embarazo). Lovastatin no se ha estudiado en pacientes prepuberales o pacientes menores de 10 años de edad.
Uso geriátrico
Un estudio farmacocinético con lovastatina mostró que el nivel plasmático medio de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa era aproximadamente un 45% más alto en pacientes de edad avanzada entre 70-78 años de edad en comparación con pacientes entre 18-30 años de edad, sin embargo, la experiencia del estudio clínico en los ancianos indica que el ajuste de la. En los dos grandes estudios clínicos realizados con lovastatina (EXCEL y AFCAPS/TexCAPS), el 21% (3094/14850) de los pacientes tenían ≥ 65 años de edad. La eficacia de reducción de los lípidos con lovastatina fue al menos tan grande en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes, y no hubo diferencias globales en la seguridad en el rango de dosis de 20 a 80 mg/día (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA).
La colilisis generalmente es bien tolerada, las reacciones adversas generalmente han sido leves y transitorias.
Estudios clínicos de fase III
En los ensayos clínicos controlados de fase III en los que participaron 613 pacientes tratados con Cholilysis, el perfil de experiencia adversa fue similar al que se muestra a continuación para el ensayo EXCEL de 8.245 pacientes (ver Evaluación clínica ampliada de Lovastatin [EXCEL] Estudio).
Se han observado aumentos persistentes de las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIA, Disfunción hepática). Alrededor del 11% de los pacientes tuvieron elevaciones de los niveles de CK de al menos el doble del valor normal en una o más ocasiones. Los valores correspondientes para el agente de control colestiramina fue del 9 por ciento. Esto fue atribuible a la fracción no cardíaca de CK. A veces se han notificado grandes aumentos en la CK (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis).
Evaluación clínica ampliada del estudio de Lovastatin (EXCEL)
La colilisis se comparó con placebo en 8.245 pacientes con hipercolesterolemia (C total 240-300 mg/dL [6,2-7,8 mmol/L]) en el ensayo EXCEL aleatorizado, doble ciego, paralelo, de 48 semanas de duración. Las experiencias adversas clínicas notificadas como posible, probable o definitivamente relacionadas con el fármaco en ≥ 1% en cualquier grupo de tratamiento se muestran en la siguiente tabla. En ningún caso, la incidencia del fármaco y el placebo fueron estadísticamente diferentes.
Placebo (N = 1663) % | Colilisis 20 mg q.p.m. (N = 1642) % | Colilisis 40 mg q.p.m. (N = 1645) % | Colilisis 20 mg b.i.d. (N = 1646) % | Colilisis 40 mg b.i.d. (N = 1649) % | |
Cuerpo como un todo | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Digestivo | |||||
Dolor Abdominal | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Estreñimiento | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulencia | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Náuseas | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Musculoesquelético | |||||
Calambres musculares | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sistema nervioso/psiquiátrico | |||||
Mareos | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Dolor | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Piel | |||||
Erupción | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sentidos especiales | |||||
Visión borrosa | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Otras experiencias adversas clínicas reportadas como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco en 0.5 a 1.0 por ciento de los pacientes en cualquier grupo tratado con el fármaco se enumeran a continuación. En todos estos casos, la incidencia del preparado y placebo no fue estadísticamente diferente. Cuerpo en conjunto: dolor en el pecho, Gastrointestinal: regurgitación ácida, sequedad de boca, vómitos, Musculoesquelético: dolor en las piernas, dolor en los hombros, artralgia, Sistema nervioso / psiquiátrico: insomnio, parestesia, Piel: alopecia, prurito, Sentidos especiales: irritación ocular.
En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos), 4,6% de los pacientes tratados hasta 48 semanas fueron interrumpidos debido a experiencias adversas clínicas o de laboratorio que fueron calificadas por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionadas con el tratamiento con Cholilysis. El valor para el grupo placebo fue 2.5%.
Estudio de prevención de la aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea/Texas (AFCAPS/TexCAPS)
En AFCAPS/TexCAPS (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) la participación de 6,605 los participantes tratados con 20-40 mg/día de Cholilysis (n=3,304) o placebo (n=3,301), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con Cholilysis fue comparable a la del grupo tratado con placebo durante una media de 5,1 años de seguimiento. Las experiencias adversas notificadas en AFCAPS/TexCAPS fueron similares a las notificadas en EXCEL (ver REACCIONES ADVERSAS, Evaluación clínica ampliada del estudio de Lovastatin (EXCEL)).
Terapia concomitante
En estudios clínicos controlados en los que lovastatina se administró concomitantemente con colestiramina, no se observaron reacciones adversas peculiares a este tratamiento concomitante. Las reacciones adversas que se produjeron se limitaron a las notificadas previamente con lovastatina o colestiramina. Otros agentes hipolipemiantes no se administraron concomitantemente con lovastatina durante estudios clínicos controlados. Los datos preliminares sugieren que la adición de gemfibrozil al tratamiento con lovastatina no está asociada con una mayor reducción del C-LDL que la lograda con lovastatina solo. En estudios clínicos no controlados, la mayoría de los pacientes que han desarrollado miopatía estaban recibiendo terapia concomitante con ciclosporina, gemfibrozilo o niacina (ácido nicotínico). Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con ciclosporina o gemfibrozilo. Se debe tener precaución al prescribir otros fibratos o dosis hipolipemiantes ( ≥ 1 g/día) de niacina con lovastatina (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis).
Se han notificado los siguientes efectos con medicamentos de esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación se han asociado necesariamente con la terapia con lovastatina.
Esquelético: calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiólisis, artralgias.
Ha habido informes raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario asociada con el uso de estatinas (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis).
Neurológico: disfunción de ciertos nervios craneales (incluyendo alteración del gusto, deterioro del movimiento extraocular, paresia facial), temblor, mareos, vértigo, parestesia, neuropatía periférica, parálisis del nervio periférico, alteraciones psíquicas, ansiedad, insomnio, depresión.
Ha habido raros informes posteriores a la comercialización de deterioro cognitivo (por ejemplo, pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han reportado para todas las estatinas. Los informes son generalmente no serios y reversibles tras la interrupción de las estatinas, con tiempos variables hasta el inicio de los síntomas (de 1 día a año) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Reacciones de hipersensibilidad: Se ha notificado raramente un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una o más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome similar al lupus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positiva, aumento de la VSG, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, enrojecimiento,malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Digestivo: pancreatitis, hepatitis, incluyendo hepatitis activa crónica, ictericia colestásica, cambio graso en el hígado, y raramente, cirrosis, necrosis hepática fulminante y hepatoma, anorexia, vómitos, insuficiencia hepática fatal y no mortal.
Piel: alopecia, prurito. Se ha notificado una variedad de cambios en la piel (por ejemplo, nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas).
Reproductivo: ginecomastia, pérdida de la libido, disfunción eréctil.
Ojo: progresión de cataratas (opacidades de la lente), oftalmoplejía.
Anormalidades de laboratorio
transaminasas elevadas, fosfatasa alcalina, γ-glutamil transpeptidasa y bilirrubina, anomalías de la función tiroidea.
Pacientes adolescentes (10-17 años)
En un estudio controlado de 48 semanas en varones adolescentes con heFH (n=132) y en un estudio controlado de 24 semanas en niñas que tenían al menos 1 año de posmenarquia con heFH (n=54), el perfil de seguridad y tolerabilidad de los grupos tratados con Cholilysis (10 a 40 mg diarios) fue generalmente similar al de los grupos tratados con placebo (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos en pacientes adolescentes y PRECAUCIONES, Uso pediátrico).
Tras la administración oral de Cholilysis a ratones, la mediana de la dosis letal observada fue > 15 g/m².
Cinco voluntarios humanos sanos han recibido hasta 200 mg de lovastatina en una sola dosis sin experiencias adversas clínicamente significativas. Se han notificado algunos casos de sobredosis accidental, ningún paciente presentó síntomas específicos y todos los pacientes se recuperaron sin secuelas. La dosis máxima tomada fue de 5-6 g.
Hasta que se obtenga más experiencia, no se puede recomendar un tratamiento específico de la sobredosis con Cholilysis.
La dializabilidad de lovastatina y sus metabolitos en el hombre no se conoce en la actualidad.
, ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis, PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS, Otras interacciones farmacológicas).
Dosis en pacientes que toman amiodarona
En pacientes que toman amiodarona concomitantemente con Cholilysis, la dosis no debe exceder 40 mg/día (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis y PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS, Otras interacciones farmacológicas).
Pacientes adolescentes (10-17 años de edad) con Hipercolesterolemia Familiar Heterocigótica
El rango de dosificación recomendado de lovastatina es de 10-40 mg / día, la dosis máxima recomendada es de 40 mg / día. Las dosis deben individualizarse de acuerdo con el objetivo recomendado de la terapia (ver Guías del panel pediátrico del NCEP4, FARMACOLOGÍA CLÍNICA, y INDICACIONES Y USO). Los pacientes que requieren reducciones del C-LDL del 20% o más para alcanzar su objetivo deben comenzar con 20 mg/día de colilisis. Se puede considerar una dosis inicial de 10 mg de lovastatina en pacientes que requieran reducciones más pequeñas. Los ajustes deben hacerse a intervalos de 4 semanas o más.
Terapia de reducción de lípidos concomitante
La colilisis es efectiva sola o cuando se usa concomitantemente con secuestrantes de ácidos biliares (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis y PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS).
Dosis en pacientes con insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la dosis aumenta por encima de 20 mg/día debe considerarse cuidadosamente y, si se considera necesario, implementarse con precaución (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis).
CÓMO SUMINISTRADO
Nº 8123 — Comprimidos Cholilysis 20 mg son tabletas azules, octogonales, codificadas MSD 731 en un lado y lisas en el otro. Se suministran de la siguiente manera:
NDC 0006-0731-61 unidad de uso botellas de 60.
Nº 8124 — Comprimidos Cholilysis 40 mg son verdes, tabletas octogonales, MSD codificado 732 en un lado y liso en el otro. Se suministran de la siguiente manera:
NDC 0006-0732-61 unidad de uso botellas de 60.
Almacenamiento
Tienda a 20-25°C (68-77°F). Tabletas Cholilysis debe protegerse de la luz y almacenarse en un recipiente bien cerrado y resistente a la luz.
REFERENCIA
2 Clasificación de las hiperlipoproteinemias
4 Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP): Aspectos destacados del Informe del Panel de Expertos sobre Niveles de Colesterol en Sangre en Niños y Adolescentes. Pediatría. 89(3):495-501. 1992.
De: Mylan Pharmaceuticals Inc. O Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Canadá M8Z 2S6. Revisado: 10/2012
Side Effects & Drug InteractionsEFECTOS SECUNDARIOS
La colilisis generalmente es bien tolerada, las reacciones adversas generalmente han sido leves y transitorias.
Estudios clínicos de fase III
En los ensayos clínicos controlados de fase III en los que participaron 613 pacientes tratados con Cholilysis, el perfil de experiencia adversa fue similar al que se muestra a continuación para el ensayo EXCEL de 8.245 pacientes (ver Evaluación clínica ampliada de Lovastatin [EXCEL] Estudio).
Se han observado aumentos persistentes de las transaminasas séricas (ver ADVERTENCIA, Disfunción hepática). Alrededor del 11% de los pacientes tuvieron elevaciones de los niveles de CK de al menos el doble del valor normal en una o más ocasiones. Los valores correspondientes para el agente de control colestiramina fue del 9 por ciento. Esto fue atribuible a la fracción no cardíaca de CK. A veces se han notificado grandes aumentos en la CK (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis).
Evaluación clínica ampliada del estudio de Lovastatin (EXCEL)
La colilisis se comparó con placebo en 8.245 pacientes con hipercolesterolemia (C total 240-300 mg/dL [6,2-7,8 mmol/L]) en el ensayo EXCEL aleatorizado, doble ciego, paralelo, de 48 semanas de duración. Las experiencias adversas clínicas notificadas como posible, probable o definitivamente relacionadas con el fármaco en ≥ 1% en cualquier grupo de tratamiento se muestran en la siguiente tabla. En ningún caso, la incidencia del fármaco y el placebo fueron estadísticamente diferentes.
Placebo (N = 1663) % | Colilisis 20 mg q.p.m. (N = 1642) % | Colilisis 40 mg q.p.m. (N = 1645) % | Colilisis 20 mg b.i.d. (N = 1646) % | Colilisis 40 mg b.i.d. (N = 1649) % | |
Cuerpo como un todo | |||||
Astenia | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
Digestivo | |||||
Dolor Abdominal | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Estreñimiento | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
Diarrea | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsia | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Flatulencia | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Náuseas | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Musculoesquelético | |||||
Calambres musculares | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Mialgia | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sistema nervioso/psiquiátrico | |||||
Mareos | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Dolor | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Piel | |||||
Erupción | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Sentidos especiales | |||||
Visión borrosa | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
Otras experiencias adversas clínicas reportadas como posiblemente, probablemente o definitivamente relacionadas con el fármaco en 0.5 a 1.0 por ciento de los pacientes en cualquier grupo tratado con el fármaco se enumeran a continuación. En todos estos casos, la incidencia del preparado y placebo no fue estadísticamente diferente. Cuerpo en conjunto: dolor en el pecho, Gastrointestinal: regurgitación ácida, sequedad de boca, vómitos, Musculoesquelético: dolor en las piernas, dolor en los hombros, artralgia, Sistema nervioso / psiquiátrico: insomnio, parestesia, Piel: alopecia, prurito, Sentidos especiales: irritación ocular.
En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos), 4,6% de los pacientes tratados hasta 48 semanas fueron interrumpidos debido a experiencias adversas clínicas o de laboratorio que fueron calificadas por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionadas con el tratamiento con Cholilysis. El valor para el grupo placebo fue 2.5%.
Estudio de prevención de la aterosclerosis coronaria de la Fuerza Aérea/Texas (AFCAPS/TexCAPS)
En AFCAPS/TexCAPS (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos) la participación de 6,605 los participantes tratados con 20-40 mg/día de Cholilysis (n=3,304) o placebo (n=3,301), el perfil de seguridad y tolerabilidad del grupo tratado con Cholilysis fue comparable a la del grupo tratado con placebo durante una media de 5,1 años de seguimiento. Las experiencias adversas notificadas en AFCAPS/TexCAPS fueron similares a las notificadas en EXCEL (ver REACCIONES ADVERSAS, Evaluación clínica ampliada del estudio de Lovastatin (EXCEL)).
Terapia concomitante
En estudios clínicos controlados en los que lovastatina se administró concomitantemente con colestiramina, no se observaron reacciones adversas peculiares a este tratamiento concomitante. Las reacciones adversas que se produjeron se limitaron a las notificadas previamente con lovastatina o colestiramina. Otros agentes hipolipemiantes no se administraron concomitantemente con lovastatina durante estudios clínicos controlados. Los datos preliminares sugieren que la adición de gemfibrozil al tratamiento con lovastatina no está asociada con una mayor reducción del C-LDL que la lograda con lovastatina solo. En estudios clínicos no controlados, la mayoría de los pacientes que han desarrollado miopatía estaban recibiendo terapia concomitante con ciclosporina, gemfibrozilo o niacina (ácido nicotínico). Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con ciclosporina o gemfibrozilo. Se debe tener precaución al prescribir otros fibratos o dosis hipolipemiantes ( ≥ 1 g/día) de niacina con lovastatina (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis).
Se han notificado los siguientes efectos con medicamentos de esta clase. No todos los efectos enumerados a continuación se han asociado necesariamente con la terapia con lovastatina.
Esquelético: calambres musculares, mialgia, miopatía, rabdomiólisis, artralgias.
Ha habido informes raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario asociada con el uso de estatinas (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis).
Neurológico: disfunción de ciertos nervios craneales (incluyendo alteración del gusto, deterioro del movimiento extraocular, paresia facial), temblor, mareos, vértigo, parestesia, neuropatía periférica, parálisis del nervio periférico, alteraciones psíquicas, ansiedad, insomnio, depresión.
Ha habido raros informes posteriores a la comercialización de deterioro cognitivo (por ejemplo, pérdida de memoria, olvido, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Estos problemas cognitivos se han reportado para todas las estatinas. Los informes son generalmente no serios y reversibles tras la interrupción de las estatinas, con tiempos variables hasta el inicio de los síntomas (de 1 día a año) y la resolución de los síntomas (mediana de 3 semanas).
Reacciones de hipersensibilidad: Se ha notificado raramente un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido una o más de las siguientes características: anafilaxia, angioedema, síndrome similar al lupus eritematoso, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, púrpura, trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica, ANA positiva, aumento de la VSG, eosinofilia, artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, escalofríos, enrojecimiento,malestar general, disnea, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, incluido el síndrome de Stevens-Johnson.
Digestivo: pancreatitis, hepatitis, incluyendo hepatitis activa crónica, ictericia colestásica, cambio graso en el hígado, y raramente, cirrosis, necrosis hepática fulminante y hepatoma, anorexia, vómitos, insuficiencia hepática fatal y no mortal.
Piel: alopecia, prurito. Se ha notificado una variedad de cambios en la piel (por ejemplo, nódulos, decoloración, sequedad de la piel / membranas mucosas, cambios en el cabello / uñas).
Reproductivo: ginecomastia, pérdida de la libido, disfunción eréctil.
Ojo: progresión de cataratas (opacidades de la lente), oftalmoplejía.
Anormalidades de laboratorio
transaminasas elevadas, fosfatasa alcalina, γ-glutamil transpeptidasa y bilirrubina, anomalías de la función tiroidea.
Pacientes adolescentes (10-17 años)
En un estudio controlado de 48 semanas en varones adolescentes con heFH (n=132) y en un estudio controlado de 24 semanas en niñas que tenían al menos 1 año de posmenarquia con heFH (n=54), el perfil de seguridad y tolerabilidad de los grupos tratados con Cholilysis (10 a 40 mg diarios) fue generalmente similar al de los grupos tratados con placebo (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos en pacientes adolescentes y PRECAUCIONES, Uso pediátrico).
INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS
CYP3A4 Interacciones
La lovastatina es metabolizada por CYP3A4 pero no tiene actividad inhibitoria CYP3A4, por lo tanto, no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de otros fármacos metabolizados por CYP3A4. Los inhibidores fuertes de CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir, nefazodona y eritromicina) y el jugo de toronja aumentan el riesgo de miopatía al reducir la eliminación de lovastatina. (Ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis, y FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética.)
Interacciones con medicamentos para reducir los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos
El riesgo de miopatía también aumenta con los siguientes medicamentos hipolipemiantes que no son inhibidores potentes de CYP3A4, pero que pueden causar miopatía cuando se administran solos.
Consulte ADVERTENCIAS, Miopatía / Rabdomiólisis.
Gemfibrozil
Otros fibratos
Niacina (ácido nicotínico) ( ≥ 1 g/día)
Otras interacciones farmacológicas
Ciclosporina: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis).
Danazol, Diltiazem, Dronedarone o Verapamil: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo, particularmente con dosis más altas de lovastatina (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis, FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética).
Amiodarona: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se usa amiodarona concomitantemente con un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis).
Anticoagulantes de cumarina: En un pequeño ensayo clínico en el que se administró lovastatina a pacientes tratados con warfarina, no se detectó ningún efecto sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, se ha encontrado que otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa produce un aumento de menos de dos segundos en el tiempo de protrombina en voluntarios sanos que reciben dosis bajas de warfarina. Además, se han notificado hemorragias y/o aumento del tiempo de protrombina en algunos pacientes que tomaron anticoagulantes cumarínicos concomitantemente con lovastatina. Se recomienda que en pacientes que toman anticoagulantes, el tiempo de protrombina se determine antes de comenzar la lovastatina y con la frecuencia suficiente durante el tratamiento temprano para asegurar que no se produzca una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado un tiempo de protrombina estable, los tiempos de protrombina se pueden controlar a los intervalos generalmente recomendados para los pacientes con anticoagulantes de cumarina. Si se cambia la dosis de lovastatina, se debe repetir el mismo procedimiento. El tratamiento con lovastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes
Colchicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida rabdomiólisis, con lovastatina administrada conjuntamente con colchicina. Ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis.
Ranolazine: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede aumentar mediante la administración concomitante de ranolazina. Ver ADVERTENCIA, Miopatía/Rabdomiólisis.
Propranolol: En voluntarios normales, no hubo interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa con la administración concomitante de dosis únicas de lovastatina y propranolol.
Digoxina: En pacientes con hipercolesterolemia, la administración concomitante de lovastatina y digoxina no produjo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina.
Agentes hipoglucémicos orales: En estudios farmacocinéticos de Colilysis en pacientes diabéticos hipercolesterolémicos no dependientes de insulina, no hubo interacción medicamentosa con glipizida o con clorpropamida (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos).
Función endocrina
Se han notificado aumentos en la HbA1c y los niveles de glucosa sérica en ayunas con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la colilisis.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis de colesterol y, como tal, teóricamente pueden embotar la producción de esteroides suprarrenales y / o gonadal. Los resultados de los ensayos clínicos con fármacos de esta clase han sido inconsistentes con respecto a los efectos de los fármacos en los niveles basales y de reserva de esteroides. Sin embargo, los estudios clínicos han demostrado que la lovastatina no reduce la concentración de cortisol en plasma basal ni afecta la reserva suprarrenal, y no reduce la concentración de testosterona en plasma basal. Se ha demostrado que otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa reduce la respuesta plasmática de testosterona a HCG. En el mismo estudio, la respuesta media de testosterona a HCG se redujo levemente pero no significativamente después del tratamiento con lovastatina 40 mg al día durante 16 semanas en 21 hombres. Los efectos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en la fertilidad masculina no se han estudiado en un número adecuado de pacientes varones. Los efectos, si los hay, en el eje pituitariogonadal en mujeres premenopáusicas son desconocidos. Los pacientes tratados con lovastatina que desarrollen evidencia clínica de disfunción endocrina deben ser evaluados adecuadamente. También se debe tener precaución si se administra un inhibidor de la HMG-CoA reductasa u otro agente utilizado para reducir los niveles de colesterol a pacientes que también reciben otros medicamentos (e.g., spironolactone, cimetidine) que pueden disminuir los niveles o la actividad de hormonas esteroides endógenas
Toxicidad del SNC
La lovastatina produjo degeneración del nervio óptico (degeneración valeriana de las fibras retinogeniculadas) en perros clínicamente normales de forma dependiente de la dosis a partir de 60 mg / kg / día, una dosis que produjo niveles plasmáticos medios de fármaco aproximadamente 30 veces más altos que el nivel medio de fármaco en humanos que toman la dosis más alta recomendada (medida por la actividad También se observó degeneración vestibulocococlear similar a la valeriana y cromatólisis de células ganglionares de la retina en perros tratados durante 14 semanas a 180 mg/kg/día, una dosis que dio lugar a un nivel medio de fármaco en plasma (Cmax) similar al observado con la dosis de 60 mg/kg/día.
Se observaron lesiones vasculares del SNC, caracterizadas por hemorragia y edema perivascular, infiltración de células mononucleares de espacios perivasculares, depósitos de fibrina perivascular y necrosis de vasos pequeños, en perros tratados con lovastatina a una dosis de 180 mg/kg/día, una dosis que produjo niveles plasmáticos de fármaco (Cmax) que eran aproximadamente 30 veces superiores a los valores medios en los seres
Se han observado lesiones vasculares similares del nervio óptico y del SNC con otras drogas de esta clase.
Se observaron cataratas en perros tratados durante 11 y 28 semanas a 180 mg/kg/día y 1 año a 60 mg/kg/día.
Warnings & PrecautionsADVERTENCIA
Miopatía/Rabdomiólisis
La lovastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, ocasionalmente causa miopatía que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con creatina quinasa (CK) por encima de diez veces el límite superior de lo normal (ULN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y se han producido muertes raras. El riesgo de miopatía aumenta con altos niveles de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma.
Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis. En un estudio clínico (EXCEL) en el que los pacientes fueron monitoreados cuidadosamente y se excluyeron algunos fármacos que interactúan, hubo un caso de miopatía entre 4933 pacientes aleatorizados a lovastatina 20- 40 mg al día durante 48 semanas, y 4 entre 1649 pacientes aleatorizados a 80 mg al día.
Ha habido informes raros de miopatía necrotizante mediada por el sistema inmunitario (IMNM), una miopatía autoinmune, asociada con el uso de estatinas. IMNM se caracteriza por: debilidad muscular proximal y elevación de la creatina quinasa sérica, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas, biopsia muscular que muestra miopatía necrotizante sin inflamación significativa, mejora con agentes inmunosupresores.
Todos los pacientes que comiencen el tratamiento con Cholilysis, o cuya dosis de Cholilysis está aumentando, deben ser advertidos del riesgo de miopatía y deben comunicar rápidamente cualquier dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad, especialmente si están acompañados de malestar o fiebre o si persisten los signos y síntomas musculares después de suspenderColilisis. La terapia de colilisis debe suspenderse inmediatamente si se diagnostica o sospecha miopatía. En la mayoría de los casos, los síntomas musculares y los aumentos de CK se resolvieron cuando el tratamiento se suspendió rápidamente. Se pueden considerar determinaciones periódicas de CK en pacientes que comienzan el tratamiento con Cholilysis o cuya dosis está siendo aumentada, pero no hay garantía de que dicho seguimiento previene la miopatía.
Muchos de los pacientes que han desarrollado rabdomiólisis en terapia con lovastatina han tenido historias médicas complicadas, incluida la insuficiencia renal generalmente como consecuencia de la diabetes mellitus de larga data. Tales pacientes merecen un control más estrecho. El tratamiento de colilisis debe suspenderse si se producen niveles de CPK marcadamente elevados o si se diagnostica o sospecha miopatía. La terapia de colilisis también debe suspenderse temporalmente en cualquier paciente que experimente una afección aguda o grave que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis, e.g., sepsis, hypotension, cirugía mayor, trauma, metabólico severo, endocrino, o desórdenes del electrólito, o epilepsia incontrolada
El riesgo de miopatía / rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de lovastatina con lo siguiente:
Inhibidores fuertes de CYP3A4: La lovastatina, al igual que varios otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es un sustrato del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Ciertos medicamentos que inhiben esta vía metabólica pueden elevar los niveles plasmáticos de lovastatina y pueden aumentar el riesgo de miopatía. Estos incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, los antibióticos macrólidos eritromicina y claritromicina, el antibiótico ketolida telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, boceprevir, telaprevir o el antidepresivo nefazodona. La combinación de estos medicamentos con lovastatina está contraindicada. Si el tratamiento a corto plazo con inhibidores potentes de CYP3A4 es inevitable, el tratamiento con lovastatina debe suspenderse durante el curso del tratamiento (ver CONTRAINDICACIONES, PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS).
Gemfibrozil: Se debe evitar el uso combinado de lovastatina con gemfibrozil.
Otros fármacos hipolipemiantes (otros fibratos o ≥ 1 g/día de niacina): Se debe tener precaución al prescribir otros fibratos o dosis hipolipemiantes ( ≥ 1 g/día) de niacina con lovastatina, ya que estos agentes pueden causar miopatía cuando se administran solos. El beneficio de nuevas alteraciones en los niveles de lípidos por el uso combinado de lovastatina con otros fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente contra los riesgos potenciales de estas combinaciones.
Ciclosporina: Se debe evitar el uso de lovastatina con ciclosporina.
Danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo con dosis más altas de lovastatina: La dosis de lovastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que reciben medicamentos concomitantes con danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo. Los beneficios del uso de lovastatina en pacientes que reciben danazol, diltiazem, dronedarona o verapamilo deben sopesarse cuidadosamente contra los riesgos de estas combinaciones.
Amiodarona: La dosis de lovastatina no debe exceder los 40 mg al día en pacientes que reciben medicamentos concomitantes con amiodarona. Se debe evitar el uso combinado de lovastatina a dosis superiores a 40 mg al día con amiodarona a menos que el beneficio clínico pueda superar el mayor riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se usa amiodarona concomitantemente con dosis más altas de un miembro estrechamente relacionado de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Colchicina: Se han notificado casos de miopatía, incluida rabdomiólisis, con lovastatina administrada conjuntamente con colchicina, y se debe tener precaución al prescribir lovastatina con colchicina (ver PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS).
Ranolazine: El riesgo de miopatía, incluida la rabdomiólisis, puede aumentar mediante la administración concomitante de ranolazina. Se puede considerar el ajuste de la dosis de lovastatina durante la administración concomitante con ranolazina.
Las recomendaciones de prescripción para los agentes que interactúan se resumen en la Tabla VII (ver también FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Farmacocinética, PRECAUCIONES: INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS, DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).
Tabla VII: Interacciones farmacológicas asociadas con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis
Agentes Interactivos | Prescribir recomendaciones |
Inhibidores potentes de CYP3A4, p. ej.: Ketoconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inhibidores de la proteasa del VIH Boceprevir Telaprevir Nefazodona | Contraindicado con lovastatina |
Gemfibrozil Ciclosporina | Evite con lovastatin |
Danazol Diltiazem Dronedarone Verapamilo | No exceda los 20 mg de lovastatina al día |
Amiodarona | No exceda los 40 mg de lovastatina al día |
Jugo de toronja | Evite el jugo de toronja |
Disfunción hepática
Se produjeron aumentos persistentes (a más de 3 veces el límite superior de la normalidad) en las transaminasas séricas en el 1,9% de los pacientes adultos que recibieron lovastatina durante al menos un año en ensayos clínicos tempranos (ver REACCIONES ADVERSAS). Cuando se interrumpió o suspendió el medicamento en estos pacientes, los niveles de transaminasas generalmente disminuyeron lentamente a niveles previos al tratamiento. Los aumentos generalmente aparecieron de 3 a 12 meses después del inicio del tratamiento con lovastatina y no se asociaron con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. No hubo evidencia de hipersensibilidad. En el estudio EXCEL (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA, Estudios clínicos), la incidencia de aumentos persistentes de las transaminasas séricas durante 48 semanas fue del 0,1% para placebo, del 0,1% a 20 mg/día, del 0,9% a 40 mg/día y del 1,5% a 80 mg/día en pacientes tratados con lovastatina. Sin embargo, en la experiencia posterior a la comercialización con Cholilysis, raramente se ha notificado enfermedad hepática sintomática en todas las dosis (ver REACCIONES ADVERSAS).
En AFCAPS/TexCAPS, el número de participantes con elevaciones consecutivas de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ( > 3 veces el límite superior de lo normal), sobre una mediana de 5.1 año de seguimiento, no fue significativamente diferente entre los grupos de Cholilysis y placebo (18 [0.6%] vs. 11 [0.3%]). La dosis inicial de Cholilysis fue de 20 mg/día, el 50% de los participantes tratados con Cholilysis fueron ajustados a 40 mg/día en la semana 18. De los 18 participantes en Colilisis con elevaciones consecutivas de ALT o AST, 11 (0.7%) se produjeron aumentos en los participantes que tomaron 20 mg/día, mientras que 7 (0.4%) se produjeron elevaciones en los participantes titulados a 40 mg/día. Las transaminasas elevadas dieron lugar a la interrupción de 6 (0.2%) participantes del tratamiento en el grupo de Cholilysis (n=3,304) y 4 (0.1%) en el grupo placebo (n=3,301)
Se recomienda realizar pruebas de enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con Cholilysis y repetirlas según esté clínicamente indicado.
Ha habido raras notificaciones posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman estatinas, incluida lovastatina. Si se produce una lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento con Cholilysis, interrumpa inmediatamente el tratamiento. Si no se encuentra una etiología alternativa, no reinicie Cholilysis.
El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y / o tienen antecedentes pasados de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o los aumentos inexplicables de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de lovastatina.
Al igual que con otros agentes hipolipemiantes, se han notificado elevaciones moderadas (menos de tres veces el límite superior de lo normal) de las transaminasas séricas después del tratamiento con Cholilysis (ver REACCIONES ADVERSAS). Estos cambios aparecieron poco después del inicio de la terapia con Cholilysis, a menudo fueron transitorios, no fueron acompañados por ningún síntoma y no se requirió la interrupción del tratamiento.
PRECAUCIONES
General
La lovastatina puede elevar los niveles de creatina fosfoquinasa y transaminasa (ver ADVERTENCIA y REACCIONES ADVERSAS). Esto debe considerarse en el diagnóstico diferencial de dolor en el pecho en un paciente en terapia con lovastatina.
Hipercolesterolemia Familiar Homocigótica
La colilisis es menos efectiva en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica rara, posiblemente porque estos pacientes no tienen receptores funcionales de LDL. La colilisis parece tener más probabilidades de elevar las transaminasas séricas (ver REACCIONES ADVERSAS) en estos pacientes homocigotos.
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
En un estudio carcinogénico de 21 meses en ratones, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas hepatocelulares y adenomas en hombres y mujeres a 500 mg/kg/día. Esta dosis produjo una exposición plasmática total al fármaco de 3 a 4 veces la de los seres humanos que recibieron la dosis más alta recomendada de lovastatina (la exposición al fármaco se midió como actividad inhibitoria total de la HMG-CoA reductasa en el plasma extraído). No se observaron aumentos tumorales a 20 y 100 mg/kg/día, dosis que produjeron exposiciones al fármaco de 0.3 a 2 veces la de los seres humanos a la dosis de 80 mg/día. Se observó un aumento estadísticamente significativo en los adenomas pulmonares en ratones hembra a aproximadamente 4 veces la exposición al fármaco en humanos. (Aunque a los ratones se les administró 300 veces la dosis humana [HD] en una base de mg / kg de peso corporal, los niveles plasmáticos de actividad inhibitoria total fueron solo 4 veces más altos en ratones que en humanos a los que se les administró 80 mg de colilisis.)
Hubo un aumento en la incidencia de papiloma en la mucosa no glandular del estómago de ratones a partir de exposiciones de 1 a 2 veces la de los humanos. La mucosa glandular no se vio afectada. El estómago humano contiene solo mucosa glandular.
En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas, hubo una relación positiva de respuesta a la dosis para la carcinogenicidad hepatocelular en varones a exposiciones al fármaco entre 2-7 veces la exposición humana a 80 mg/día (las dosis en ratas fueron de 5, 30 y 180 mg/kg/día).
Una mayor incidencia de neoplasias tiroideas en ratas parece ser una respuesta que se ha visto con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Se administró un fármaco químicamente similar en esta clase a ratones durante 72 semanas a 25, 100 y 400 mg / kg de peso corporal, lo que resultó en niveles medios de fármaco sérico aproximadamente 3, 15 y 33 veces más altos que la concentración media de fármaco sérico humano (como actividad inhibitoria total) después de una dosis oral de 40 mg. Los carcinomas hepáticos aumentaron significativamente en mujeres con dosis altas y en dosis medias y altas
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